Введение терапевтических вирусов

Изобретение относится к медицине, в частности к способу введения терапевтического вируса индивидууму за один или более циклов. В один цикл вводят последовательно одну или более десенсибилизирующих доз вируса с последующим введением одной или более увеличенных доз вируса. При этом вирус представляет собой вирус отрицательно-нитевой РНК. Количество вируса во второй и любой последующей десенсибилизирующей дозе составляет большее количество, чем количество вируса в предшествующей десенсибилизирующей дозе. Количество вируса в каждой из одной или более увеличенных доз выше, чем количество вируса в каждой из десенсибилизирующих доз. Предлагаемое изобретение обеспечивает минимизацию отрицательных побочных эффектов при введении терапевтических вирусов. 19 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Терапевтические вирусы (или онколитические вирусы, или репликационно-некомпетентные вирусы для генной терапии) используются для лечения рака и других заболеваний (Kirn, et al., Trends Mol. Med., 8(4) (Suppl.): S68-S73, 2002 (обзор)). Однако введение терапевтических вирусов связано с определенными токсическими эффектами, ограничивающими количество вируса, которое можно ввести (Pecora, et al., J. Clin. Oncol. (May 2002) 20(9): 2251-2266).

Введение десенсибилизирующей дозы онколитического вируса перед более высокими последующими дозами раскрыто в WO 00/62735 (стр.35-36). См. также Pecora, et al., J. Clin. Oncol. (May 2002) 20(9): 2251-2266; и Bergsland, et al., J. Clin. Oncol. (May 2002) 20(9): 2220-2222.

Введение онколитических вирусов с использованием внутривенного насоса, шприцевого насоса, внутривенной капельницы или медленной инъекции в течение периода от 4 мин до 24 ч, например в течение периода от 20 до 60 мин, раскрыто в WO 00/62735 (стр.36, строки 16-19).

Было бы желательно найти средство дальнейшей минимизации таких отрицательных побочных эффектов. Минимизация побочных эффектов ценна сама по себе, а также ввиду того, что это смогло бы обеспечить возможность введения более высоких доз терапевтического вируса, а при таких более высоких дозах - возможность улучшенного терапевтического эффекта.

Сущность изобретения

Изобретение предоставляет способ введения терапевтического вируса индивидууму за один или более циклов, где, по меньшей мере, один цикл включает введение последовательно одной или более десенсибилизирующих доз вируса с последующим введением одной или более увеличенных доз вируса, причем: вирус представляет собой вирус с отрицательно-нитевой РНК; количество вируса во второй и любой последующей десенсибилизирующей дозе составляет не менее чем количество вируса в предшествующей десенсибилизирующей дозе; и количество вируса в каждой из одной или более увеличенных доз выше, чем количество вируса в каждой из десенсибилизирующих доз.

Данное изобретение предоставляет способ введения дозы терапевтического вируса индивидууму, в котором: вирус представляет собой вирус с отрицательно-нитевой РНК; доза представляет собой первую дозу в цикле, включающем одну или более доз вируса; доза вводится в течение периода времени введения до 24 ч; и доза вводится со скоростью до 3,0×10⁹ PFU (бляшкообразующих единиц) на 1 м² площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.

Данное изобретение предоставляет способ введения дозы терапевтического вируса индивидууму, в котором: вирус представляет собой вирус с отрицательно-нитевой РНК; доза представляет собой вторую или последующую дозу в цикле, включающем одну или более доз вируса; доза вводится в течение периода времени введения до 24 ч; и доза вводится со скоростью до 5,0×10¹⁰ PFU на 1 м² площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период проб в пределах периода времени введения.

Настоящее изобретение основано на данных о том, что токсичность терапевтического вируса, например мезогенного штамма вируса ньюкаслской болезни, можно уменьшить, по меньшей мере, двумя вводными десенсибилизирующими дозами вируса. Оно также основано на данных о том, что такую токсичность можно уменьшить ограничением скорости, с которой вводится вирус.

Подробное описание изобретения

Используемый в данном описании переходный термин «включающий» является открытым. Пункт формулы, использующий данный термин, может содержать элементы в дополнение к тем, которые указаны в таком пункте. Так, например, в пунктах формулы могут быть заявлены схемы лечения, которые могут также включать другие терапевтические средства или дозы терапевтических вирусов, конкретно не указанные в них, пока присутствуют указанные элементы или их эквивалент.

