Производные фенокси-n-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-валерамида и другие соединения в качестве ингибиторов фактора коагуляции ха для лечения тромбэмболических болезней и опухолей

Изобретение относится к производным фенокси-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-валерамида. описываются соединения общей формулы (I):

в которой Е представляет собой фенил или изохинолин, каждый из которых монозамещен группой R¹; R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или пиперидин-1,2-диил; Аг' представляет собой фенил, который незамещен или моно- или дизамещен, Hal, А или CF₃; А представляет собой алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; X представляет собой CONH; Y представляет собой Ar-диил; Т представляет собой группу (СН₂)₃; Аг представляет собой фенил, который незамещен или моно- или дизамещен, Hal, А или CF₃; Hal представляет собой F, Cl, Br или I, которые являются ингибиторами фактора коагуляции Ха, способ получения соединений ф-лы (I), лекарственное средство, содержащее эти соединения, а также применение соединений ф-лы (I), для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластической операции на сосудах, перемежающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастаз опухолей, комплект (набор отдельных) пакетов, а также промежуточные соединения формулы I-1

в которой R¹ представляет собой NO₂ или NH₂; R представляет собой метил, хлор или трифторметил, и их соли. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

Е представляет собой Ar или Het, каждый из которых является незамещенным или монозамещенным группой R¹,

R¹ представляет собой CN, CON(R³)₂, -[C(R³)₂]_nN(R²)₂ или группу C(=NH)- NH₂, которая может быть также монозамещена группами -COR², -COOR², OR², OCOR², OCOOR² или обычной аминозащитной группой,

или

R² представляет собой Н, А, -[C(R³)₂]_n-Ar'. -[C(R³)₂]_n-Het' или -[C(R³)₂]_n-циклоалкил,

R³ представляет собой Н или А,

W представляет собой -C(R²)_2-, -[C(R²)₂]₂-, -OC(R²)₂-, -NR²C(R²)₂-, NR²COOC(R²)₂-, -NR²CONR²C(R²)₂-, моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 4 атомов N, О и/или S, которое монозамещено, дизамещено или тризамещено карбонильным кислородом и/или может быть монозамещено, дизамещено или тризамещено группами Hal, A, -[C(R³)₂]_n-Ar, -[C(R³)₂]_n-Het, -[C(R³)₂]_n-циклоалкил, OR², N(R²)₂, NO₂, CN, -[C(R³)₂]_nCOOR², O[C(R³)₂]_oCOOR², CON(R²)₂, NR²COA, NR²CON(R²)₂, NR²SO₂A, COR², SO₂NR² и/или S(O)_mA,

X представляет собой CONR², CONR²C(R³)₂, -C(R³)₂NR², C(R³)₂NR²C(R³)₂, C(R³)₂O- или C(R³)₂OC(R³)₂,

Y представляет собой алкилен, циклоалкилен, Het-диил или Ar-диил,

Т представляет собой группу (СН₂)_p, которая незамещена или монозамещена, дизамещена или тризамещена группой R⁴, в которой 1-2 СН₂ группы могут быть заменены атомами N, О и/или S,

R⁴ представляет собой Hal, А, -[С(R³)₂]_n-Ar, -[C(R³)₂]_n-Het, -[С(R³)₂]_n-циклоалкил, OR², N(R²)₂, NO₂, CN, -[C(R³)₂]_nCOOR², CON(R²)₂, NR²COA, NR²SO₂A, COR², SO₂NR², S(O)_mА или карбонильный кислород,

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, который имеет 1-6 атомов углерода, в котором одна или две СН₂ группы могут быть заменены атомами О или S и/или -СН=СН- группами и/или, кроме того, 1-7 атомов водорода могут быть заменены атомами F,

Ar представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или монозамещен, дизамещен или тризамещен группами Hal, A, -[С(R³)₂]_n-Het, -[С(R³)₂]_n-циклоалкил, OR², N(R²)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_nCOOR², O[C(R³)₂]_oCOOR², CON(R²)₂, NR²COA, NR²SO₂A, COR², SO₂N(R²)₂ или S(O)_mA,

Ar' представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или монозамещен, дизамещен или тризамещен группами Hal, A, -[C(R³)₂]_n-Het, -[C(R³)₂]_n-циклоалкил, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_nCOOR³, O[C(R³)₂]_oCOOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³SO₂A, COR³, SO₂N(R³)₂ или S(O)_mA,

Het представляет собой моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 4 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено или монозамещено, дизамещено или тризамещено карбонильным кислородом, группами Hal, А, -[С(R³)₂]_n-Ar, -[С(R³)₂]_n-циклоалкил, OR², N(R²)₂, NO₂, CN, [С(R³)₂]_nCOOR², O[C(R³)₂]_oCOOR², CON(R²)₂, NR²COA, NR²SO₂A, COR², SO₂NR² и/или S(O)_mA,

Het' представляет собой моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 4 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено или монозамещено, дизамещено или тризамещено карбонильным кислородом, группами Hal, А, -[С(R³)₂]_n-Ar, -[С(R³)₂]_n-циклоалкил, OR³, N(R³)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_nCOOR³, O[C(R³)₂]_oCOOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³SO₂A, COR³, SO₂NR³ и/или S(O)_mA,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

n представляет собой 0, 1 или 2,

m представляет собой 0, 1 или 2,

о представляет собой 1, 2 или 3,

р представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

и к их фармацевтически приемлемым производным, сольватам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.

Целью изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности таких, которые могут использоваться для получения лекарственных средств.

Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью. В частности, они обладают свойствами ингибировать фактор Ха и поэтому могут использоваться для борьбы и предупреждения тромбоэмболических заболеваний, таких как тромбоз, инфаркт миокарда, артериосклероз, воспаление, апоплексия, стенокардия, рестеноз после пластической операции на сосудах и перемежающаяся хромота.

Соединения формулы I, в соответствии с изобретением, могут, кроме того, ингибировать факторы коагуляции: фактор VIIa, фактор IXa и тромбин в каскаде свертывания крови.

Производные ароматического амидина, которые обладают антитромботическим действием, описаны, например, в ЕР 0540051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 и WO 00/71516. Циклические гуанидины для лечения тромбоэмболических болезней описаны, например, в WO 97/08165. Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью ингибировать фактор Ха, описаны, например, в WO 96/10022. Замещенные N-[(аминоиминометил)-фенилалкил]азагетероциклиламиды в качестве ингибиторов фактора Ха описаны в WO 96/40679.

Антитромботический и антикоагуляционный эффект соединений в соответствии с изобретением обусловлен ингибиторным действием по отношению к активированной коагуляционной протеазе, известной под названием фактора Ха, или ингибированием других активированных сериновых протеаз, таких как фактор VIIa, фактор IXa или тромбин.

Фактор Ха представляет собой одну из протеаз, вовлеченных в сложный процесс свертывания крови. Фактор Ха катализирует превращение протромбина в тромбин. Тромбин расщепляет фибриноген на мономеры фибрина, которые, после поперечного сшивания, инициируют образование тромбина. Активация тромбина может приводить к возникновению тромбоэмболических болезней. Однако ингибирование тромбина может ингибировать образование фибрина, вовлеченного в процесс образования тромбов.

Ингибирование тромбина может быть измерено, например, с помощью метода G.F. Cousins и др. в Circulation 1996, 94, 1705-1712.

Таким образом, ингибирование фактора Ха может предотвращать образование тромбина. Соединения формулы I в соответствии с изобретением и их соли вовлечены в процесс свертывания крови путем ингибирования фактора Ха и, таким образом, ингибирования образования тромбов.

Ингибирование фактора Ха соединениями в соответствии с изобретением и измерение антикоагуляционной и антитромботической активности может быть определено с помощью традиционных способов in vitro или in vivo. Приемлемый способ описан, например, J. Hauptmann и др. в Thrombosis и Haemostasis 1990, 63, 220-223.

Ингибирование фактора Ха может быть измерено, например, с помощью метода Т. Hara и др. в Thromb. Haemostas. 1994, 77, 314-319.

Фактор коагуляции VIIa инициирует внешнюю часть каскада свертывания после связывания с фактором ткани и вносит свой вклад в активацию фактора Х с получением фактора Ха. Таким образом, ингибирование фактора VIIa предотвращает образование фактора Ха и последующее образование тромбина.

Ингибирование фактора VIIa соединениями в соответствии с изобретением и измерение антикоагуляционной и антитромботической активности может быть определено с помощью традиционных способов in vitro или in vivo. Традиционный способ для определения ингибирования фактора VIIa описан, например, Н.F.Ronning и др. в Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.

Фактор коагуляции IXa генерируется во внутреннем каскаде свертывания и также вовлекается в активацию фактора Х с получением фактора Ха. Поэтому ингибирование фактора IXa может предотвращать образование фактора Ха другим путем.

Ингибирование фактора IXa соединениями в соответствии с изобретением и измерение антикоагуляционной и антитромботической активности может быть определено с помощью традиционных способов in vitro или in vivo. Подходящий способ описан, например, J.Chang и др. в Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, могут применятся для лечения опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастаз опухолей.

Взаимосвязь между соотношением фактор ткани TF/фактор VIIa и развитием различных видов злокачественных опухолей продемонстрировано T.Taniguchi и N.R.Lemoine в Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59.

Публикации, приведенные ниже, описывают противоопухолевое действие ингибиторов TF VII и фактора Ха на различных видах опухолей:

К.М.Donnelly и др. в Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;

E.G.Fischer и др. в J.Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);

B.M.Mueller и др. в J.Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);

M.E.Bromberg и др. в Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.

Соединения формулы I могут применятся в качестве активных ингредиентов лекарственных средств при лечении людей и в ветеринарии, в частности для лечения и предупреждения тромбоэмболических болезней, таких как тромбоз, инфаркт миокарда, артериосклероз, воспаление, апоплексия, стенокардия, рестеноз после пластической операции на сосудах, перемежающаяся хромота, венозный тромбоз, эмболия легких, артериальный тромбоз, ишемия миокарда, нестабильная стенокардия и инсульты вследствие тромбоза.

Соединения в соответствии с изобретением также могут применятся для лечения или профилактики атеросклеротических заболеваний, таких как заболевания коронарных артериальных сосудов, заболевания церебральных артерий или заболеваний периферических артерий. Соединения также могут применятся в сочетании с другими тромболитическими средствами в случае инфаркта миокарда, кроме того, для профилактики повторной закупорки после тромболиза, чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТСА) и операций коронарного шунтирования.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, применяются для предотвращения повторного тромбоза в микрохирургии, кроме того, в качестве антикоагулянтов при применении искусственных органов или при гемодиализе. Соединения, кроме того, применяются для очистки катетеров и медицинских приспособлений in vivo у пациентов, или в качестве антикоагулянтов для консервирования крови, плазмы и других продуктов крови in vitro. Соединения в соответствии с изобретениям, кроме того, применяются при заболеваниях, при которых свертывание кровы играет критическую роль в течении болезни или является источником вторичной патологии, при таких как, например, злокачественные опухоли, включая метастазы, воспалительные заболевания, включая артриты, и диабеты.

