Система доставки с контролируемым высвобождением для назального применения

Изобретение касается вводимого интраназально препарата для контролируемого высвобождения половых гормонов в системное кровообращение, в частности композиции, способствующей всасыванию активного ингредиента. Композиция обеспечивает высокую биодоступность при очень низких дозах и большую продолжительность действия. 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

 

Настоящее изобретение касается композиции для контролируемого высвобождения половых гормонов в системное кровообращение после назального (интраназального) введения.

Назальное введение лекарств дает много преимуществ, которые включают быстрое всасывание благодаря многочисленным капиллярным сосудам, быстрое начало действия, обход первичного метаболизма в печени, практичность для хронического приема лекарств и легкость введения.

Известно, что, в отличие от крупных и/или ионизованных молекул, липофильные фармацевтические соединения с достаточно низким молекулярным весом в принципе легко всасываются через слизистую оболочку носа. Для таких лекарств можно получить фармакокинетические профили, аналогичные тем, которые получают при внутривенном введении.

Однако поддержание постоянной терапевтической концентрации лекарств in vivo на протяжении длительного времени было проблематичным вследствие быстрого мукоцилиарного клиренса терапевтического средства из места введения, что приводило к сокращению времени, доступного для всасывания, и присутствию ферментов, могущих вызвать деградацию в носовой полости.

Прилагалось много усилий, чтобы преодолеть эти ограничения, включая применение биоадгезивных систем, повышающих продолжительность пребывания в носовой полости, применение веществ, увеличивающих проницаемость оболочки носа, или применение стабилизаторов, предотвращающих деградацию лекарств.

Так, в GB 1987000012176 Illum предложил использовать биоадгезивные микросферы, а в PCT/GB98/01147 фирма WEST Pharmaceuticals предложила использовать гелеобразующие in situ составы пектина.

Исследования по носовому всасыванию половых стероидов - весьма небольших и липофильных соединений - показали, что они легко всасываются через слизистую оболочку носа и очень быстро обнаруживаются в сыворотке крови. Вследствие этого, а также короткого времени полужизни этих соединений и ограниченных возможностей составления назальных композиций с пролонгированным высвобождением, их применение в клинической практике оказалось ограниченным вплоть до настоящего времени, поскольку гормональная заместительная терапия, в общем случае, является долговременной процедурой.

Было предложено несколько рецептур для таких лекарств. Так, в случае тестостерона, который почти нерастворим в воде и лишь немного лучше в растительном масле, Hussain et al., "Testosterone 17β-N,N-dimethylglycinate hydrochloride: A prodrug with a potential for nasal delivery of testosterone", J. Pharmaceut. Sci. 91(3): 785-789 (2002), пришли к выводу, что он был бы идеальным кандидатом для назального применения, если бы можно было повысить его растворимость в воде. Он предложил использовать водорастворимое пролекарство - 17β-N,N-диметилглицинат тестостерона и обнаружил, что уровень в сыворотке равен таковому при внутривенном введении с пиками концентрации в плазме через 12 мин (доза в 25 мг) и 20 мин (доза в 50 мг), соответственно, а полувремя элиминации составляет около 55 мин. Необходимо отметить, что такая быстрота не требуется/нежелательна, поскольку замещение половыми гормонами не является экстренной процедурой.

Ko et al., "Emulsion formulations of testosterone for nasal administration", J. Microencaps., 15(2): 197-205 (1998), предложили использовать рецептуры нагруженных тестостероном субмикронных эмульсий типа "масло в воде" (вода/Tween 80, соевое масло/Span 80), исходя из гипотезы, что усиление всасывания возможно при солюбилизации препарата и/или удлинении времени нахождения рецептуры в носу. Он обнаружил более высокую относительную биодоступность у положительно (55%) и отрицательно (51%) заряженных эмульсий по сравнению с нейтральной эмульсией (37%). Во всех случаях значения Т_max наблюдались примерно через 20 мин после введения. Трудно обсуждать эти результаты, поскольку Ко не брал пробы крови перед введением и поэтому невозможно оценить отличия в уменьшении уровня в сыворотке, хотя из графика видно, что после внутривенного введения (водноспиртовой раствор) проявляется максимальное время половинной элиминации. На практике, однако, такая эмульсия не годится потому, что размер капель (430 нм) не подходит для назального введения.

