Содержащая свехчистую флудару пероральная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к таблетированной композиции с быстрым высвобождением флудары со степенью чистоты >99,19% (сверхчистая флудара) с определенным составом остаточных примесей в количестве от 1 до 100 мг в сочетании с моногидратом лактозы, коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой (Avicel), натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) и стеаратом магния. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению указанной таблетированной композиции для получения лекарственного средства для лечения рака. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.
Настоящее изобретение относится к таблетированной композиции с быстрым высвобождением действующего вещества, в качестве которого она содержит флудару со степенью чистоты >99,19% (сверхчистую флудару)
с определенным составом остаточных примесей.
Таблетированные композиции на основе флудары со степенью чистоты <98% уже известны из уровня техники. Композиции различного состава и рекомендуемые их дозировки описаны помимо прочего в следующих работах (7 Modern Pharmaceutics, главы 9 и 10, под ред. Banker и Rhodes, 1979; Liebennan и др., Pharmaceitical Dosage Forms: Tablets, 1981; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2-е изд., 1976). В патенте US 3903297 в качестве примера описана таблетированная композиция, которая помимо действующего вещества содержит лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния (пример 2). В этом же патенте в качестве примера описана также композиция, которая может содержать натриевую соль кроскармеллозы (пример 5). В заявке WO 00/71134 в общих чертах описаны таблетированные композиции, содержащие лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль кроскармеллозы и стеарат магния. В состав одной из подобных композиций может также входить химиотерапевтическое вещество.
Из заявки WO 97/40846 известны материалы для нанесения на таблетки покрытий, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана и красители, например железооксидные красители.
Из заявки WO 00/50423 известны быстрорастворимые таблетированные композиции, содержащие лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармеллозы и иные материалы.
В US 6197785, ЕР 1065206, ЕР 819430, ЕР 1065204 и ЕР 985666 описаны таблетированные композиции для перорального применения, содержащие лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, натриевую соль кроскармеллозы, тальк и иные материалы. В качестве действующего вещества такие композиции могут содержать, в частности, флудару.
Композиции, которые в качестве действующего вещества содержат флудару со степенью чистоты >99,5% и в которых такое действующее вещество характеризуется определенным составом присутствующих в нем примесей, до настоящего времени не были известны.
Действующее вещество флудара со степенью чистоты >99,19% известно из заявки WO 99/29710. Однако и в этой заявке не содержится никаких сведений о конкретном составе чистой, присутствующей в лекарственной композиции флудары.
Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить стабильную таблетированную композицию, которая содержала бы флудару с высокой степенью чистоты и со строго определенной концентрацией в ней остаточных примесей и которая являлась бы быстрорастворимой и благодаря этому быстро высвобождала бы действующее вещество.
При создании изобретения было установлено, что применение в составе таблетированной композиции в качестве действующего вещества флудары со степенью чистоты >99,19% в не микронизированной, а в просеянной форме со строго определенной концентрацией в ней остаточных примесей позволяет преодолеть недостатки известных таблеток.
Содержание действующего вещества в предлагаемой в изобретении таблетированной композиции составляет от 5 до 100 мг, предпочтительно от 8 до 75 мг, более предпочтительно от 10 до 50 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 20 мг.
К числу предпочтительных веществ (адъювантов и добавок), включаемых в состав лекарственной композиции, относятся лактоза, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза (Avicel), натриевая соль кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлоза) и стеарат магния. Вместе с тем в состав лекарственной композиции можно включать и иные известные специалистам вещества, используемые в технологии приготовления лекарственных средств.
Общее содержание подобных используемых в технологии приготовления лекарственных средств веществ (адъювантов и добавок) в составе таблетки составляет от 100 до 250 мг, предпочтительно от 120 до 200 мг, наиболее предпочтительно от 130 до 180 мг.