Соединения в соответствии с изобретением, кроме того, применяется для лечения мигрени (F.Morales-Asin и др., Headache, 40, 2000, 45-47).

При лечении описанных заболеваний соединения в соответствии с изобретением также применяются в сочетании с другими тромболитически активными соединениями, такими как, например, "активатор тканевого плазминогена" t-PA, модифицированный t-PA, стрептокиназа или урокиназа. Соединения в соответствии с изобретением вводятся или одновременно с указанными веществами, или до или после указанных веществ.

Особое предпочтение отдается одновременному применению с аспирином для предотвращения повторного образования тромбов.

Соединения в соответствии с изобретением также применяются в сочетании с антагонистами гликопротеинового рецептора тромбоцитов (IIb/IIIa), которые ингибируют агрегацию тромбоцитов.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с пунктами 1-13 формулы изобретения и их фармацевтически приемлемых производных, сольватов и стереоизомеров, характеризующегося тем, что

a) их выделяют из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим и/или гидрогенолизирующим агентом путем:

i) выделения амидиногруппы из производного оксадиазола или оксазолидинона путем гидрогенолиза или сольволиза,

ii) замены обычной аминозащитной группы атомом водорода обработкой сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, или выделением аминогруппы, защищенной обычной защитной группой,

b) радикал Е превращают в другой радикал Е путем:

i) превращения цианогруппы в амидиногруппу,

ii) восстановления амидной группы до аминоалкильной группы,

iii) восстановления цианогруппы до аминоалкильной группы,

c) для получения соединения формулы I,

в которой Х представляет собой -C(R³)₂NR², -C(R³)₂NR²C(R³)₂, C(R³)₂O- или C(R³)₂OC(R³)₂,

соединение формулы II

в которой

Z представляет собой NHR², NHR²C(R³)₂, ОН или НО(R³)₂,

и R², R³, Т и Y принимают значения, указанные в п.1,

при условии, что любая присутствующая дополнительная ОН и/или аминогруппа защищена,

вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой

L представляет собой Cl, Br или I, и R³, Е и W принимают значения, указанные в п.1,

и затем любую защитную группу снимают,

d) для получения соединения формулы I,

в которой Х представляет собой -CONR² или -CONR²C(R³)₂, соединение формулы IV

в которой

L представляет собой Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу,

и Е и W принимают значения, указанные в п.1, при условии, что любая присутствующая дополнительная ОН и/или аминогруппа защищена, вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой

Z' представляет собой NHR² или NHR²C(R³)₂,

и R², Y и Т принимают значения, указанные в п.1,

и затем любую защитную группу снимают,

и/или

основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений. Термин сольваты соединений понимают в значении аддуктов молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря силе их взаимного притягивания. Сольваты представляют собой, например, моногидраты, или дигидраты, или алкоголяты.

Термин фармацевтически приемлемые производные подразумевает, например, соли соединений в соответствии с изобретением и также так называемые соединения пролекарств.

Термин производные пролекарств понимают в значении соединений формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с получением эффективных соединений согласно изобретению.

Этот термин также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений согласно изобретению, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

Изобретение также относится к смесям соединений формулы I согласно изобретению, например, к смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

Для всех радикалов, которые встречаются больше чем один раз, таких как, например, А, их значения являются независимыми друг от друга.

Выше и ниже, радикалы и параметры Е, W, X, Y и Т принимают значения, указанные для формулы I, если явно не указано иначе.

Если один и тот же радикал, такой как, например, R², встречается более чем один раз в молекуле, их значения являются независимыми друг от друга.

R¹ представляет собой предпочтительно, например, CN, амидино, Hal,

NH₂, CH₂NH₂ или

R¹ представляет собой особенно предпочтительно амидино, Hal, NH₂ или CH₂NH₂.

Е представляет собой предпочтительно, например, R¹-замещенное фенильное или изохинолиновое кольцо.

W представляет собой предпочтительно, например, -OC(R²)₂-, -NR²C(R²)₂-, -NR²COOC(R²)₂-, -NR²CONR²C(R²)₂- или моноциклическое насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, О и/или S, которое монозамещено или дизамещено карбонильным кислородом и/или может быть монозамещено или дизамещено группой Hal или А.

W представляет собой особенно предпочтительно OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или моноциклическое насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, которое монозамещено или дизамещено карбонильным кислородом и/или может быть монозамещено или дизамещено группой Hal или А.

W представляет собой особенно предпочтительно OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота.

R² представляет собой предпочтительно Н, А, СН₂Ar' или Ar'.

А представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейный) или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода.

А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, более того, предпочтительно, например, трифторметил.

А более предпочтительно представляет собой алкил, который имеет 1-6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.

Циклоалкил представляет собой предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Алкилен представляет собой предпочтительно метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен, кроме того, разветвленный алкилен.

-СОА (ацил) предпочтительно представляет собой ацетил, пропионил, кроме того, также бутирил, пентаноил, гексаноил или, например, бензоил.

Hal представляет собой предпочтительно F, Cl или Br, но также и I.

Х представляет собой предпочтительно CONH, CONHCH₂, CH₂NH или CH₂NHCH₂, особенно предпочтительно CONH.

Y представляет собой предпочтительно алкилен или Ar-диил, более предпочтительно метилен, этилен, пропилен или 1,4-фенилен, который незамещен или монозамещен группой А или F, кроме того, также пиридиндиил, предпочтительно пиридин-2,5-диил. Y в особенности представляет собой 1,3-или 1,4-фенилен, который незамещен или монозамещен метильной группой, этильной группой или пропильной группой.

