Способ получения 4-r-замещенного 4-деметоксидаунорубицина

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-R-замещенных антрациклинов формулы (I)

и их соответствующих солей из 4-деметилдаунорубицина. Выполняют стадии обработки 4-деметилдаунорубицина сульфонилирующим агентом для получения 4-деметил-4-сульфонил-R3-даунорубицина. 4-деметил-4-R3-сульфонил-даунорубицин затем обрабатывают восстанавливающим агентом в присутствии катализатора на основе переходного металла в температурном интервале от 30°С до 100°С в полярном апротонном растворителе в инертной атмосфере. Защищенный 4-деметокси-4-R-дауномицин затем гидролизуют в щелочном растворе для получения 4-R-замещенных антрациклинов. При применении нового способа удается избежать стадии образования стереоспецифичной гликозидной связи между агликоном и аминогликозидом. Способ также позволяет увеличить выход конечного продукта до 30-40%. 2 н. и 11 з.п. ф-лы.

 

Заявки, имеющие отношение к данному изобретению.

Приоритет данного изобретения испрашивается по предварительной заявке США №60/472192 от 21 мая 2003 и заявке США №10/831448 от 23 апреля 2004 г. Обе заявки во всей своей полноте включены в данное описание в качестве ссылок.

Область техники.

В целом данное изобретение относится к химическим способам, используемым для получения антрациклинов. Более конкретно, данное изобретение относится к способам и процессам, которые используют для получения 4-R-замещенного 4-деметоксидаунорубицина, соответствующего Формуле (I), причем в данном описании более полно приведен его синтез из 4-деметилдаунорубицина. В случае, когда R=H, данное изобретение относится к химическим способам и процессам, используемым для получения идарубицина из 4-деметилдаунорубицина.

Уровень техники

Антрациклины образуют одну из самых больших групп природных биологически-активных соединений. Было показано, что некоторые соединения этой группы при клиническом использовании являются эффективными противоопухолевыми агентами. Перечень таких соединений включает в себя, например, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, акларубицин и карминомицин. Например, было показано, что эти соединения могут быть использованы в трансплантатах костного мозга, при трансплантации стволовых клеток, лечении карциномы молочной железы, острой лимфоцитарной или нелимфоцитарной лейкемии, хронической лимфоцитарной лейкемии, неходжкинской лимфомы и других солидных раковых опухолей.

Известные в настоящее время способы получения антрациклинов типа 4-деметокси-4-R-даунорубицина (антрациклин, в котором R=H, известен как идарубицин) основаны на взаимодействии агликона (синтезированного любым известным способом) с защищенным и активированным даунозоамином в присутствии трифлата серебра (AgOSO2CF3), триметилсилилтрифлата ((СН3)3SiOSO2CF3) или системы оксид ртути - бромид ртути (HgO-HgBr2). Например, в настоящее время известен способ синтеза агликона с использованием в качестве исходного соединения либо антрацентетрона, либо изобензофурана. Эти способы синтеза агликона осложнены образованием оптически активных центров на атомах углерода С7 и С9.

В альтернативном способе синтеза 4-деметоксидаунорубицина (идарубицина) используют агликон даунорубицина, который получают путем кислотного гидролиза даунорубицина, используемого в качестве исходного материала. Согласно этому способу одновременно проводят синтез и химическую модификацию даунозоамина, причем даунозоамин затем может быть использован для гликозилирования модифицированного агликона. Более ранние способы включали замещение 4-МеО заместителя агликона на водород, NH2 или другие химические группы, деметилирование даунорубицинона, сульфирование полученного 4-деметоксидаунорубицинона и замещение радикала 4-ArSO2O на 4-ArCH2NH с последующим восстановлением бензильного радикала, приводящим к образованию 4-NH2- радикала. См. Патент США №4085548, озаглавленный 4-ДЕМЕТОКСИ-4-АМИНО-АНТРАЦИКЛИНЫ от 15 января 1991 г., на имя Caruso и др., сущность которого во всей своей полноте включена в данное описание в качестве ссылки. Последующее восстановительное дезаминирование приводит к получению 4-деметоксидаунорубицина (идарубицина). См. Европейскую заявку №0328399, опубликованную 16 августа 1989, сущность которой во всей своей полноте включена в данное описание в качестве ссылки.