Используемый в настоящем описании термин "NDV" представляет собой аббревиатуру вируса ньюкаслской болезни. Используемый в настоящем описании термин "DLT" представляет собой аббревиатуру ограничивающей дозу токсичности. Используемый в настоящем описании термин «бляшкообразующая единица» (PFU) означает одну частицу инфекционного вируса. Используемый в настоящем описании термин "BPFU" означает миллиард PFU. Используемый в настоящем описании термин «РР» означает очищенный за счет образования бляшек. Так, например, РРМК107 означает очищенный образованием бляшек штамм МК107 вируса ньюкаслской болезни. Используемый в настоящем описании термин "PFU/м²", который представляет собой стандартную единицу для выражения дозировок, означает PFU на квадратный метр площади поверхности тела пациента. Используемый в настоящем описании термин «репликационно-компетентный» вирус относится к вирусу, который продуцирует инфекционное потомство в раковых клетках.

В соответствии со способами настоящего изобретения используемый терапевтический вирус может иметь низкую (лентогенную), умеренную (мезогенную) или высокую (велогенную) вирулентность. Уровень вирулентности определяется в соответствии с тестом среднего времени гибели (СВГ, MDT) на яйцах (Alexander, "Chapter 27: / Newcastle Disease" in Laboratory Manual for the Isolation and Identification of Avian Pathogens, 3^rd ed., Purchase, et al. Eds. (Kendall/Hunt, Iowa), page 117). Вирусы классифицируются тестом MDT как лентогенные (MDT >90 ч); мезогенные (MDT от 60 до 90 ч) и велогенные (MDT <60 ч).

В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения схему, включающую две или более десенсибилизирующие дозы с последующей одной или более увеличенных доз можно провести за один или более чем один цикл лечения. Предпочтительно такая схема десенсибилизации соблюдается, по меньшей мере, в течение первого цикла лечения, а предпочтительнее в течение всех циклов лечения.

В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения способ можно использовать с любым обычным способом лечения с использованием терапевтического вируса. Примеры таких способов лечения включают онколитические вирусы для лечения рака и использование вирусов при генной терапии, как описано, например, WO 94/25627, WO 00/62735, и Kirn, et al., Trends Mol. Med., 8(4) (Suppl.): S68-S73, 2002 (обзор). В одном варианте реализации способа вирус представляет собой репликационно-компетентный онколитический вирус. В более конкретном варианте реализации он представляет собой парамиксовирус, например вирус ньюкаслской болезни. При использовании репликационно-компетентного вируса ньюкаслской болезни предпочтителен мезогенный штамм. В другом варианте реализации онколитический вирус представляет собой рабдовирус, например вирус везикулярного стоматита.

Далее, в более специфических вариантах реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм NDV, первая десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 1×10⁸ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 3×10⁸ PFU/м² площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента. Далее, в более специфических вариантах реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм NDV, вторая десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 3×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 5,9×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1,2×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента. Далее, в специфических вариантах реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм NDV, увеличенные дозы составляют, по меньшей мере, 3×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 5,9×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,2×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 2,4×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 4,8×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 9,6×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,2×10¹¹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,44×10¹¹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1,96×10¹¹ PFU/м² площади поверхности тела пациента.

В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения нет верхнего предела по количеству десенсибилизирующих доз, которые можно вводить. В специфических вариантах реализации изобретения количество введенных десенсибилизирующих доз составляет 2 или 3. Далее, в более специфических вариантах реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения, в которых вводятся, по меньшей мере, 3 дозы, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм NDV, третья десенсибизационная доза составляет, по меньшей мере, 3×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 5,9×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1,2×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента.

В одном варианте реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения многоэтапную десенсибилизацию можно комбинировать с введением при контролируемой скорости данной дозы терапевтического вируса. Таким образом, в соответствии с одним вариантом реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения первую десенсибилизирующую дозу вводят в течение периода времени введения до 24 ч и вводят со скоростью до 3,0×10⁹ PFU/м² поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения. В прогрессивно более специфических вариантах реализации первую десенсибилизирующую дозу вводят со скоростью до 6,7×10⁸ PFU/м² поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения; или до 3,3×10⁸ PFU/м² поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения. В другом варианте реализации способа многоэтапной десенсибилизации данного изобретения одну или более доз, выбранных из второй десенсибилизирующей дозы, последующую десенсибилизирующую дозу, если ее вводят, и увеличенную дозу вводят в течение периода времени введения менее чем 24 ч; и вводят со скоростью до 5,0×10¹⁰ PFU/м² поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения. В более специфическом варианте реализации способа вторую десенсибилизирующую дозу, последующую десенсибилизирующую дозу или увеличенную дозу вводят в течение периода времени введения менее чем 24 ч; и вводят со скоростью до 2,0×10¹⁰ PFU/м² поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.