Ar представляет собой, например, незамещенный фенил, нафтил или бифенил, кроме того, предпочтительно фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых, например, монозамещен, дизамещен или тризамещен группой А, фтор, хлор, бром, йод, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, нитро, циано, формил, ацетил, пропионил, трифторметил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, бензилокси, сульфонамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, бутилсульфонамидо, диметилсульфонамидо, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или аминокарбонил.

Ar представляет собой особенно предпочтительно фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃.

Ar' представляет собой, например, незамещенный фенил, нафтил или бифенил, кроме того, предпочтительно фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых монозамещен, дизамещен или тризамещен группой, например, А, фтор, хлор, бром, йод, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, нитро, циано, формил, ацетил, пропионил, трифторметил, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, бензилокси, сульфонамидо, метилсульфонамидо, этилсульфонамидо, пропилсульфонамидо, бутилсульфонамидо, диметилсульфонамидо, карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или аминокарбонил.

Ar' представляет собой особенно предпочтительно фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃.

Het представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил.

Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.

Het, таким образом, может, например, также представлять собой 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или- 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5- пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -1-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -1-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 1-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или альтернативно 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.

Het' представляет собой предпочтительно, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2H-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил.

Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.

Het', таким образом, может, например, также представлять собой 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 1-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-или 8- 3,4-дигидро-2H-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или 3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.

Т представляет собой предпочтительно (СН₂)₃ или (СН₂)₄.

Соединения формулы I могут иметь один или более хиральных центров и поэтому встречаются в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой, по крайней мере, один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами Ia-Iq, которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но в которых

в Ia E представляет собой Ar или Het, каждый из которых является монозамещенным группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

в Ib W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота;

в Ic W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃;

в Id E представляет собой Ar или Het, каждый из которых является монозамещенным группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃;

в Ie E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃;

в If E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, СН₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода;

в Ig X представляет собой CONH, CONHCH₂, CH₂NH или CH₂NHCH₂;

в Ih Y представляет собой Ar-диил или Het-диил;

в Ii Е представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

Y представляет собой Ar-диил;

в Ij X представляет собой CONH;

в Ik E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', ОСНА, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

X представляет собой CONH,

Y представляет собой Ar-диил;

в Il Т представляет собой (СН₂)₃ или (СН₂)₄;

в Im Het представляет собой моноциклическое или бициклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено, или монозамещено, или дизамещено карбонильным кислородом, группой Hal или А;

в In Y представляет собой Ar-диил или Het-диил,

Ar представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

Het представляет собой моноциклическое или бициклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено, или монозамещено, или дизамещено карбонильным кислородом, группой Hal или А;

в Io E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или незамещенное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов азота,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

X представляет собой CONH,

Y представляет собой Ar-диил или Het-диил,

Het представляет собой моноциклическое или бициклическое насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое имеет от 1 до 2 атомов N, О и/или S, которое может быть незамещено, или монозамещено, или дизамещено карбонильным кислородом, группой Hal или А,

Т представляет собой (СН₂)₃ или (СН₂)₄;

в Ip E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или пиперидин-1,2-диил,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

X представляет собой CONH,

Y представляет собой Ar-диил,

Т представляет собой (СН₂)₃ или (CH₂)₄;

в Iq E представляет собой фенил или изохинолил, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или пиперидин-1,2-диил,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода,

X представляет собой CONH,

Y представляет собой Ar-диил,

Т представляет собой (СН₂)₃ или (СН₂)₄,

Ar представляет собой фенил, который незамещен, или монозамещен, или дизамещен группой Hal, А или CF₃;

и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I и также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известны per se, но о которых здесь подробно не упоминается.

При необходимости, исходные вещества также могут образовываться in situ таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения формулы I.

Исходные соединения формул II, III, IV и V являются в основном известными. Однако, если они являются новыми, они могут быть получены методами, известными per se.

Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем введения в реакцию соединений формулы II с соединениями формулы III.

В основном, реакцию осуществляют в инертном растворителе, в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно гидроокиси, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или в присутствии другой соли слабой кислоты щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Прибавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избытка фенольного компонента формулы II или алкилированного производного формулы III может быть также благоприятным. В зависимости от применяемых условий реакции время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, и температура реакции находится в диапазоне между приблизительно 0° и 150°, обычно в от 20° до 130°.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый, или моноэтиловый эфир, или этиленгликолевый диметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Кроме того, соединения формулы I могут быть получены предпочтительно реакцией соединений формулы IV с соединениями формулы V.

Эту реакцию в основном выполняют в инертном растворителе и при условиях, указанных выше.

В соединениях формулы IV L представляет собой предпочтительно Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную модифицированную ОН группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или аклилсульфонилокси, который имеет 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси), или арилсульфонилокси, который имеет 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).

Радикалы этого типа для активации карбоксильной группы в типичных реакциях ацилирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).

Активированные сложные эфиры преимущественно образуются in situ, например, путем добавления HOBt или N-гидроксисукцинимида.

В основном, реакцию осуществляют в инертном растворителе, в присутствии связывающего кислоту агента, предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избытка карбоксильного компонента формулы IV.

Прибавление гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, карбоната, или бикарбоната, или другой соли слабой кислоты щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия, может быть также благоприятным.

В зависимости от применяемых условий реакции время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, и температура реакции находится между приблизительно - 30° и 140°, обычно между 10° и 90°, в особенности между приблизительно 0° и приблизительно 70°.

