Диспергируемая фармацевтическая композиция для лечения мастита и ушных расстройств

Изобретение относится к медицине и касается способов и композиций для лечения и/или предупреждения инфекционного состояния в органе, содержащем жидкость и имеющем естественное наружное отверстие. Композиция включает противобактериальный агент, другие активные агенты, а также амфипатическое масло, являющееся диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, микрокристаллический воск и фармацевтически приемлемый неводный носитель. Способ лечения осуществляют введением фармацевтической композиции в орган через естественное наружное отверстие. В части композиции изобретение обеспечивает стабильность активного агента против окислительного разложения, низкое межфазное натяжение композиции, легкую диспергируемость композиции в жидкости, короткое время выведения. В части способа изобретение обеспечивает эффективное лечение при уменьшении побочных эффектов и токсичности. 2 н. и 12 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Способ лечения и/или предотвращения инфекционного состояния в органе, содержащем жидкость, который имеет естественное наружное отверстие, включающий введение в этот орган противобактериального агента через наружное отверстие и введение в комбинированной терапии с указанным противобактериальным агентом дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, обезболивающих агентов и жаропонижающих агентов, где указанный противобактериальный агент вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей указанный противобактериальный агент в противобактериально эффективном количестве и наполнитель, который включает (а) амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, (б) микрокристаллический парафин и (в) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

2. Способ по п.1, где инфекционное состояние представляет собой заболевание вымени животного, образующего молоко, и где композицию, содержащую противобактериальный агент, вводят путем интрамаммарной инфузии.

3. Способ по п.1, где инфекционное состояние представляет собой расстройство уха субъекта или осложнение, ассоциированное с таким расстройством, и где композицию, содержащую противобактериальный агент, вводят путем ушной инфузии.

4. Способ по п.1, где дополнительный агент вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей указанный дополнительный агент и наполнитель, который включает (а) амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, (б) микрокристаллический парафин и (в) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

5. Способ по п.1, где противобактериальный агент выбран из группы, состоящей из природных и синтетических антибиотиков пенициллиновой группы, цефалоспоринов, макролидов, линкозамидов, плевромутилинов, полипептидов, полимиксинов, сульфониламидов, хлорамфеникола, тиамфеникола, флорфеникола, антибиотиков тетрациклиновой группы, хинолонов, фторхинолонов, тиамулина, ципрофлоксацина, колистина, домеклоциклина (domeclocycline), мафенида, метациклина, норфлоксацина, офлоксацина, пириметамина, сульфадиазина серебра, сульфацетамида, сульфизоксазола, тобрамицина, ванемулина (vanemulin), оксазолидинонов, гликопептидов, аминогликозидов и аминоциклитолов, амфеникола, ансамицина, карбафенема (carbaphenem), цефамицина, ванкомицина, монобактама, оксацефема, системных противобактериальных агентов, противоопухолевых агентов антибиотического типа, нитрофурансульфонов, марбофлоксацина и их таутомеров, стереоизомеров, энантиомеров, солей, гидратов и пролекарств.

6. Способ по п.5, где цефалоспорин выбран из группы, состоящей из цефтиофура, цефалексина, цефрадина, цефхинома, цефацетрила, цефподоксима, цефовецина (cefovecin), цефалония, цефуроксима, цефазидима, цефоперазона, цефеметкарбоксилата натрия (sodium cephemethcarboxylate), цефема (cephem), цефадроксила, цефазолина натрия, цефиксимина (cefiximine), цефтаксима, цефтизоксима, цефтриаксона, о-формилцефамандола, солей производных 3-ацетоксиметил-7-(иминоцетамидо)-цефалоспорановой кислоты, 7-(D-α-амино-α-(п-гидроксифенил)ацетамино)-3-метил-3-цефем-1-карбоновой кислоты, гидрохлорида син-7-((2-амино-1-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)амино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, цефемовой кислоты (cephem acid), (пивалоилокси)метил-7-бета-(2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидо)-3-(((1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)-3-цефем-4-карбоксилата, цефалексина, 7-(D-2-нафтиглициламино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и их таутомеров, стереоизомеров, энантиомеров, солей, гидратов и пролекарств.