Растворимость прогестерона в воде и масле в чем-то сравнима с таковой у тестостерона, но исследователи занимали различные подходы.

Cicinelli et al., "Progesterone administration by nasal spray", Fertil. Steril. 56(1): 139-141 (1991); "Nasally administered progesterone: comparison of ointment and spray formulations", Maturitas 13(4): 313-317 (1991); "Progesterone administration by nasal sprays in menopausal women: comparison between two different spray formulations", Gynecol. Endocrinol. 6 (4): 247-251 (1992); "Effects of the repetitive administration of progesterone by nasal spray in postmenopausal women", Fertil. Steril. 60 (6): 1020-1024 (1993), и "Nasal spray administration of unmodified progesterone: evaluation of progesterone serum levels with three different radioimmunoassay techniques", Maturitas 19 (1): 43-52 (1994), показали, что прогестерон, растворенный в миндальном масле (20 мг/мл) и введенный распылением в нос, давал большую биодоступность, чем у прогестерона, растворенного в диметиконе или мази на основе ПЭГ. После назального введения прогестерона в миндальном масле уровень С_max наблюдался через 30-60 минут и значительно снижался через 6-8 часов после однократного введения.

Steege et al., "Bioavailability of nasally administered progesterone", Fertil. Steril. 46 (4): 727-729 (1986), растворяли прогестерон в полиэтиленгликоле (200 мг/мл) и получили Т_max через 30 мин. Продолжительность уровня в сыворотке составила как минимум 8 часов, но с большими колебаниями.

Однако при заключении прогестерона в смесь этанол/пропиленгликоль/вода значение Т_max составило лишь 5,5 мин (Kumar et al., "Pharmacokinetics of progesterone after its administration to ovariectomized rhesus monkeys by injection, infusion, or nasal spraying", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79: 4185-9 (1982)).

Provasi et al., "Nasal delivery progesterone powder formulations comparison with oral administration". Boll. Chim. Farm. 132 (10): 402-404 (1993), исследовали порошковые смеси (совместно измельченный и лиофилизованный прогестерон/циклодекстрин), содержащие прогестерон, и также получили Т_max в пределах 2-5 мин и снижение уровня в сыворотке уже примерно через 20 мин.

Эти результаты весьма близки к тем, что были получены для тестостерона (см. выше) и для водного аэрозоля для носа, имеющегося в продаже и содержащего эстрадиол, заключенный в циклодекстрине (Aerodiol^®). Максимальный уровень в плазме достигается через 10-30 мин и снижается до 10% от пикового значения уже через 2 часа. Опять же, такая быстрота не нужна для заместительной терапии половыми гормонами и нежелательна ввиду короткого времени половинной элиминации гормонов.

Кроме проблемы "высвобождения/всасывания", изложенной выше в связи с половыми гормонами и биодоступностью, почти исключительно рассматриваются ключевой метаболизм в печени и короткое время полужизни, хотя проблемой является и сильное связывание с белками. Так, приблизительно 40% циркулирующего тестостерона в плазме связывается со связывающим половые гормоны глобулином (SHBG) - несвязанным (свободным) остается у мужчин 2%, у женщин до 3%, а остальное связывается с альбумином и другими белками. Связанная с альбумином фракция быстро диссоциирует и считается биологически активной, тогда как связанная с SHBG фракция таковой не является. Содержание SHBG в плазме, однако, определяет распределение тестостерона между свободной и связанной формами, при этом концентрация свободного тестостерона определяет (лимитирует) время полужизни препарата.

Соответственно, существует постоянная потребность в такой системе рецептур для препаратов половых гормонов, которая будет терапевтически эффективной при введении в нос пациента и будет безопасной, стабильной и легко получаемой.

Изобретатель провел интенсивные исследования разнообразных композиций препаратов половых гормонов, в результате чего неожиданно обнаружил, что заключение препарата в специальную липофильную или частично липофильную систему не только ведет к повышению биодоступности в целом, вследствие поддержания его уровня в плазме, но и к более благоприятному профилю этого уровня.

Изобретение включает композицию для назального применения, включающую: а) по меньшей мере, один препарат полового гормона; b) по меньшей мере, один липофильный или частично липофильный носитель; с) соединение или смесь соединений, обладающих активностью уменьшения поверхностного натяжения, в количестве, эффективном для образования in situ эмульсии при контакте композиции с водой.

Предпочтительно липофильный носитель включает масло.