Также была описана реакция восстановительной кросс-конденсации 4-деметил-4-Tf-даунорубицинона на каталитических комплексах гидрид фосфора - Pd0. См. патент США №5587495. Согласно этим реакциям получают 4-R-замещенные даунорубициноны, где R=

Аналогично, восстановительное карбонилирование 4-Tf-даунорубицинона на тех же описанных выше катализаторах приводит к получению 4-COOR замещенных даунорубицинонов. См. патент США №5218130. В тех случаях, когда в качестве лиганда используют формиат, происходит замещение 4-O-Tf радикала на водород, что приводит к образованию 4-деметоксидаунорубицинона. См. патент США №5103029.

Раскрытие изобретения.

Данное изобретение относится к способам, используемым для получения из 4-деметилдаунорубицина 4-R-замещенных антрациклинов и их соответствующих солей Формулы (I), которая приведена ниже:

где R является водородом, линейной или разветвленной оксиалкильной, оксиалкенильной или оксиалкинильной группой, содержащей от одного до шестнадцати атомов углерода, или сложнозфирной группой COOR1', где R1' является линейным или разветвленным алкилом, алкенилом или алкином, содержащим до десяти атомов углерода. В способе выполняют следующие стадии:

(1) получают 4-деметилдаунорубицин или производное 4-деметилдаунорубицина Формулы (II)

где R1 является Н, ацилом или ацилгалогенидом и R2 является Н, ацилом или ацилгалогенидом, карбонатом или основанием Шиффа,

(2) обрабатывают 4-деметилдаунорубицин или производное 4-деметилдаунорубицина Формулы (II) сульфонилирующим агентом, имеющим химическую формулу R3-SO2-X, где R3 является алкильной группой, алкилгалогенидом или арильной группой, X является галогенидом или -O-SO2-R3, для получения 4-деметил-4-сульфонил-даунорубицина, соответствующего Формуле (III)

где R3 является алкильной группой, содержащей от одного до четырех атомов углерода, которая может быть (но не обязательно) замещенной одним или более атомами галогена, или арильной группой, которая может быть (но не обязательно) замещенной галогеном, алкилом, алокси или нитро, R1 является водородом, ацилом или ацилгалогенидом, и R2 является водородом, ацилом, ацилгалогенидом, карбонатом или основанием Шиффа,

(3) проводят реакцию 4-деметил-4-сульфонил-даунорубицина Формулы (III) с восстановительным агентом в присутствии каталитических количеств соединения Формулы (IV)

где М - атом переходного металла, L и L' являются одинаковыми или различными анионами или нейтральными молекулами, а р и q могут варьироваться от нуля до четырех, для получения защищенного 4-деметоксидауномицина Формулы (V),

(4) проводят гидролиз защищенного 4-деметоксидауномицина в щелочном растворе для получения 4-R-замещенного антрациклина Формулы (I).

В данном изобретении использован новый способ синтеза, в котором отсутствует стадия образования стереоспецифичной гликозидной связи между агликоном и аминогликозидом. Авторами изобретения было обнаружено, что новый способ синтеза увеличивает выход конечного продукта из соединения Формулы (II) до 30-40%. Таким образом, целью данного изобретения являлась разработка способа синтеза, позволяющего сократить количество стадий получения 4-R-замещенного 4-деметоксидаунорубицина. Другой целью данного изобретения являлась разработка способа синтеза, позволяющего увеличить выход конечного продукта.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к способам, используемым для получения 4-R-замещенных антрациклинов и их соответствующих солей Формулы (I), которая приведена ниже:

Формула (I) описывает соль 4-R-замещенных антрациклинов. При этом следует понимать, что данный способ может быть использован для синтеза 4-R-замещенных антрациклинов Формулы (I) как в солевой, так и в несолевой формах. Что касается солевой формы, показанной в Формуле (I), An- предпочтительно является анионом сильной кислоты, например соляной или бромистоводородной кислоты. В Формуле (I) R может являться водородом (например, в случае идарубицина), линейной или разветвленной оксиалкильной, оксиалкенильной или оксиалкинильной группой, содержащей от 1 до 16 атомов углерода. В случае линейной или разветвленной оксиалкильной, оксиалкенильной или оксиалкинильной группы R предпочтительно содержит четыре или меньшее количество атомов углерода.