В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения количество вируса во второй и любой последующей десенсибилизирующей дозе может быть равным или предпочтительно большим, чем количество вируса в предшествующей десенсибилизирующей дозе.

В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения терапевтический вирус можно вводить любым обычным путем, например теми, которые раскрыты в WO 00/62735. Предпочтительно внутривенное введение.

В соответствии со способом многоэтапной десенсибилизации данного изобретения индивидуум может представлять собой человека или млекопитающее, кроме человека.

В соответствии со способами данного изобретения, при которых скорость введения дозы терапевтического вируса регулируется, способ можно использовать с любым обычным способом лечения с использованием терапевтического вируса. Примеры таких способов лечения включают онколитические вирусы для лечения рака и использование вирусов в генной терапии, как описано, например, WO 94/25627, WO 00/62735, и Kirn, et al., Trends Mol. Med., 8(4) (Suppl.): S68-S73, 2002 (обзор). В одном варианте реализации способа вирус представляет собой репликационно-компетентный онколитический вирус. В более специфическом варианте реализации он представляет собой парамиксовирус, например вирус ньюкаслской болезни. При использовании репликационно-компетентного вируса ньюкаслской болезни, предпочтителен мезогенный штамм. В другом варианте реализации онколитический вирус представляет собой рабдовирус, например вирус везикулярного стоматита.

В соответствии со способами данного изобретения, при которых скорость введения дозы терапевтического вируса регулируется, терапевтический вирус можно вводить любым обычным путем, например теми, которые раскрыты в WO 00/62735. Предпочтительно внутривенное введение.

В соответствии со способами данного изобретения, при которых скорость введения дозы терапевтического вируса регулируется, индивидуум может представлять собой человека или млекопитающее, кроме человека.

В соответствии со способами данного изобретения, при которых скорость введения дозы терапевтического вируса регулируется, период времени введения составляет от 1 ч до 24 ч. В более частном варианте реализации период времени введения составляет от 3 ч до 24 ч.

Далее, в более специфических других вариантах реализации способа данного изобретения, в котором скорость введения первой дозы в цикле терапевтического вируса регулируется, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, скорость первой дозы составляет до 6,7×10⁸ PFU/м² площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период в пределах периода времени введения; или до 3,3×10⁸ PFU/м² площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период в пределах периода времени введения. Далее, в других, более частных вариантах реализации способа данного изобретения, в которых скорость введения первой дозы в цикле терапевтического вируса регулируется, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, количество вируса в первой дозе составляет, по меньшей мере, 1×10⁸ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 3×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента.

В более частном дополнительном варианте реализации способа данного изобретения, в котором скорость введения второй или последующей дозы в цикле терапевтического вируса регулируется, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, скорость второй и последующей дозы составляет до 2,0×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента в любой 10-минутный период в пределах периода времени введения. Дополнительно, в других более специфических вариантах реализации способа данного изобретения, в которых скорость введения второй или последующей дозы в цикле терапевтического вируса регулируется, и особенно, когда вирус представляет собой репликационно-компетентный, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, количество вируса во второй или последующей дозе составляет, по меньшей мере, 3×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 5,9×10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,2×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 2,4×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 4,8×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 9,6×10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,2×10¹¹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; по меньшей мере, 1,44×10¹¹ PFU/м² площади поверхности тела пациента; или, по меньшей мере, 1,96×10¹¹ PFU/м² площади поверхности тела пациента.

Объем, а следовательно, концентрация для дозы терапевтического вируса в целом не имеет решающего значения. Тем не менее, при выборе объема скорость введения следует учитывать. Если объем слишком мал, его может быть трудно вводить в течение длительного периода времени. Когда введение должно происходить в течение периода времени 30 мин или более, было обнаружено, что удобно разводить дозы вируса до уровня менее чем 4,8×10¹⁰ PFU/м² в 25-100 мл или даже больших объемах солевого раствора. Для доз вируса более чем 4,8×10¹⁰ PFU/м² удобно разведение в 50-250 мл или даже больших объемах солевого раствора.

