Способ получения 2-метил-5-замещенных-1,3,4-оксадиазолов

Авторы патента:

Семенов Борис Борисович (RU)

Смушкевич Юрий Исаевич (RU)

C07D271/10 - 1,3,4-оксадиазолы; гидрированные 1,3,4-оксадиазолы

Владельцы патента RU 2317986:

Российский Химико-Технологический Университет им. Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева) (RU)

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, в частности к способу получения 2-метил-5-замещенных-1,3,4-оксадиазолов. Описывается способ получения 2-метил-5R-замещенных-1,3,4-оксадиазолов, где R означает арил, гетарил или алкил, циклизацией трибутилстаннильных производных тетразола в присутствии ангидридов алифатических кислот по схеме:

Способ позволяет по упрощенной технологии получить 2-метил-1,3,4-оксадиазолы, замещенные в 5-положении объемными заместителями.

Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, в частности к способу получения 2-метил-5-замещенных-1,3,4-оксадиазолов. Такие ароматические производные 1,3,4-оксадиазолов представляют собой класс химически стойких и термоустойчивых полимеров, обладают люминесцирующими свойствами, входят в состав жидко-кристаллических пленок, токопроводящих полимерных композиций [N.Weijuan, S.Jianhua, Ch.Kongchang, T.He, Chemistry Letters, 26(1), 101, 1997].

Наиболее близким аналогом является способ получения 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазола внутримолекулярной циклизацией 1,2-дифенилгидразина с хлорокисью фосфора при нагревании без растворителя [Методы получения химически чистых реактивов и препаратов. Выпуск 2, стр.57, Москва, 1961].

Недостатками способа, принятого за прототип, являются труднодоступность синтеза 1,3,4-оксадиазолов, имеющих объемные заместители, или недоступность (неустойчивость соответствующих ацилгидразидов).

Задачей изобретения является устранение указанных недостатков при получении 1,3,4-оксадиазолов.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения 2-метил-5-замещенных-1,3,4-оксадиазолов общей формулы:

где R означает арил, гетарил или алкил, заключающийся в том, что трибутилстаннильные производные тетразола подвергают циклизации в присутствии ангидрида алифатической кислоты.

Для получения указанных 1,3,4-оксадиазолов используют предварительно полученные трибутилстаннильные производные тетразола, циклизация которых ангидридами алифатической кислоты позволяет получить 2,5-дизамещенные-1,3,4-оксадиазолы в одну стадию по следующей схеме:

Пример 1

Получение 2,5-дифенил-1,3,4-оксадиазола известным способом.

В колбу емкостью 0,5 л, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещают раствор 10 г 98%-ного гидразингидрата в 200 мл сухого пиридина и к нему медленно, по каплям, добавляют 56 г бензоилхлорида. После окончания прибавления всего бензоилхлорида смесь кипятят 20 мин, а затем содержимое колбы выливают в холодную воду (500-600 мл). Выпавший бесцветный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат. Выход 1,2-дибензоилгидразина количественный, т. пл. 237°С. Смешивают 24 г 1,2-дибензоилгидразина с 80 мл хлорокиси фосфора и кипятят в колбе емкостью 250 мл с обратным холодильником в течение 1 ч, причем находящееся в виде суспензии вещество целиком переходит в раствор. После этого отгоняют 40 мл хлорокиси фосфора, а остаток осторожно выливают в пятикратное количество холодной воды. Выпавший бесцветный кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, выход 19 г (91% теории), т. пл. 137°С.

Способ получения 2 и 3

Пример 2

Общая методика получения соединений 2.

Растворяют в 20 мл о-ксилола (0.02 моль) азида натрия (0.02 моль) трибутилоловохлорида и нагревают при температуре кипения в течение 5 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют (0.0065 моль) нитрила 1а-с и нагревают при температуре кипения еще 15 ч. Контроль над ходом реакции ведут по ТСХ (Silufol UV-254, система ЭА-CCl₄ (1:4)). Горячий раствор фильтруют от неорганических солей. Охлаждают до комнатной температуры. Выливают в холодный петролейный эфир или гексан. Промывают несколько раз горячим гептаном.