В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества, которая содержит флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 100 мг в сочетании с моногидратом лактозы, коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой (Avicel), натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) и стеаратом магния и которая отличается тем, что процентное содержание примесей во флударе не превышает следующих значений:
0,02% 2-фтор-9-(β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,12% 6-амино-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-2-ола,
0,02% 2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 6-амино-9Н-пурин-2-ола,
0,05% 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-рибофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,1% 9-(3,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,1% 9-(2,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,06% 2-этокси-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 2-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина и O,O'-бис[2-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-5-дезокси-α-D-арабинофураноз-5-ил]фосфата,
0,1% 9-(2-хлор-2-дезокси-5-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина и
0,1% 9-(2,5-ангидро-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина.
Предпочтительна таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 70,00 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве от 50 до 100 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве от 0,1 до 5 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве от 40 до 100 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве от 1 до 10 мг и стеаратом магния в количестве от 0,5 до 10 мг.
К особо предпочтительным относятся те таблетированные композиции с быстрым высвобождением действующего вещества, которые содержат в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 50,00 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве от 60 до 90 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве от 0,5 до 1 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве от 50 до 90 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве от 1,5 до 5 мг и стеаратом магния в количестве от 1 до 3 мг.
Наиболее предпочтительной является таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве 10 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве 74,75 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве 0,75 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве 60,00 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве 3,00 мг и стеаратом магния в количестве от 1,5 до 2,00 мг.
Предпочтительны также те композиции, которые содержат флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,37%.
Более предпочтительны те композиции, которые содержат флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,57%.
К особо предпочтительным относятся те композиции, которые содержат флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,80%.
Наиболее предпочтительны те композиции, которые содержат флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,85%.
Предлагаемые в изобретении композиции по общеизвестным методам перерабатывают в прессовочные массы, из которых затем прессуют сердцевины таблеток. На такие сердцевины таблеток в последующем можно наносить покрытия по общеизвестным методам. Для нанесения покрытий в принципе могут использоваться все известные специалистам по их применению в этих целях материалы. Одно из предпочтительных покрытий может содержать, например, следующие компоненты:
гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 1 до 5 мг, предпочтительно от 1 до 3 мг, наиболее предпочтительно 2,250 мг,
тальк в количестве от 0,1 до 1 мг, предпочтительно от 0,1 до 0,8 мг, наиболее предпочтительно 0,450 мг,
диоксид титана в количестве от 0,1 до 5 мг, предпочтительно 0,1 до 2 мг, наиболее предпочтительно 1,187 мг,
желтый железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,1 мг, предпочтительно от 0,01 до 0,05 мг, наиболее предпочтительно 0,036 мг, и
красный железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,1 мг, предпочтительно от 0,01 до 0,05 мг, наиболее предпочтительно 0,036 мг.
Подобные покрытия также являются объектом настоящего изобретения.
Предлагаемые в изобретении таблетированные композиции могут использоваться для получения медикамента, предназначенного для лечения рака.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем композиций для получения медикамента, предназначенного для лечения рака.
В последующих примерах описан способ получения предлагаемых в изобретении таблетированных композиций со сверхчистой флударой, а также дается сравнительный анализ флудары обычного состава со степенью чистоты <98% с флударой, степень чистоты которой составляет >99,19%.
Пример 1
Получение таблетированной композиции
Для получения предлагаемой в изобретении таблетированной композиции действующее вещество флудару (флударабина фосфат) сначала просеивают, после чего совместно с моногидратом лактозы, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) и коллоидным диоксидом кремния перерабатывают в примерно 30%-ную сухую смесь. Эту смесь затем также просеивают. Качество, соответственно крупность частиц проверяют путем ситового анализа. После этого к сухой смеси на последующих стадиях смешения последовательно добавляют натриевую соль кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозу) и стеарат магния. Полученную прессовочную массу спрессовывают в сердцевины таблеток. Полученная таким путем таблетированная композиция содержит, например, следующие отдельные компоненты, мг:
| сверхчистая флудара со степенью чистоты >99,19% | 10,00 |
| моногидрат лактозы | 74,75 |
| коллоидный диоксид кремния | 0,75 |
| микрокристаллическая целлюлоза (Avicel) | 60,00 |
| натриевая соль кроскармеллозы | |
| (натрийкарбоксиметилцеллюлоза) | 3,00 |
| стеарат магния | 1,5-2,00 |
В завершение на сердцевины таблеток наносят лаковое пленочное покрытие из водной суспензии. Подобное пленочное покрытие содержит, например, следующие компоненты, мг:
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 2,250 |
| тальк | 0,450 |
| диоксид титана | 1,187 |
| железооксидный краситель, желтый | 0,036 |
| железооксидный краситель, красный | 0,036 |
Общая масса таблетки составляет 154 мг.