Изобретение будет лучше понятно при ссылке на следующие примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают представленное в настоящем описании изобретение. В следующих примерах используемый NDV представлял собой очищенный в трех циклах бляшкообразования, ослабленный (мезогенный) вариант штамма МК107 вируса ньюкаслской болезни, полнее описанный в международной патентной публикации WO 00/62735, опубликованной 26 октября 2000 г. (Pro-Virus, Inc.). Полные содержания WO 00/62735 и WO 94/25627 включены в настоящее описание в качестве ссылки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Лечили взрослых людей с развившимися солидными опухолями, хорошим функциональным статусом и адекватной функцией рецепторов. РРМК107, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, как раскрыто в WO 00/62735, вводили внутривенно 3 раза/нед. в течение 1 нед., циклами каждые 4 недели. Пациентам вводили первоначальную десенсибилизирующую дозу 1,2×10¹⁰ PFU/м², за которой следовали более высокие дозы в диапазоне от 2,4 до 9,6×10¹⁰ PFU/м². Поэтому в данном подходе использовалась «Одноэтапная десенсибилизация». Дозы 2-3 были постоянными у каждого пациента, но возрастали по группам (табл.1). В данном примере первую дозу 1,2×10¹⁰ PFU/м² вводили в течение 10 мин, дозы от 2,4 до 4,8×10¹⁰ PFU/м² вводили в течение 10 мин и дозу 9,6×10¹⁰ PFU/м² вводили в течение 10-20 мин.

Таблица 1 Уровни доз и количество пациентов по группам
Группа	Доза 1	Дозы 2-3	Количество пациентов
1	1,2×1010 PFU/м2	2,4×1010 PFU/м2	4
2	1,2×1010 PFU/м2	4,8×1010 PFU/м2	3
3	1,2×1010 PFU/м2	7,2×1010 PFU/м2	5
4	1,2×1010 PFU/м2	9,6×1011 PFU/м2	12

Пример 2

Лечили взрослых людей с развившимися солидными опухолями, хорошим функциональным статусом и адекватной функцией рецепторов. РРМК107, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, как раскрыто в WO 00/62735, вводили внутривенно в течение 30 мин, 6 раз/2 нед., циклами через каждые 21 д. Исследовали 4 уровня доз. В каждой группе 1-я и 2-я дозы составили соответственно 1×10¹⁰ PFU/м² и 1,2×10¹⁰ PFU/м². Дозы 3-6 были постоянными у каждого пациента, но возрастали по группам, начиная с уровня 2,4×10¹⁰ PFU/м² (табл.2). Поэтому в данном подходе использовалась «2-этапная десенсибилизация». Ограничивающую дозу токсичность (DLT) определяли как любую связанную с препаратом токсичность 3/4 степени, наблюдавшуюся в течение цикла 1.

Таблица 2

Уровни доз и количество пациентов по группам

Группа	Доза 1	Доза 2	Дозы 3-6	Количество пациентов
1	1×109 PFU/м2	1,2×1010 PFU/м2	2,4×1010 PFU/м2	3
2	1×109 PFU/м2	1,2×1010 PFU/м2	4,8×1010 PFU/м2	3
3	1×109 PFU/м2	1,2×1010 PFU/м2	9,6×1010 PFU/м2	4
4	1×109 PFU/м2	1,2×1010 PFU/м2	1,2×1011 PFU/м2	3

Результаты: В исследование были включены 13 пациентов, страдающих раком (7 мужчин; средний возраст 58 лет; типы рака: 5 случаев рака толстой и прямой кишки; по 2 случая каждого из рака молочной железы, саркомы, рака яичников; по 1 случаю каждого из немелкоклеточного рака легких и анальной области). Токсичность первой дозы состояла в подобных гриппу симптомах, продолжавшихся <72 ч, которые все были 2-й или менее степени и были менее тяжелыми, чем симптомы, наблюдавшиеся при использовании одноэтапной десенсибилизации и первой дозы 1,2×10¹⁰ PFU/м² (пример 1). Улучшенный профиль безопасности 2-этапной десенсибилизации, описанной в данном примере, лучше всего иллюстрируется табл.3 ниже, в которой сравнивается частота побочных явлений 3-й степени при использовании указанных 2 различных подходов. DLT не наблюдали. Среднее количество проведенных циклов лечения =2 (диапазон от <1 до 8). Из 10 пациентов, у которых можно было оценить реакцию, у 5 имелось стабильное течение заболевания и у 5 наблюдалось прогрессирование заболевания.