Пример 3

По приведенной методике получены:

На основе бензонитрила - 5-фенил-1-(трибутилстаннил)-1H-1,2,3,4-тетраазол 2а - т. пл. 66-68°С. [М.Casey, Ch.Moody, Ch.Rees, J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1933 (1984)].

Пример 4

На основе 3-цианиндола - 3-[1-(Трибутилстаннил)-1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил]-1H-индол 2b. Т. пл. 148-150°С. Спектр ЯМР ¹Н CD₃CN (d, м. д., J/Гц); 9.60 (уш.с., 1Н, NH); 8.28 (м., 1Н, H(4)_Ind); 7.85 (д., 1Н, H(2)_Ind, J=2.75); 7.51 (м., 1Н, H(7)_Ind); 7.24 (м., 1Н, H(6)_Ind); 7.19 (м., 1Н, H(5)_Ind); 1.68-1.36 (м., 12Н, (CH₂)₆); 0.89 (т., 9Н, (СН₃)₃, J=7.15). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн (%)): 474 [M]⁺ (10). Найдено (%): С, 52.89; Н, 6.87; N, 14.41; C₂₁H₃₃N₅Sn. Вычислено (%): С, 53.19; Н, 7.01; N, 14.77.

Пример 5

На основе 2-(1H-индол-3-ил)-2-фенилацетонитрила - 3-фенил[1-(трибутилстаннил)-1H-1,2,3,4-тетраазол-5-ил]метил-1H-индол 2с - Т. пл. 199.5-200.5°С (изопропанол). Спектр ЯМР ¹Н DMSO-d⁶ (d, м. д., J/Гц); 7.43 (м., 2Н, Н(2,6)_ph); 7.37 (м., 1Н, H(4)_Ind); 7.31 (м., 1Н, H(7)_Ind); 7.22 (м., 2Н, Н(3,5)_ph); 7.12 (м., 1Н, Н(4)_ph); 7.09 (м., 1Н, H(2)_Ind); 7.01 (м., 1Н, H(6)_Ind); 6.85 (м., 1Н, H(5)_Ind); 5.86 (с., 1Н, CH); Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн (%)): 563 [M]⁺ (15), 206 [IndCHPh]⁺ (100). Найдено (%):С, 59.59; Н, 6.97; N, 12.41; C₂₈H₃₉N₅Sn. Вычислено (%): С, 59.39; Н, 7.07; N, 12.56.

Общая методика получения 3а-с

Соединения 2а-с (0.0062 моль) растворяют в 40 мл уксусного ангидрида. Нагревают при температуре кипения 9 ч. Отгоняют на роторном испарителе уксусный ангидрид. Остаток промывают несколько раз гептаном.

Перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Пример 6

По приведенной методике получены:

2-Метил-5-фенил-1,3,4-оксадиазол 3а - т. пл. 65-68°С (изопропанол). Спектр ЯМР ¹H CD₃CN (d, м. д., J/Гц); 8.01 (м., 2Н, o-Ph); 7.6 (м., 3Н, м-п-Ph); 2.55 (с., 3Н, СН₃). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн (%)): 160 [М]⁺. Найдено (%): С, 74.42; Н, 5.03; N, 14.22; C₉H₈N₂О. Вычислено (%): С, 74.72; Н, 5.23; N, 14.52.

Пример 7

1-[3-(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1H-индол-1-ил]-1-этанон 3b. Т. пл. 176-178°С (изопропанол). Спектр ЯМР ¹H CD₃CN (d, м. д., J/Гц); 8.45 (м., 1Н, H(7)_Ind); 8.25 (м., 1Н, H(2)_Ind); 8.25 (м., 1Н, H(4)_Ind); 7.49 (м., 1Н, H(6)_Ind); 7.43 (м., 1Н, H(5)_Ind); 2.68 (с., 3Н, СН₃); 2.57 (с., 3Н, СН₃). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн (%)): 240 [М]⁺ (45), 199 [М-СОСН₃]⁺ (100). Найдено (%): С, 69.74; Н, 4.82; N, 10.86. C₁₄H₁₂N₂O₂. Вычислено (%): С, 69.99; Н, 5.03; N, 11.66.