Подходящими инертными растворителями являются те, которые описаны выше.

Соединения формулы I, кроме того, получают путем выделения соединений формулы I из одного из их функциональных производных обработкой сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом.

Амидиногруппа может быть выделена в свободном состоянии из ее оксадиазольного производного путем, например, обработки водородом в присутствии катализатора (например, никелевого катализатора Ренея). Подходящими растворителями являются те, которые указаны ниже, в частности спирты, такие как метанол или этанол, органические кислоты, такие как уксусная кислота или пропионовая кислота, или их смеси. Гидрогенолиз в основном проводят при температурах приблизительно от 0 до 100° и давлении приблизительно от 1 до 200 бар, предпочтительно при 20-30° (комнатная температура) и 1-10 бар.

Оксадиазольную группу вводят, например, реакцией цианосоединений с гидроксиламином и реакцией с фосгеном, диалкилкарбонатом, сложными эфирами хлорформиатной кислоты, N,N'-карбонилдиимидазолом или уксусным ангидридом.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые отвечают формуле I, но содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или больше свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут амино-защитную группу вместо атома водорода, связанного с атомом N, в особенности те, которые несут R'-N группу, в которой R' представляет собой амино-защитную группу, вместо HN группы, и/или те, которые несут гидроксил-защитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например те, которые соответствуют формуле I, но несут -COOR'' группу, в которой R'' представляет собой гидроксил-защитную группу, вместо -СООН группы.

Предпочтительными исходными веществами являются также производные оксадиазола, которые могут быть преобразованы в соответствующие амидинопроизводные.

Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются одна от другой, во многих случаях они могут быть сняты селективно.

Термин "амино-защитная группа", вообще говоря, известен и касается групп, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как амино-защитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако, предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8, атомов углерода. Термин "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Он включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил и особенно аралкоксикарбонилгруппы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС (трет-бутоксикарбонил) и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил и FMOC; и арилсульфонил, такой как Mtr. Предпочтительными амино-защитными группами являются ВОС и Mtr, кроме того, CBZ, Fmoc, бензил и ацетил.

Термин "гидроксил-защитная группа" также, вообще говоря, известен и касается групп, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксил-защитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, имеющим 1-20, особенности 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксил-защитных групп являются, в числе других, бензил, 4-метоксибензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются особенно предпочтительными.

Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно применяя TFA или перхлорную кислоту, но также используя другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галегенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Кроме того, приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. TFA предпочтительно используют в избытке без добавления другого дополнительного растворителя, а перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температуры реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится между приблизительно 0 и приблизительно 50°, предпочтительно между 15 и 30° (комнатная температура).

ВОС, OBut и Mtr группы могут, например, предпочтительно быть сняты, используя TFA в дихлорметане или используя приблизительно 3-5 N HCl в диоксане при 15-30°, и FMOC группа может быть отщеплена, используя приблизительно 5-50% раствор диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°.

Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, CBZ, бензил или выделение в свободном состоянии амидиногруппы из ее оксадиазольного производного), могут быть сняты, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатор на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как углерод). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводится при температурах между приблизительно 0 и 100° и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5-10% Pd/C в метаноле или используя формиат аммония (вместо водорода) на Pd/C в метанол/ДМФА при 20-30°.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, трифторметилбензол, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый, или моноэтиловый эфир, или этиленгликолевый диметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон (NMP) или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Цианогруппа превращается в амидиногруппу реакцией с, например, гидроксиламином, сопровождаемой восстановлением N-гидроксиамидина, используя водород в присутствии катализатора, такого как, например, Pd/C. Для того чтобы получить амидин формулы I, также возможна аддукция аммиака на нитрил. Аддукцию предпочтительно проводят в несколько стадий способами, известными per se: а) превращая нитрил в тиоамид, используя H₂S, превращая тиоамид в соответствующий S-алкилимидотиосложный эфир, используя алкилирующий агент, например СН₃I, и вводя в реакцию, в свою очередь, тиосложный эфир с NH₃ с получением амидина, b) превращая нитрил в соответствующий имидосложный эфир, используя спирт, например этанол в присутствии HCl, и обрабатывая имидосложный эфир аммиаком (синтез Пиннера), или с) вводя в реакцию нитрил с литий бис(триметилсилил)амидом и впоследствии гидролизуя продукт.

Сложные эфиры могут подвергаться омылению, например, используя уксусную кислоту или используя NaOH или КОН в воде, вода/ТГФ или вода/диоксане при температурах между 0 и 100°.

Свободные аминогруппы можно, кроме того, ацилировать обычным способом, используя хлорангидрид кислоты или ангидрид, или алкилировать, используя незамещенный или замещенный галоидалкил, или вводить в реакцию с CH₃-C(=NH)-Oet, преимущественно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах от -60 до +30°.

Основание формулы I может быть превращено с применением кислоты в связанную кислотно-аддитивную соль, например, путем реагирования эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Приемлемыми кислотами для этой реакции являются, в частности, такие, которые образуют физиологически приемлемые соли. Таким образом, представляется возможным использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, или сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинмоно- и -дисульфоновые кислоты, или лаурилсульфоновая кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, могут применятся для выделения и/или очистки соединений формулы I.

С другой стороны, соединения формулы I могут быть превращены в соответствующие соли металла, в особенности соли щелочного металла или щелочноземельного металла, или в соответствующие аммониевые соли, используя основание (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия).

Также представляется возможным использовать физиологически приемлемые органические основания, такие как, например, этаноламин.