Линейная или разветвленная оксиалкильная, оксиалкенильная или оксиалкинильная группа может быть частично замещена арильной группой (как незамещенной, так и замещенной), любой инертной группой, такой как, например, алкильная группа, алкокси группа или нитро группа. Кроме того, линейная или разветвленная окси группа может быть частично замещена алкокси группой, триалкилсилильной группой, эфирной группой или амидной группой.

R также может являться сложноэфирной группой, COOR1', где R1' является линейным или разветвленным алкилом, алкенилом или алкином, содержащим до 10 атомов углерода.

Синтез 4-R-замещенного антрациклина Формулы (I) начинают с получения исходного соединения, предпочтительно 4-деметилдаунорубицина или производного 4-деметилдаунорубицин Формулы (II)

где R1 является Н, ацилом или ацилгалогенидом, a R2 является Н, ацилом или ацилгалогенидом, карбонатом или основанием Шиффа (предпочтительно, COCF3).

После этого соединение Формулы (II) обрабатывают сульфонилирующим агентом, имеющим химическую формулу R3-SO2-X, где R3 является алкильной группой, алкилгалогенидом или арильной группой, а X является галогенидом или -O-SO2-R3. Реакцию предпочтительно проводят в пиридине в присутствии стерически заторможенного третичного амина, например N,N-диизопропилэтиламина, и каталитических количеств N,N-диметиламинопиридина. Реакция по большей части затрагивает С4-ОН. Кроме того, гидроксильные группы при С6, С11 и С9 вступают в реакцию главным образом в специальных условиях, что позволяет использовать незащищенные по этим атомам углерода производные 4-деметилдаунорубицина. Выполнение описанных выше стадий приводит к получению 4-деметил-4-сульфонил-даунорубицина, соответствующего Формуле (III)

где R3 является алкильной группой, содержащей от одного до четырех атомов углерода, которая может быть (но не обязательно) замещенной одним или более атомами галогена, или арильной группой, которая может быть (но не обязательно) замещенной галогеном, алкильной группой, алокси группой или нитро группой. Предпочтительные группы для R3 включают трифторметил, 4-фторфенил и 4-толил. R1 предпочтительно является водородом, ацилом или ацилгалогенидом. R2 предпочтительно является водородом, ацилом, ацилгалогенидом, карбонатом или основанием Шиффа (т.е. соединением, полученным реакцией конденсации ароматического амина с альдегидом или кетоном).

4-деметил-4-сульфонил-даунорубицин Формулы (III) затем взаимодействует с восстанавливающим агентом в присутствии каталитических количеств (от 104:1 до 1:1 и, предпочтительно, от 20:1 до 100:1 (в мольном соотношении) соединения Формулы (IV) для получения защищенного 4-деметоксидауномицина Формулы (V).

где М - атом переходного металла, предпочтительно палладий или никель. L и L', которые могут быть одинаковыми или различными молекулами, представляют собой одинаковые или различные анионы или нейтральные молекулы. Анионы L и L' включают такие анионы как НСОО-, СН3СОО-, Cl-. Примеры нейтральных молекул включают молекулы нейтральных растворителей, моно- или дифосфин, фосфат или диамин, и, предпочтительно, хелатирующий дифосфин, такой как 1,3-дифенилфосфинопропан, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен и 1,2-бис[N-(1-фенилэтил), N-(дифенилфосфино)амино]этан. В Формуле (IV), р и q могут варьироваться от нуля до четырех.

Предпочтительно, восстанавливающим агентом является формиат анион (например, муравьиная кислота или соли муравьиной кислоты) или ненасыщенные соединения, такие как СО, или замещенные алкенильные и алкинильные группы в восстановительных условиях.