Пример 8

3-[(5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)(фенил)метил]-1H-индол 3с. Т. пл. 185-186°С (изопропанол). Спектр ЯМР ¹H CD₃CN (d, м. д., J/Гц); 7.42 (м., 1Н, H(7)_Ind); 7.35 (м., 1Н, H(4)_Ind); 7.3-7.4 (м., 5Н, Ph); 7.16 (д., 1Н, H(2)_Ind, J=2.56); 7.13 (м., 1Н, H(6)_Ind); 6.99 (м., 1Н, H(5)_Ind); 5.94 (с., 1Н, СН); 2.43 (с., 3Н, СН₃). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (I_отн (%)): 289 [M]⁺ (100), 206 [IndCHPh]⁺ (95). Найдено (%): С, 74.44; Н, 5.12; N, 14.26. C₁₈H₁₅N₃O. Вычислено (%): С, 74.72; Н, 5.23; N, 14.52.

Как видно из приведенных примеров, разработанный способ позволяет по простой технологии получать 2-метил-5-замещенные-1,3,4-оксадиазолы разнообразного строения, содержащие алкильные, арильные и гетарильные заместители в 5-положении 1,3,4-оксадиазольного цикла.

Способ получения 2-метил-5-замещенных-1,3,4-оксадиазолов общей формулы

где R означает арил, гетарил или алкил, характеризующийся тем, что трибутилстаннильные производные тетразола подвергают циклизации в присутствии ангидрида алифатической кислоты.

Изобретение относится к производному 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, общей формулы: где R1 означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (А); (А) означает -COORA, -CONR BRC, 3-7-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа, содержащая в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу, и 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа, содержащая в кольце один-три гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу или низший алкил; где RA означает Н, 3-7-членную моноциклическую алифатическую алкильную группу, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (i); (i) означает -COOR A1, где RA1 означает Н, низший алкил, -OCORA2, где RA2 является низшей алкильной группой, -OCOORA3 , где RA3 является низшим алкилом OR A4, где RA4, означает Н, низший алкил -CONRA5RA6, где R A5 и RA6 независимо означают Н, низший алкил, или -NRA5RA6 образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; где RB и R C независимо означают Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (ii), или -NR BRC образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; (ii) означает -COORB1, где RB1 означает Н, низший алкил; Т означает О, сульфонильную группу; или TR1 означает -SO2 NRB3RC3, где R B3 и RC3 независимо означают Н, низший алкил; R2 означает низший алкил, фенил, который может содержать один-три заместителя, выбранных из группы (В); (В) означает галоген, -COORE, сульфамоил, низший алкилсульфонил; где RE означает низший алкил; Q означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (D); (D) означает 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь один-три гетероатома, выбранные из N, О, S, которая может иметь заместитель, выбранный из группы (iv); (iv) означает оксогруппу, низший алкил; иZ означает Н, ОН, гидроксильную группу -COORN, где RN означает низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (viii); (viii) означает -OCORN5 , где RN5 означает низший алкил, который может содержать -OCORN51, где R N51 означает низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Замещенные фенильные производные, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения (варианты) // 2197482

Изобретение относится к новым замещенным фенильным производным, которые являются сильными блокаторами хлор-ионных каналов и как таковые полезны при лечении серповидно-клеточной анемии, отека головного мозга, сопровождающего ишемию или опухоли, диареи, гипертензии (в качестве диуретиков), остеопороза и для снижения внутриглазного давления для лечения таких расстройств, как глаукома.

Ортозамещенные амиды 2-метоксииминофенилуксусной кислоты, способ их получения, средство для борьбы с вредоносными грибами и инсектоакарицидное средство // 2130924

Изобретение относится к новым вышеуказанным соединениям, к способу их получения и к средству, содержащему это соединение, применимому для борьбы с грибами и насекомыми-вредителями.

Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6- нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6- нафтиридина // 2107686

Способ получения производных 8-хлор-1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот // 1362401

Способ получения 2-ациламино-1,3,4-оксадиазолов // 1074872

1-(5-фенилоксазолил-2)-4-[5-(x-пиридил)-1,3,4-оксадиазолил- 2]бензолы в качестве люминесцирующих добавок органических сцинтилляторов // 1063053

Бромпроизводные 2-фенил-5-бифенилил-оксадиазола-1,3,4 в качестве люминесцирующих добавок пластмассовых сцинтилляторов // 1018381

Способ получения 4-ацетил-5,5-диалкил1,3,4-оксадиазолинов // 596582

Способ получения производных оксадиазола // 577993

Соединение малононитрила в качестве пестицида для борьбы с вредителями сельского хозяйства // 2347779

Производные арилсульфонилстильбена для лечения бессонницы и связанных с ней расстройств // 2382766

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу

Ингибиторы митотического кинезина и способы их использования // 2426729

Производные нитрокатехола в качестве ингибиторов сомт // 2441001

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R2 представляют собой водород или группу, которая гидролизуется при физиологических условиях, возможно замещенный низший алканоил или ароил; Х представляет собой метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 представляет собой группу N-оксида пиридина согласно формуле А, Б или В, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой арил, гетероцикл, водород, C1-С6-алкил, C1-С 6-алкилтио, C6-C12-арилокси или С 6-С12-арилтио группу, C1-С6 -алкилсульфонил или С6-С12-арилсульфонил, галоген, C1-С6-галоалкил, трифторметил или гетероарильную группу; или где два или более взятых вместе остатка R4, R5, R6 и R7 представляют собой ароматическое кольцо, и где Р представляет собой центральную часть, предпочтительно выбранную из региоизомеров 1,3,4-оксадиазол-2,5-диила, 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3,5-диила, 1,3,5-триазин-2,4-диила, 1,2,4-триазин-3,5-диила, 2H-тетразол-2,5-диила, 1,2,3-тиадиазол-4,5-диила, 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,5-диила, где алкил представлен метилом, тиазол-2,4-диила, 1H-пиразол-1,5-диила, пиримидин-2,4-диила, оксазол-2,4-диила, карбонила, 1H-имидазол-1,5-диила, изоксазол-3,5-диила, фуран-2,4-диила, бензол-1,3-диила и (Z)-1-цианоэтен-1,2-диила, и где региоизомеры центральной части включают оба региоизомера, реализуемых перестановкой нитрокатехолового фрагмента и -(Х) n-(Y)m-R3 фрагмента

Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов // 2442780

Изобретение относится к новым фенильным производным формулы (I) где символ # указывает на два атома углерода фенильного кольца, несущего R1, R2 и R 3, к каждому из которых может быть присоединена группа А; и где А представляет собой , или , где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с фенильным кольцом формулы (I), несущим R1, R2 и R3; R 1 представляет собой водород или C1-3-алкил; R2 представляет собой C2-5-алкил или С 1-4-алкоксигруппу; R3 представляет собой водород, и в случае, когда группа А присоединена в пара-положении относительно R2 фенильного кольца Формулы (I), несущего R1 , R2 и R3, R3 дополнительно может представлять собой метальную группу; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой C1-3 -алкил; R6 представляет собой гидроксигруппу, ди-(гидрокси-С 1-4-алкил)-С1-4-алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62 или -ОСН2-СН(ОН)-СН2-NHCOR64 ; R61 представляет собой водород; R62 представляет собой водород; R64 представляет собой гидроксиметил; и R7 представляет собой C1-3-алкил; и к его соли