Некоторые исходные материалы являются новыми. Поэтому изобретение, кроме того, касается промежуточных соединений формулы I-1

в которой

R¹ представляет собой NO₂ или NH₂,

R представляет собой метил, хлор или трифторметил,

и их солей.

Получение выполняют как указано в реакционной схеме в Примере 2.

Соединения формулы I согласно изобретению могут быть хиральными благодаря их молекулярной структуре и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме.

Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений согласно изобретению может отличаться, может быть предпочтительно использование энантиомеров. В этих случаях конечный продукт или даже интермедиаты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими способами, известными специалисту, квалифицированному в данной области техники, или даже используемыми как таковые в синтезе.

В случае рацемических аминов, диастереомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R и S формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролин или N-бензолсульфонилпролин), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицин, триацетат целлюлозы или другие производные углеводов или хирально модифицированные полимеры метакрилата, иммобилизированные на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности при помощи нехимических методов. Они могут быть превращены в подходящую дозировочную форму совместно с по крайней мере одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами.

Изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим по крайней мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, при необходимости, наполнители и/или вспомогательные вещества.

Изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим по крайней мере одно соединение формулы I и/или одну из его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.

Эти композиции могут применятся в качестве лекарственных средств при лечении людей или в ветеринарии. Подходящие наполнители представляют собой органические или неорганические вещества, которые являются подходящими для энтерального (например, перорального), парентарального или местного применения и не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или вазелин. Подходящими для перорального введения являются, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, подходящими для ректального введения являются суппозитории, подходящими для парентерального введения являются растворы, предпочтительно на масляной основе или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантанты, и подходящими для местного применения являются мази, кремы или порошки или также назальные спреи. Новые соединения также могут быть лиофилизированы и полученные лиофилизаты могут использоваться, например, для приготовления инъекционных композиций. Указанные композиции могут стерилизоваться и/или включать вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульсификаторы, соли для модификации осмотического давления, буферные вещества, красители и ароматизаторы и/или большое количество других активных компонентов, например один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применятся для борьбы и профилактики тромбоэмболических болезней, таких как тромбоз, инфаркт миокарда, артериосклероз, воспаление, апоплексия, стенокардия, рестеноз после пластической операции на сосудах, перемежающаяся хромота, опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастаз опухолей.

В целом, вещества в соответствии с изобретением предпочтительно вводятся в дозах в диапазоне приблизительно 1-500 мг, в частности 5-100 мг на дозированную единицу. Дневная доза предпочтительно находится в диапазоне 0,02-10 мг/кг веса тела. Однако индивидуальная доза для каждого пациента зависит от многих факторов, например от эффективности конкретного применяемого соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени и способа введения, скорости выделения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, на которое направлено лечение. Пероральное введение является предпочтительным.

Изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим по крайней мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по крайней мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.

Изобретение также относится к комплекту (набору) отдельных пакетов

(a) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,

и

(b) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.

Комплект включает приемлемые емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, картонные коробки или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластической операции на сосудах, перемежающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастаз опухолей, в сочетании с по крайней мере одним дополнительным активным компонентом лекарственного средства.

При указании выше и ниже, все температуры приведены в градусах Цельсия °С. В нижеприведенных примерах "обычная обработка" обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН, в зависимости от состава конечного продукта, устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и продукт очищают при помощи хроматографирования на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюэнт: этилацетат/метанол 9:1.

Масс-спектрометрия (MS): EI (ионизация электронным ударом) М⁺

FAB (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)⁺

ESI (электрораспылительная ионизация) (М+Н)⁺

(пока не указано по-другому)

Пример 1

2-(3-амидинофенокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]валерамид получают, как указано в следующей схеме:

Раствор 5,00 г (36,2 ммоль) 4-нитроанилина и 6,41 г (36,2 ммоль) 3-хлорпропансульфонил хлорида в 20 мл пиридина перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливают на лед. Осадок, который выпадает в этом процессе, отфильтровывают с отсасыванием и сушат, с получением N-(4-нитрофенил)-3-хлорпропан-1-сульфонамида в виде твердого вещества желтоватого цвета; ESI 279.

13,0 г (40,0 ммоль) карбоната цезия добавляют к раствору 7,40 г (26,6 ммоль) N-(4-нитрофенил)-3-хлорпропан-1-сульфонамида в 150 мл ацетонитрила и смесь перемешивают при 70°С в течение 18 часов. Реакционную смесь подвергают обычной обработке и сырой продукт хроматографируют на силикагелевой колонке, используя этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента, с получением 2-(4-нитрофенил)изотиазолидин-1,1-диоксида в виде твердого вещества желтоватого цвета; ESI 243.

1,0 г никеля Ренея, смоченного водой, добавляют к раствору 2,60 г (10,7 ммоль) 2-(4-нитрофенил)изотиазолидин-1,1-диоксида в 50 мл тетрагидрофурана и смесь гидрогенируют при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, с получением 2-(4-аминофенил)изотиазолидин-1,1-диоксида в виде твердого вещества коричневатого цвета; ESI 213.

101 μл (1,00 ммоль) 4-метилморфолина добавляют к раствору 212 мг (1,00 ммоль) 2-(4-аминофенил)изотиазолидин - 1,1-диоксида, 276 мг (1,00 ммоль) 2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]-пентановой кислоты, 192 мг (1,00 ммоль) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида (DAPECI) и 135 мг (1,00 ммоль) гидроксибензотриазол гидрата (HOBt) в 1 мл ДМФА и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь вводят в воду и осадок отфильтровывают, с получением 2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]валерамида в виде бесцветного твердого вещества; ESI 471.