7. Способ по п.1, где противобактериальный агент представляет собой цефтиофур или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Способ по п.1, где дополнительный агент выбран из группы, состоящей из ацеклофенака, ацеметацина, е-ацетамидокапроновой кислоты, ацетаминофена, ацетаминосалола (acetaminosalol), ацетанилида, ацетилсалициловой кислоты, S-аденозилметионина, алклофенака, алклометазона, альфентанила, альгестона (algestone), аллилпродина, альминопрофена, алоксиприна, альфапродина, бис(ацетилсалицилата) алюминия, амцинонида, амфенака (amfenac), аминохлортеноксазина (aminochlorthenoxazin), 3-амино-4-гидроксимасляной кислоты, 2-амино-4-пиколина, аминопропилона (aminopropylon), аминопирина, амиксетрина (amixetrine), салицилата аммония, ампироксикама (ampiroxicam), амтолметина гвацила (amtolmetin guacil), анилеридина, антипирина, антрафенина, апазона (apazone), беклометазона, бендазака, бенорилата, беноксапрофена, бензпиперилона, бензидамина, бензилморфина, бермопрофена, бетаметазона, бетаметазон-17-валерата, безитрамида, α-бисаболола, бромфенака, п-бромацетанилида, ацетата 5-бромсалициловой кислоты, бромосалигенина (bromosaligenin), буцетина, буклоксовой кислоты (bucloxic acid), буколома, будесонида, буфексамака, бумадизона, бупренорфина, бутацетина (butacetin), бутибуфена, буторфанола, карбамазепина, карбифена (carbiphene), карпрофена, карсалама (carsalam), целекоксиба, хлорбутанола, хлорпреднизона, хлортеноксазина, холинсалицилата, цинхофена, цинметацина (cinmetacin), цирамадола, клиданака (clidanac), клобетазола, клокортолона, клометацина, клонитазена, клониксина, клопирака (clopirac), клопреднола, гвоздики, кодеина, кодеинметилбромида, фосфата кодеина, сульфата кодеина, кортизона, кортивазола, кропропамида, кротетамида, циклазоцина, дефлазакорта, дегидротестостерона, деракоксиба, дезоморфина, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, дексаметазон-21-изоникотината, дексоксадрола, дестроморамида, декстропропоксифена, дезоксикортикостерона, дезоцина, диампромида, диаморфона, диклофенака, дифенамизола (difenamizole), дифенпирамида, дифлоразона, дифлукортолона, дифлунизала, дифлупредната, дигидрокодеина, ацетата дигидрокодеинон-енола, дигидроморфина, ацетилсалицилата дигидроксиалюминия, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, дипроцетила (diprocetyl), дипирона, дитазола, дроксикама, эморфазона, энфенамовой кислоты (enfenamic acid), эноксолона, эптазоцина (eptazocine), эпиризола (epirizole), этерсалата (etersalate), этензамида, этогептазина, этоксазена (ethoxazene), этилметилтиамбутена, этилморфина, этодолака, этофенамата, этонитазена, эторикоксиба, эвгенола, фелбинака, фенбуфена, фенклозовой кислоты (fenclozic acid), фендосала (fendosal), фенопрофена, фентанила, фентиазака, фепрадинола (fepradinol), фепразона, флоктафенина, флуазакорта (fluazacort), флуклоронида (flucloronide), флуфенамовой кислоты, флуметазона, флунизолида, флуниксина, флуноксапрофена, ацетонида флуоцинолона, флуоцинонида, ацетонида флуоцинолона, флуокортинбутила, флуокортолона, флуорезона, фторметолона, флуперопона, флупиртина, ацетонида флурэндренолона, фторметолона, флупреднидена, флупреднизолона, флупроквазона, флурандренолида, флурандренолида, ацетонида флурандренолона, флурбипрофена, флутиказона, формокортала, фосфосала (fosfosal), гентизовой кислоты (gentisic acid), глафенина, глюкаметацина (glucametacin), гликольсалицилата, гвайазулена, галцинонида, галобетазола, галометазона, галопреднона (haloprednone), героина, гидрокодона, гидрокортамата (hydrocortamate), гидрокортизона, ацетата гидрокортизона, сукцината гидрокортизона, гемисукцината гидрокортизона, гидрокортизон-21-лизината (hydrocortisone 21 lysinate), ципионата гидрокортизона, гидроморфона, гидроксипетидина, ибуфенака, ибупрофена, ибупроксама, салицилата имидазола, индометацина, индопрофена, изофезолака (isofezolac), изофлупредона (isoflupredone), ацетата изофлупредона, изоладола (isoladol), изометадона, изониксина, изоксепака (isoxepac), изоксикама, кетобемидона, кетопрофена, кеторолака, п-лактофенетида (р-lactophenetide), лефетамина, леваллорфана, леворфанола, левофенацил-морфана (levophenacyl-morphan), лофентанила, лоназолака, лорноксикама, локсопрофена, лумиракоксиба, ацетилсалицилата лизина, мазипредона, меклофенамовой кислоты, медризона, мефенамовой кислоты, мелоксикама, меперидина, мепреднизона, мептазинола, месаламина, метазоцина, метадона, метотримепразина, метилпреднизолона, ацетата метилпреднизолона, метилпреднизолон-сукцинат-натрия, сулептната (suleptnate) метилпреднизолона, метиазиновой кислоты (metiazinic acid), метофолина, метопона, мофебутазона, мофезолака (mofezolac), мометазона, моразона, морфина, гидрохлорида морфина, сульфата морфина, салицилата морфолина, мирофина, набуметона, налбуфина, налофина (nalophine), 1-нафтилсалицилата, напроксена, нарцеина, нефопама, никоморфина, нифеназона, нифлумовой кислоты, нимесулида, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилида, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, олсалазина, опиума, оксацепрола, оксаметацина, оксапрозина, оксикодона, оксиморфона, оксифенбутазона, папаверетума, параметазона, паранилина, парекоксиба, парсальмида (parsalmide), пентазоцина, перисоксала (perisoxal), фенацетина, фенадоксона, феназоцина, гидрохлорида феназопиридина, феноколла, феноперидина, фенопиразона (phenopyrazone), феноморфана, фенилацетилсалицилата, фенилбутазона, фенилсалицилата, фенирамидола, пикетопрофена, пиминодина, пипебузона, пиперилона, пипрофена, пиразолака (pirazolac), пиритрамида, пироксикама, пранопрофена, предникарбата, преднизолона, преднизона, преднивала (prednival), преднилидена, проглуметацина, прогептазина, промедола, пропацетамола, проперидина, прогептазина, пропирама, пропоксифена, пропифеназона, проквазона, протизиновой кислоты (protizinic acid), проксазола, рамифеназона (ramifenazone), ремифентанила, метилсульфата римазолия, рофекоксиба, салацетамида (salacetamide), салицина, салициламида, салициламида о-уксусной кислоты, салициловой кислоты, салицилсерной кислоты, сальсалата, сальверина (salverine), симетрида, суфентанила, сульфасалазина, сулиндака, супероксиддисмутазы, супрофена, суксибузона, талнифлумата (talniflumate), тенидапа, теноксикама, терофенамата (terofenamate), тетрандрина, тиазолинобутазона (thiazolinobutazone), тиапрофеновой кислоты, тиарамида, тилидина, тиноридина, тиксокортола, толфенамовой кислоты, толметина, трамадола, триамцинолона, ацетонида триамцинолона, тропезина, валдекоксиба, виминола (viminol), ксенбуцина (xenbucin), ксимопрофена, зальтопрофена (zaitoprofen) и зомепирака.