Соединения для лечения пролиферативных расстройств // 2475478

Новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний // 2524949

Изобретение относится к новым циклическим соединениям общей формулы I, которые обладают свойствами модулятора CaSR. Соединения могут найти применение при лечении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз, и других заболеваний. В общей формуле I группа представляет циклоалкил, содержащий 4-7 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R2, R3, R4 или R5; А представляет 1-нафтил; R1 представляет метил, этил или н-пропил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена и гидрокси; R2 и R3 представляют водород; R4 представляет водород, галоген, гидрокси или C1-6алкил; каждый R5 представляет независимо один или несколько одинаковых или разных заместителей, представленных водородом или C1-6алкилом; G представляет -С(O)NH2, С3-8циклоалкил, C1-6гетероциклоалкил, C1-6гетероциклоалкенил, С3-8циклоалкенил, С6-14арил, C1-10гетероарил, С6-10ариламино, гидроксиаминокарбонил, С6-10ариламинокарбонил, C1-4аминокарбонил, C1-6гетероциклоалкилкарбонил, C1-10гетероариламинокарбонил, С6-10арилсульфониламинокарбонил, С6-14арилокси, или C1-4алкоксикарбонил, где указанные заместители являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 315 пр.

Производное n-ацилантраниловой кислоты или его соль // 2529860

Изобретение относится к новому производному N-ацилантраниловой кислоты, представленному следующей общей формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой R1, R2, R3, Х1, X2, X3, X4 и А определены в формуле изобретения. Изобретение также относится к ингибитору продукции коллагена, средству для лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной продукцией коллагена, содержащим производное N-ацилантраниловой кислоты. Формула 1 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 34 табл.

Способ получения 2-арил-5-(2-карбоксивинил)-1,3,4-оксадиазолов // 2540970

Изобретение относится к области получения 2-арил-5-(2-карбоксивинил)-1,3,4-оксадиазолов, которые обладают свойствами органических люминофоров и полупроводников и потенциально могут быть использованы в промышленности при создании флуоресцентных красок, пластиковых сцинтилляторов, электропроводящих слоев органических светодиодов, а также в активных средах жидкостных лазеров. Способ получения изомеров 2-арил-5-(2-карбоксивинил)-1,3,4-оксадиазолов включает две стадии, выделение целевых продуктов путем выливания реакционной смеси в воду со льдом, фильтрование осадка, перекристаллизацию. На первой стадии проводят ацилирование гидразида ароматической карбоновой кислоты малеиновым ангидридом в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре, при мольном соотношении гидразид : малеиновый ангидрид от 1:1 до 1:1,5 в течение 5-30 минут. Выпавшую из реакционной смеси в виде осадка (Z)-4-(N′-ароилгидразино)-4-оксо-2-бутеновую кислоту отфильтровывают, промывают ледяной уксусной кислотой, высушивают и на второй стадии подвергают циклизации в апротонном диполярном растворителе с использованием дегидратирующего реагента, с мольным соотношением реагент : (Z)-4-(N′-ароилгидразино)-4-оксо-2-бутеновая кислота от 1:1 до 3:1 в течение 10-90 минут, при температуре от 15 до 50°C, с получением смеси изомеров 2-арил-5-(2-карбоксивинил)-1,3,4-оксадиазолов в виде раствора в используемом растворителе и с последующим выделением целевых продуктов. Для выделения целевых продуктов полученную смесь изомеров выливают в воду со льдом, сразу отфильтровывают выпавший осадок - (Е)-2-арил-5-(2-карбоксивинил)-1,3,4-оксадиазол, оставшийся фильтрат выдерживают в течение шести и более часов при комнатной или более низкой температуре и отфильтровывают выпавший за это время в виде осадка (Z)-2-арил-5-(2-карбоксивинил)-1,3,4-оксадиазол. Технический результат - безопасный и энергетически выгодный метод синтеза 2-арил-5-(2-карбоксивинил)-1,3,4-оксадиазолов, использующий доступные реагенты и позволяющий получать целевые продукты как (E)-, так и (Z)-конфигурации. 3 табл., 5 пр.

{2-[5-(3,4,5-триметоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил} ацетат с люминесцентными свойствами // 2568640

Изобретение относится к 2-[5-(3,4,5-триметоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенилацетату формулы I: Технический результат: соединение изобретения обладает высокой люминесцентной активностью в фиолетовой области видимого спектра. 1 табл., 1 пр.