Полученные таким путем таблетки с пленочным покрытием (филм-таблетки) можно направлять на дальнейшую переработку. Так, например, филм-таблетки можно упаковывать в алюминиевые блистерные упаковки, что обеспечивает стабильность состава композиции.
Пример 2
В этом примере флудара традиционного состава со степенью чистоты <98% (97,67%) сравнивается с флударой, степень чистоты которой составляет >99,19%, соответственно >99,57%, и с очищенной ионитом флударой, степень чистоты которой составляет 99,19%. Полученные результаты приведены ниже в таблице.
| Соединение № | Структурная формула | Химическое название по ИЮПАК | Содержание примесей [%] | ||||
| флудара со степенью чистоты | флудара после очистки на ионообменной | партия 1* | партия 2* | партия 3* | |||
| <98% | колонке | ||||||
| 1 |  | 2-фтор-9-(β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амин | 0,14 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,01 |
| 2 |  | 6-амино-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-2-ол | 1,38 | 0,33 | 0,11 | 0,09 | 0,12 |
| * сверхчистая флудара |
| Соединение № | Структурная формула | Химическое название по | Содержание примесей [%] | ||||
| ИЮПАК | флудара со степенью чистоты <98% | флудара после очистки на ионообменной колонке | партия 1* | партия 2* | партия 3* | ||
| 3 |  | 2-фтор-9Н-пурин-6-амин | 0,03 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
| 4 |  | 6-амино-9Н-пурин-2-ол | 0,25 | 0,02 | <0,02 | 0,02 | <0,02 |
| 5 | | 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-рибофуранозил)-9Н-пурин-6-амин | 0,02 | 0,02 | 0,04 | 0,03 | 0,05 |
| Соединение № | Структурная формула | Химическое название по | Содержание примесей [%] | ||||
| ИЮПАК | флудара со степенью чистоты <98% | флудара после очистки на ионообменной колонке | партия 1* | партия 2* | партия 3* | ||
| 6 |  | 9-(3,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амин | 0,06 | 0,06 | 0,1 | 0,09 | 0,08 |
| 7 |  | 9-(2,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амин | 0,03 | 0,02 | 0,1 | 0,09 | 0,08 |
| Соединение № | Структурная формула | Химическое название по | Содержание примесей [%] | ||||
| ИЮПАК | флудара со степенью чистоты <98% | флудара после очистки на ионообменной колонке | партия 1* | партия 2* | партия 3* | ||
| 8 |  | 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амин | 0,02 | 0,01 | <0,02 | <0,02 | <0,02 |
| 9 |  | 2-этокси-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амин | 0,26 | 0,02 | 0,06 | 0,01 | 0,01 |
| Соединение № | Структурная формула | Химическое название по | Содержание примесей [%] | ||||
| ИЮПАК | флудара со степенью чистоты <98% | флудара после очистки на ионообменной колонке | партия 1* | партия 2* | партия 3* | ||
| 10 |  | 2-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амин | |||||
| и | 0,05 | 0,14 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | ||
| 11 |  | O,O'-бис[2-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-5-дезокси-α-D-арабинофураноз-5-ил]фосфат, аммониевая соль | |||||
| 12 | 9-(2-хлор-2-дезокси-5-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амин | 0,05 | 0,01 | 0,06 | 0,03 | 0,1 |
| Соединение № | Структурная формула | Химическое название по ИЮПАК | Содержание примесей [%] | ||||
| флудара со степенью чистоты <98% | флудара после очистки на ионообменной колонке | партия 1* | партия 2* | партия 3* | |||
 | |||||||
| 13 |  | 9-(2,5-ангидро-β-D-арабино-фуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амин | 0,04 | 0,12 | 0,06 | 0,03 | 0,1 |
| Общее | 2,33 | 0,81 | <0,63 | <0,43 | <0,63 | ||
| содержание примесей в % | |||||||
| Степень чистоты в % | 97,67 | 99,19 | >99,37 | >99,57 | >99,37 |
Полученные в этом примере результаты свидетельствуют о том, что композиция с коммерчески доступной флударой (флударой с максимальной степенью чистоты 97,67%) или композиция с очищенной ионитом флударой (флударой с максимальной степенью чистоты 99,19%) содержит значительно большее количество побочных продуктов в качестве загрязняющих примесей по сравнению с предлагаемой в изобретении композицией со сверхчистой флударой (флударой со степенью чистоты от >99,37% до >99,57%).