1,5 г никеля Ренея, смоченного водой, 0,5 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 мл воды добавляют к раствору 200 мг (0,425 ммоль) 2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-валерамида в 10 мл метанола и смесь гидрогенируют. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают, с получением 2-(3-амидинофенокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]валерамида, ацетата ("АА") в виде бесцветного твердого вещества; ESI 431.

Следующие соединения получают аналогично:

2-(3-амидинофенокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]валерамид, ацетат, ESI 335;

2-(3-амидинофенокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-3-фенилпропионамид.

Пример 2

2-(3-аминометилфениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамид получают, как указано в следующей схеме:

Раствор 5,51 г (36,2 ммоль) 2-метил-4-нитроанилина и 6,41 г (36,2 ммоль) 3-хлорпропансульфонил хлорида в 20 мл пиридина перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выливают на лед. Осадок, который выпадает в этом процессе, отфильтровывают с отсасыванием и сушат, с получением N-(2-метил-4-нитрофенил)-3-хлорпропан-1-сульфонамида в виде твердого вещества желтоватого цвета; ESI 293.

11,1 г карбоната цезия (34,0 ммоль) добавляют к раствору 6,50 г (22,2 ммоль) N-(2-метил-4-нитрофенил)-3-хлорпропан-1-сульфонамида в 150 мл ацетонитрила и смесь перемешивают при 70°С в течение 18 часов. Реакционную смесь подвергают обычной обработке и сырой продукт хроматографируют на силикагелевой колонке, используя этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента, с получением 2-(2-метил-4-нитрофенил)изотиазолидин-1,1-диоксида в виде твердого вещества желтоватого цвета; ESI 257.

1,0 г никеля Ренея, смоченного водой, добавляют к раствору 2,50 г (9,76 ммоль) 2-(2-метил-4-нитрофенил)изотиазолидин-1,1-диоксида в 50 мл тетрагидрофурана и смесь гидрогенируют при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, с получением 2-(2-метил-4-аминофенил)изотиазолидин-1,1-диоксида в виде твердого вещества желтоватого цвета; ESI 227.

51 μл (0,500 ммоль) 4-метилморфолина добавляют к раствору 113 мг (0,500 ммоль) 2-(2-метил-4-аминофенил)изотиазолидин-1,1-диоксида, 126 мг (0,500 ммоль) (3-цианофениламино)фенилуксусной кислоты, 96,0 мг (0,500 ммоль) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида (DAPECI) и 68 мг (0,500 ммоль) гидроксибензотриазол гидрата (HOBt) в 1 мл ДМФА и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь вводят в воду и осадок отфильтровывают, с получением 2-(3-цианофениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамида в виде бесцветного твердого вещества; ESI 461.

200 мг никеля Ренея, смоченного водой, и 1,0 мл раствора метанолят аммония добавляют к раствору 200 мг (0,434 ммоль) 2-(3-цианофениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамида в 3 мл метанола и смесь гидрогенируют при 50°С. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают, с получением 2-(3-аминометилфениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамида в виде бесцветного твердого вещества; ESI 465.

137 мг (0,295 ммоль) 2-(3-аминометилфениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамид растворяют в 2,95 мл (0,295 ммоль) 0,1 N HCl в 2-пропаноле и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривают и затем лиофилизируют, с получением 2-(3-аминометилфениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенил-ацетамида, гидрохлорида ("ВВ") в виде бесцветного твердого вещества; ESI 465.

Следующие соединения получают аналогично:

2-(3-аминометилфениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-фенил]-2-фенилацетамид, гидрохлорид, ESI 451;

2-(3-аминометилфениламино)-N-[3-хлор-4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-2-фенилацетамид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[3-хлор-4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-2-(2-фторфенил)ацетамид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[3-трифторметил-4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-2-фенилацетамид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[3-трифторметил-4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-2-(2-фторфенил)ацетамид,

2-(3- аминометилфениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-3-фенилпропионамид.

Фармакологические данные

Таблица 1. Аффинность к рецепторам
Соединение №	FXa-IC50 [М]	TF/FVIIa-IC50 [М]
"АА"	3,5×10-7	4,5×10-7
"ВВ"	4,9×10-7	8,7×10-7

Пример 3

Следующие соединения получают аналогично Примеру 1

1-[1-(3-амидинофенил)пиперидин-2-ил]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]карбоксамид

Пример 4

Следующие соединения получают аналогично Примеру 2:

1-[1-(3-аминометилфенил)пиперидин-2-ил]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]карбоксамид, ESI 429 и

1-[1-(3-аминометилфенил)пиперидин-2-ил]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]карбоксамид, ESI 443.

Пример 5

2-(1-аминоизохинолин-7-илокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-4-метилвалерамид получают, как указано в следующей схеме:

Следующие соединения получают аналогично:

(2S)-2-(1-аминоизохинолин-7-илокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-4-метилвалерамид, ESI 483;

(2S)-2-(1-аминоизохинолин-7-илокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-4-метилвалерамид, ESI 469.

Следующие соединения получают аналогично:

2-(1-аминоизохинолин-7-илокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-4-метилвалерамид,

2-(1-аминоизохинолин-7-илокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-фенил]-3-фенилпропионамид.

Пример 6

2-[(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метил-фенил]-2-фенилацетамид получают, как указано в следующей схеме:

Аналогичная реакция (2R)-2-фенилглицина приводит к получению соединений:

(2R)-2-[(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамид, ESI 513 и

(2R)-2-[(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-фенил]-2-фенилацетамид, ESI 513.