Более предпочтительно данное масло представляет собой растительное масло.

Наиболее предпочтительно данное масло представляет собой касторовое масло.

Предпочтительное воплощение изобретения характеризуется тем, что содержание масла составляет от 30 до 98 мас.%, предпочтительно от 60 до 98 мас.%, более предпочтительно от 75 до 95 мас.%, еще более предпочтительно от 85 до 95 мас.% и наиболее предпочтительно около 90% массы композиции.

Другое воплощение характеризуется тем, что компонент (с) включает, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из лецитина, жирнокислотных эфиров многоатомных спиртов, сорбитанов, полиоксиэтиленсорбитанов, полиоксиэтилена, сахарозы, полиглицерина, и/или, по меньшей мере, один увлажнитель, выбранный из группы, состоящей из сорбита, глицерина, полиэтиленгликоля и жирнокислотных эфиров глицерина типа макрогола, либо их смесь.

Наиболее предпочтительно компонент (с) включает олеилмакроголглицерид или смесь олеилмакроголглицеридов.

Предпочтительно компонент (с) входит в состав композиции в количестве от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно около 4 мас.%.

Следующее воплощение включает средство, регулирующее вязкость.

Предпочтительно данное средство, регулирующее вязкость, включает загуститель или гелеобразующий агент, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных, полисахаридов, карбомеров, поливинилового спирта, повидона, коллоидной двуокиси кремния, цетиловых спиртов, стеариновой кислоты, воска, вазелина, триглицеридов и ланолина, либо их смесь.

Наиболее предпочтительно данное средство, повышающее вязкость, представляет собой коллоидную двуокись кремния.

Предпочтительно средство, регулирующее вязкость, входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно около 3 мас.%.

В предпочтительном воплощении препаратом полового гормона является тестостерон.

Предпочтительно препарат полового гормона входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 6 мас.%, предпочтительно от 2 до 4 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% и наиболее предпочтительно около 2 мас.%.

На чертеже представлен уровень свободного тестостерона в сыворотке в исходном состоянии и после назального введения тестостерона.

Полученная композиция химически и физически устойчива и может представлять собой суспензию или раствор фармакологически активного вещества. Предпочтительно ее заключают в не содержащее консервантов и воздуха многодозовое устройство, способное точно доставлять дозы вышеприведенной композиции даже при повышенной вязкости.

Оказавшись на участке всасывания, лекарство или частицы лекарства должны эффективно захватываться на месте введения и всасываться с предсказуемой скоростью через слизистую оболочку пациента, ограничивая тем самым возможную дезактивацию ферментами метаболизма и/или связыванием с белками.

В настоящем изобретении следующие термины определяются следующим образом.

Термин "препарат полового гормона" означает по меньшей мере один половой гормон (к примеру, тестостерон) или по меньшей мере одну биологическую пролекарственую форму полового гормона (к примеру, андростендион, прогестерон, 17-α-гидоксипрогестерон) или по меньшей мере одно производное полового гормона (к примеру, местанолон и 4-хлор-1-дегидрометилтестостерон), либо их комбинацию. В предпочтительном воплощении препаратом полового гормона является тестостерон.

Препарат полового гормона входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 6 мас.%, предпочтительно от 2 до 4 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% и наиболее предпочтительно около 2 мас.%.

Лекарственное вещество данного изобретения может быть введено в композицию также и в преобразованном виде типа микросфер, липосом и др.

Термин "липофильный носитель" включает, не ограничиваясь этим, растительные масла типа касторового масла, соевого масла, кунжутного масла или арахисового масла, жирнокислотные эфиры типа этил- и олеилолеата, изопропилмиристата, среднецепочечные триглицериды, жирнокислотные эфиры глицерина или полиэтиленгликоля, фосфолипиды, медицинский вазелин или гидрогенизированное касторовое масло. В особенности полезно касторовое масло.

Включение лекарственного вещества возможно и в смесь масел.

Конкретное количество масла, составляющее эффективное количество, зависит от конкретного средства, регулирующего вязкость (см. ниже), которое используется в композиции. Поэтому нет смысла перечислять конкретные количества для применения в определенных рецептурах. В общем, однако, липофильная часть может входить в состав в количестве от 30 до 98 мас.%, предпочтительно от 60 до 98 мас.%, более предпочтительно от 75 до 95 мас.%, еще более предпочтительно от 85 до 95 мас.% и наиболее предпочтительно около 90 мас.% состава.