Таблица 3

Сравнение частоты побочных явлений 3-й степени (тяжелых), наблюдавшихся у пациентов, у которых проводили двухэтапную десенсибилизацию примера 2 в сравнении с одноэтапной десенсибилизацией примера 1

Побочное явление	Частота явлений 3 степени (тяжелых)
	Двухэтапная десенсибилизация (N=13 пациентов, пример 2)	Одноэтапная десенсибилизация (N=24 пациента, пример 1)
Усталость	0%	38%
Лихорадка	0%	13%
Тошнота	0%	8%
Рвота	0%	8%

Пример 3

Лечили взрослых людей с развившимися солидными опухолями, хорошим функциональным статусом и адекватной функцией рецепторов. РРМК107, мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни, как раскрыто в WO 00/62735, вводили внутривенно 6 раз/2 нед., циклами через каждые 21 д. Первую дозу вводили в течение 3 ч, а последующие дозы вводили в течение 1 ч. В данный пример включены 3 различных уровня доз. При каждом уровне дозы 1-я доза представляла собой десенсибилизирующую дозу для более высоких доз. Дозы 2-6 были постоянными у каждого пациента (табл.4). Поэтому в данном подходе используется «одноэтапная десенсибилизация».

Таблица 4 Уровни доз
Уровень дозы	Доза 1	Время введения для 1-й дозы	Дозы 2-6	Время введения для доз 2-6
1	1,2×1010 PFU/м2	3 ч	2,4×1010 PFU/м2	1 ч
2	2,4×1010 PFU/м2	3 ч	4,8×1010 PFU/м2	1 ч
3	2,4×1010 PFU/м2	3 ч	1,2×1011 PFU/м2	1 ч

1. Способ введения терапевтического вируса индивидууму за один или более циклов, где, по меньшей мере, один цикл включает введение последовательно одной или более десенсибилизирующих доз вируса с последующим введением одной или более увеличенных доз вируса, причем

вирус представляет собой вирус отрицательно-нитевой РНК;

количество вируса во второй и любой последующей десенсибилизирующей дозе составляет большее количество, чем количество вируса в предшествующей десенсибилизирующей дозе; и количество вируса в каждой из одной или более увеличенных доз выше, чем количество вируса в каждой из десенсибилизирующих доз.

2. Способ по п.1, в котором вирус представляет собой репликационно-компетентный онколитический вирус.

3. Способ по п.2, в котором онколитический вирус представляет собой парамиксовирус.

4. Способ по п.3, в котором парамиксовирус представляет собой вирус ньюкаслской болезни.

5. Способ по п.4, в котором вирус представляет собой мезогенный штамм вируса ньюкаслской болезни.

6. Способ по п.5, в котором первая десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 1·10⁹ PFU/м² площади поверхности тела пациента.

7. Способ по п.5, в котором вторая десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 1,2·10 PFU/м² площади поверхности тела пациента.

8. Способ по п.5, в котором увеличенные дозы составляют, по меньшей мере, 1,96·10¹¹ PFU/м² площади поверхности тела пациента.

9. Способ по п.5, в котором количество введенных десенсибилизирующих доз составляет две.

10. Способ по п.5, в котором количество введенных десенсибилизирующих доз составляет, по меньшей мере, три.

11. Способ по п.10, в котором третья десенсибилизирующая доза составляет, по меньшей мере, 1,2·10¹⁰ PFU/м² площади поверхности тела пациента.

12. Способ по п.5, в котором первую десенсибилизирующую дозу

водят в течение периода времени введения до 24 ч; и

вводят со скоростью до 3,0·10⁹ PFU/м² поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.

13. Способ по п.12, в котором скорость составляет до 3,3·10⁸ PFU/м² поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.

14. Способ по п.5, в котором одну или более доз, выбранных из второй десенсибилизирующей дозы, любой последующей десенсибилизирующей дозы и увеличенной дозы

вводят в течение периода времени введения менее чем 24 ч; и

вводят со скоростью до 5,0·10¹⁰ PFU/м² поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.

15. Способ по п.14, в котором скорость составляет до 2,0·10¹⁰ PFU/м² поверхности тела пациента в любой 10-минутный период времени в пределах периода времени введения.

16. Способ по п.2, в котором онколитический вирус представляет собой рабдовирус.

17. Способ по п.16, в котором рабдовирус представляет собой вирус везикулярного стоматита.

18. Способ по п.1, в котором вирус вводят индивидууму внутривенно.

19. Способ по п.1, в котором индивидуум представляет собой человека.

20. Способ по п.1, в котором индивидуум представляет собой млекопитающее, исключая человека.