Следующие соединения получают аналогично:

2-[(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-3-фенилпропионамид,

2-[(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]валерамид.

2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамид получают, как указано в следующей схеме:

Аналогичная реакция (2R)-2-гидроксифенилуксусной кислоты приводит к получению соединений:

(2R)-2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамид, ESI 514 и

(2R)-2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-2-фенилацетамид, ESI 500.

Следующие соединения получают аналогично:

2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]валерамид и

2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-3-фенилпропионамид.

Приведенные ниже примеры относятся к фармацевтическим композициям:

Пример А: Флаконы для инъекций

рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г Na₂HPO₄ в 3 л бидистиллированной воды доводили до 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерильно фильтровали, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г активного компонента формулы I сплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливали в пресс-формы и охлаждали. В каждой суппозитории содержится 20 мг активного компонента.

Пример С: Раствор

Раствор готовили из 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄•2Н₂O, 28,48 г Na₂HPO₄•12Н₂O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора доводили до 6,8, и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Раствор может использоваться в форме глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг активного компонента формулы I смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

Пример Е: Таблетки

Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.

Пример F: Таблетки с покрытием

Таблетки спрессовывали аналогично Примеру Е и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг активного компонента формулы I помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, что каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтровали, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

1. Соединения формулы I

в которой Е представляет собой фенил или изохинолин, каждый из которых монозамещен группой R¹,

R¹ представляет собой CN, амидино, Hal, NH₂, CH₂NH₂ или

W представляет собой OCHAr', OCHA, NHCHAr', NHCHA, NHCOOCHAr', NHCONHCHAr' или пиперидин-1,2-диил,

Ar' представляет собой фенил, который незамещен или моно- или дизамещен, Hal, А или CF₃,

А представляет собой алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

X представляет собой CONH,

Y представляет собой Ar-диил,

Т представляет собой группу (СН₂)₃,

Ar представляет собой фенил, который незамещен или моно- или дизамещен, Hal, А или CF₃,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры,

включая их смеси во всех соотношениях.

2. Соединения по п.1, выбранные из группы, которая включает

2-(3-амидинофенокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]валерамид,

2-(3-амидинофенокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]валерамид,

2-(3-амидинофенокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-3-фенилпропионамид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-фенил]-2-фенилацетамид,гидрохлорид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[3-хлор-4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-2-фенилацетамид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[3-хлор-4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-2-(2-фторфенил)ацетамид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[3-трифторметил-4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-2-фенилацетамид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[3-трифторметил-4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-2-(2-фторфенил)ацетамид,

2-(3-аминометилфениламино)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-3-фенилпропионамид,

1-[1-(3-амидинофенил)пиперидин-2-ил]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]карбоксамид,

1-[1-(3-аминометилфенил)пиперидин-2-ил]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]карбоксамид,

2-(1-аминоизохинолин-7-илокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенилвалерамид,

2-(1-аминоизохинолин-7-илокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-4-метилвалерамид,

2-(1-аминоизохинолин-7-илокси)-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)фенил]-3-фенилпропионамид,

2-[(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамид,

2-[(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-3-фенилпропионамид,

2-[(4-хлорфенил)уреидо]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил] валерамид,

2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-2-фенилацетамид,

2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]валерамид,

2-[N-(4-хлорфенил)карбамоилокси]-N-[4-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-3-метилфенил]-3-фенилпропионамид,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1 и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, отличающийся тем, что

а) их выделяют из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим и/или гидрогенолизирующим агентом путем

i) выделения амидиногруппы из производного оксадиазола или оксазолидинона путем гидрогенолиза или сольволиза,

ii) замены обычной аминозащитной группы атомом водорода обработкой сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом или выделением аминогруппы, защищенной обычной защитной группой,

b) радикал Е превращают в другой радикал Е путем

i) превращения цианогруппы в амидиногруппу,

ii) восстановления амидной группы до аминоалкильной группы,

iii) восстановления цианогруппы до аминоалкильной группы,

c) для получения соединения формулы I,

в которой Х представляет собой CONH,

соединение формулы IV

в которой L представляет собой Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу

и Е и W принимают значения, указанные в п.1, при условии, что любая присутствующая дополнительная ОН и/или аминогруппа защищена,

вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой Z' представляет собой NH₂

и Y и Т принимают значения, указанные в п.1,

и затем любую защитную группу снимают,

и/или

основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

4. Лекарственное средство, ингибирующее фактор коагуляции Ха и фактор коагуляции VIIa, содержащее, по крайней мере, одно соединение формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, при желании, наполнители и/или вспомогательные вещества.

5. Лекарственное средство, ингибирующее фактор коагуляции Ха и фактор коагуляции VIIa, содержащее, по крайней мере, одно соединение формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, по крайней мере, один дополнительный активный компонент лекарственного средства.

6. Применение соединений по п.1 или 2 и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластической операции на сосудах, перемежающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастаз опухолей.

7. Комплект (набор) отдельных пакетов

(a) эффективного количества соединения формулы I, ингибирующего фактор коагуляции Ха и фактор коагуляции VIIa и/или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,

и

(b) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.

8. Применение соединений формулы I по п.1 или 2 и/или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспаления, апоплексии, стенокардии, рестеноза после пластической операции на сосудах, перемежающейся хромоты, мигрени, опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастаз опухолей, в комбинации с, по крайней мере, одним дополнительным активным компонентом лекарственного средства.

9. Промежуточные соединения формулы 1-1

в которой R¹ представляет собой NO₂ или NH₂,

R представляет собой метил, хлор или трифторметил,

и их соли.