Компонент (с) включает, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, к примеру, но не ограничиваясь этим, лецитин, жирнокислотный эфир многоатомного спирта, сорбитана, полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтилена, сахарозы, полиглицерина, и/или, по меньшей мере, один увлажнитель, к примеру сорбит, глицерин, полиэтиленгликоли или жирнокислотный эфир глицерина типа макрогола. Особенно полезными, однако, являются олеилмакроголглицериды (к примеру, Labrafil М 1944 CS фирмы (Франция)).

Включение лекарственного вещества возможно и в смесь поверхностно-активных веществ.

Конкретное количество поверхностно-активного вещества, составляющее эффективное количество, зависит от конкретного масла или смеси масел (см. ниже), которые используются в композиции. Поэтому нет смысла перечислять конкретные количества для применения в определенных композициях изобретения. В общем, однако, поверхностно-активное вещество может входить в состав в количестве от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно около 4 мас.%.

Термин "средство, регулирующее вязкость" означает загуститель или гелеобразующий агент. Примерами их, но не ограничиваясь этим, являются целлюлоза и ее производные, полисахариды, карбомеры, поливиниловый спирт, повидон, коллоидная двуокись кремния, цетиловые спирты, стеариновая кислота, воск, вазелин, триглицериды или ланолин. Особенно полезной, однако, является коллоидная двуокись кремния (к примеру, Aerosil 200 фирмы Degussa).

Включение лекарственного вещества возможно и в смесь загустителей или гелеобразующих агентов.

Конкретное количество загустителя/гелеобразующего агента, составляющее эффективное количество, зависит от конкретного масла или смеси масел (см. ниже), которые используются в композиции. Поэтому нет смысла перечислять конкретные количества для применения в определенных композициях изобретения. В общем, однако, загуститель/гелеобразующий агент может входить в состав в количестве от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно около 3 мас.%.

Композиция по изобретению может быть переработана в порошковую форму, например, с помощью лиофилизации или распылительной сушки.

В общем, композиции изобретения могут быть получены очень легко стандартными методами.

Эмульсия

Вносят загуститель или гелеобразующий агент в достаточное количество воды и диспергируют с перемешиванием при высокой скорости, а также, при необходимости, поверхностно-активное вещество (смесь 1). Во вторую емкость вносят воду и/или липофильный носитель, а также, при необходимости, поверхностно-активное вещество (смесь 2). В смесь 2 очень осторожно добавляют гормон, избегая попадания воздуха. Смесь 2 вносят в смесь 1, при необходимости доводят рН и тоничность, а конечную смесь гомогенизируют и стерилизуют.

Безводный состав

Вносят липофильный носитель и эмульгатор в смесительный аппарат и добавляют около 75% средства, регулирующего вязкость. Добавляют гормон с перемешиванием, пока не образуется гомогенная дисперсия активного ингредиента. Затем композицию доводят до требуемой вязкости при помощи остальной части регулирующего вязкость средства.

Композицией предпочтительно наполняют не содержащее консервантов и воздуха устройство для распыления в нос типа системы COMOD фирмы Ursatec.

Под "большей доступностью" имеется в виду то, что после однократного введения в сыворотке сохраняется значительно более высокий уровень полового гормона, чем в исходном состоянии, на протяжении 6 часов, более предпочтительно 8 часов и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 10 часов.

Поскольку половые гормоны почти нерастворимы в воде, то высвобождение из композиции является скоростьлимитирующей стадией при всасывании. Неожиданно оказалось, что включение препарата полового гормона, к примеру тестостерона, в масляный состав, содержащий подходящее поверхностно-активное вещество по изобретению, приводит к достижению физиологического уровня в сыворотке и к устойчивому пролонгированному действию гормона в течение времени.

С одной стороны, высвобождение гормона является продолжительным благодаря его растворимости в масляном носителе и вязкости композиции, остающейся на слизистой оболочке в течение длительного времени.

С другой стороны, при контакте композиции с влажностью слизистой оболочки осаждению препарата препятствует свойство поверхностно-активного вещества образовывать масляные калли, содержащие препарат. Таким образом, при добавлении подходящего поверхностно-активного вещества в композицию профиль растворимости гормона становится более благоприятным и эффективным, так как при этом отсутствует большой разброс в растворимости, что обеспечивает биоэквивалентность.