Традиционные методы очистки, такие, например, как исключительно эффективная ионообменная хроматография, позволяют получить продукт лишь со сравнительно умеренной степенью чистоты.
Предлагаемые в изобретении композиции с флударой содержат полученную через образование натриевой соли сверхчистую флудару, как это уже описано в заявке WO 99/29710. Флудару с еще более высокой степенью чистоты можно получить через образование калиевой соли (степень чистоты 99,8%) или литиевой соли (степень чистоты 99,85%).
1. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества, содержащая в качестве действующего вещества флудару в просеянной форме со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 100 мг в сочетании с моногидратом лактозы, коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой (Avicel), натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) и стеаратом магния, отличающаяся тем, что процентное содержание примесей во флударе не превышает следующих значений: 0,02% 2-фтор-9-(β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина, 0,12% 6-амино-9-(5-O-фосфоно-(β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-2-ола,
0,02% 2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 6-амино-9Н-пурин-2-ола,
0,05% 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-(β-D-рибофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,1% 9-(3,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,1% 9-(2,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,06% 2-этокси-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 2-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина и O,O'-бис[2-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-5-дезокси-α-D-арабинофураноз-5-ил] фосфата,
0,1% 9-(2-хлор-2-дезокси-5-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина и
0,1% 9-(2,5-ангидро-β-O-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина.
2. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по п.1, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 70 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве от 50 до 100 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве от 0,1 до 5 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве от 40 до 100 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозу) в количестве от 1 до 10 мг и стеаратом магния в количестве от 0,5 до 10 мг.
3. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по п.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 50 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве от 60 до 90 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве от 0,5 до 1 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве от 50 до 90 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве от 1,5 до 5 мг и стеаратом магния в количестве от 1 до 3 мг.
4. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по п.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве 10 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве 74,75 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве 0,75 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве 60,00 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве 3,00 мг и стеаратом магния в количестве от 1,5 до 2,00 мг.
5. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,37%.
6. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,57%.
7. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,80%.
8. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,85%.
9. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что на сердцевины таблеток нанесено покрытие, содержащее следующие компоненты: гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 1 до 5 мг, тальк в количестве от 0,1 до 1 мг, диоксид титана в количестве от 0,1 до 5 мг, желтый железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,1 мг и красный железооксидный краситель в количестве 0,01 до 0,1 мг.
10. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что на сердцевины таблеток нанесено покрытие, содержащее следующие компоненты: гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 1 до 3 мг, тальк в количестве от 0,1 до 0,8 мг, диоксид титана в количестве от 0,1 до 2 мг, желтый железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,05 мг и красный железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,05 мг.
11. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что на сердцевины таблеток нанесено покрытие, содержащее следующие компоненты: гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 2,250 мг, тальк в количестве 0,450 мг, диоксид титана в количестве 1,187 мг, желтый железооксидный краситель в количестве 0,036 мг и красный железооксидный краситель в количестве 0,036 мг.
12. Применение таблетированной композиции по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