9. Способ по п.1, где дополнительный агент представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарство.

10. Способ по п.9, где нестероидное противовоспалительное лекарство выбрано из группы, состоящей из деракоксиба, парекоксиба, целекоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-она, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)-пиридазинона, 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил]бензолсульфонамида, 4-[5-(фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида, их солей и пролекарств.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая наполнитель, который включает (а) амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, (б) микрокристаллический парафин и (в) фармацевтически приемлемый неводный носитель, причем указанный наполнитель имеет стабильно диспергированный в нем противобактериальный агент в противобактериально эффективном количестве и дополнительный агент, выбранный из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, обезболивающих агентов и жаропонижающих агентов, в терапевтически эффективном количестве.

12. Композиция по п.11, где амфипатическое масло представляет собой полигликолизированный (polyglycolized) глицерид, полученный реакцией алкоголиза природных триглицеридов с полиэтиленгликолями.

13. Композиция по п.11, где противобактериальный агент выбран из группы, состоящей из цефтиофура, цефалексина, цефрадина, цефхинома, цефацетрила, цефподоксима, цефовецина (cefovecin), цефалония, цефуроксима, цефазидима, цефоперазона, цефеметкарбоксилата натрия (sodium cephernethcarboxylate), цефема (cephem), цефадроксила, цефазолина натрия, цефиксимина (cefiximine), цефтаксима, цефтизоксима, цефтриаксона, о-формилцефамандола, солей производных 3-ацетоксиметил-7-(иминоцетамидо)-цефалоспорановой кислоты, 7-(D-α-амино-α-(п-гидроксифенил)ацетамино)-3-метил-3-цефем-1-карбоновой кислоты, гидрохлорида син-7-((2-амино-1-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)амино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, цефемовой кислоты (cephem acid), (пивалоилокси)метил-7-бета-(2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидо)-3-(((1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)-3-цефем-4-карбоксилата, цефалексина, 7-(D-2-нафтиглициламино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и их таутомеров, стереоизомеров, энантиомеров, солей, гидратов и пролекарств.

14. Композиция по п.12, где дополнительный агент выбран из группы, состоящей из деракоксиба, парекоксиба, целекоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, лумиракоксиба, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-она, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновой кислоты, 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)-пиридазинона, 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида, 4-[5-(фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида, их солей и пролекарств.