ПРИМЕР

Типичная композиция

Приведенная ниже композиция была выбрана с учетом достигаемого в сыворотке уровня активного ингредиента, но она также проявляет свойство ухода за кожей, которое важно для долговременного применения.

Наиболее предпочтительная композиция
Соединение	Содержание в емкости	Доставляется с 1 дозой аэрозоля
Тестостерон	2%	≈2,8 мг
Aerosil® 200	3%	≈4,2 мг
Labrafil® M 1944 CS	4%	≈5,6 мг
Касторовое масло, рафинированное	91%	≈127,4 мг

Типичный уровень в сыворотке

При сравнении различных композиций (см. чертеж), содержащих тестостерон, становится ясно, что значение С_max четко уменьшается в специальной масляной композиции данного изобретения, что желательно по токсикологическим соображениям. К тому же уровень несвязанного тестостерона очень постоянен на протяжении, по меньшей мере, 10 часов, имитируя физиологический суточный ритм высвобождения тестостерона.

Пунктиром представлен уровень в сыворотке после распыления по 1 дозе в ноздрю аэрозоля наиболее предпочтительной композиции (см. таблицу).

Можно сделать вывод, что композиция для назального применения по настоящему изобретению отличается от стандартных композиций, особенно тех, которые предназначены для пролонгированного высвобождения, так как она имитирует физиологический суточный ритм высвобождения тестостерона. Она также предупреждает супра- и субнормальные уровни тестостерона, что приятно для пациента и необходимо для гормональной заместительной терапии. Как видно из чертежа (верхняя кривая), простой аэрозоль для носа, содержащий тестостерон, не является удовлетворительным в этом смысле.

Особенности, раскрытые в предшествующем описании, в формуле изобретения и/или в чертежах, как поодиночке, так и в любых сочетаниях, могут быть существенными для осуществления изобретения в его разнообразных формах.

1. Композиция для назального применения на масляной основе, включающая:

a) по меньшей мере один препарат полового гормона;

b) по меньшей мере один липофильный или частично липофильный носитель, включающий по меньшей мере одно масло в количестве от 60 до 98 мас.% от массы композиции; и

c) соединение или смесь соединений, обладающих активностью уменьшения поверхностного натяжения, в количестве, эффективном для образования in situ эмульсии при контакте композиции с водой.

2. Композиция по п.1, в которой данное масло представляет собой растительное масло.

3. Композиция по п.2, в которой данное масло представляет собой касторовое масло.

4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой содержание масла составляет от 75 до 95 мас.%, предпочтительно от 85 до 95 мас.% и наиболее предпочтительно около 90% от массы композиции.

5. Композиция по п.1, в которой компонент (с) включает, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из лецитина, жирнокислотных эфиров многоатомных спиртов, сорбитанов, полиоксиэтиленсорбитанов, полиоксиэтилена, сахарозы, полиглицерина, и/или, по меньшей мере, один увлажнитель, выбранный из группы, состоящей из сорбита, глицерина, полиэтиленгликоля и жирнокислотных эфиров глицерина типа макрогола, либо их смесь.

6. Композиция по п.5, в которой компонент (с) включает олеилмакроголглицерид или смесь олеилмакроголглицеридов.

7. Композиция по п.5 или 6, в которой компонент (с) входит в состав композиции в количестве от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно около 4 мас.%.

8. Композиция по п.1, дополнительно включающая средство, регулирующее вязкость.

9. Композиция по п.8, в которой данное средство, регулирующее вязкость, включает загуститель или гелеобразующий агент, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы и ее производных, полисахаридов, карбомеров, поливинилового спирта, повидона, коллоидной двуокиси кремния, цетиловых спиртов, стеариновой кислоты, воска, вазелина, триглицеридов и ланолина, либо их смесь.

10. Композиция по п.9, в которой данное средство, повышающее вязкость, представляет собой коллоидную двуокись кремния.

11. Композиция по любому из пп.8-10, в которой средство, регулирующее вязкость, входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, более предпочтительно от 1 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно около 3 мас.%

12. Композиция по п.1, в которой препаратом полового гормона является тестостерон.

13. Композиция по п.1, в которой препарат полового гормона входит в состав композиции в количестве от 0,5 до 6 мас.%, предпочтительно от 2 до 4 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% и наиболее предпочтительно около 2 мас.%.