Предпочтительно, реакцию проводят при температурах в интервале от примерно 30°С до примерно 100°С в полярном апротонном растворителе, предпочтительно в алкиламидах в инертной атмосфере. Защищенный 4-деметоксидауномицин Формулы (V) показан ниже.

Защищенный 4-деметоксидауномицин (R1 или R2≠H) затем гидролизуют для удаления защитной группы в щелочном растворе для получения 4-R-замещенного антрациклина Формулы (I). Предпочтительно, щелочной раствор получают на основе воды или спирта, предпочтительно воды или метанола.

Приведенные далее примеры иллюстрируют предпочтительный способ получения 4-R-замещенного антрациклина (идарубицина) Формулы (I) из 4-деметилдаунорубицина.

ПРИМЕР 1.

Сначала 2 г 3'-трифторацетамидо-4-деметилдаунорубицина (R1=H, R2=трифторацетил) растворяют в 0.2 л пиридина.

Затем к раствору, полученному на стадии (а) Примера (1), добавляют 4 мл диизопропилэтиламина и 0.5 г 4-диметиламинопиридина.

После этого раствор, полученный на стадии (b) Примера 1, охлаждают до 0°С и добавляют 2.5 мл свежеперегнанного трифторметансульфонового ангидрида.

Затем раствор, полученный на стадии (с) Примера 1, выдерживают (инкубируют) 1 час при комнатной температуре.

После инкубации к раствору добавляют 0.15 л концентрированной соляной кислоты, 0.2 кг льда и 0.2 л дихлорметана.

Органический слой затем промывают 0.2 л дистиллированной воды и удаляют дихлорметан упариванием под вакуумом низкого давления.

После упаривания получают 1.5 г 4-трифторметансульфонил-3'-трифторацетамидо-4-деметилдаунорубицина, чистота которого составляет 85% (подтверждено данными жидкостной хроматографии, HPLC).

4-трифторметансульфонил-3'-трифторацетамидо-4-деметилдаунорубицин, полученный на стадии (g) Примера 1, с дополнительной очисткой или без нее используют на следующей стадии синтеза согласно Примеру 2.

ПРИМЕР 2

1.5 г 4-трифторметансульфонил-3'-трифторацетамидо-4-деметилдаунорубицина (R1=H, R2=трифторацетил, R3=трифторметил), полученного способом, описанным в Примере 1, растворяют в 0.1 л диметилформамида.

В смесь, полученную на стадии (а) Примера 2, при перемешивании добавляют 2 г формиата триэтиламина и 50 мг ацетата палладия, после чего смесь продувают аргоном.

Затем смесь, полученную на стадии (b) Примера 2, нагревают до 50°С и добавляют 200 мг 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена.

Смесь, полученную на стадии (с) Примера 2, выдерживают при 50°С в течение 8 часов.

Затем смесь, полученную на стадии (d) Примера 2, при интенсивном перемешивании выливают в воду, что приводит к образованию осадка (4-деметокси-3'-трифторацетамидодауномицина).

Осадок (4-деметокси-3′-трифторацетамидодауномицин) отделяют фильтрацией, а затем очищают с помощью препаративной хроматографии.

Выход на этой стадии процесса составляет 0.8-0.85 г 4-деметокси-3'-трифторацетамидодауномицина, чистота которого составляет 98% (подтверждено HPLC).

ПРИМЕР 3

0.85 г 4-деметокси-3'-трифторацетамидодауномицина добавляют в перемешиваемый водный раствор 0.1 N NaOH (0.06 л) и выдерживают при 30°С в течение 30 минут. Раствор приобретает темный сине-фиолетовый цвет.

Затем реакционную смесь при интенсивном перемешивании выливают в 0.5 л 10-12% раствора хлороформа в бутаноле, нагретого до 40°С.

Затем при интенсивном перемешивании смесь титруют соляной кислотой (1:3) до pH 8.8-9.0.

Полученный органический слой промывают дистиллированной водой.

Затем к промытому органическому слою, полученному на стадии (d) Примера 3, добавляют 0.1 л дистиллированной воды и 0.8 N соляную кислоту (0.1 л) (добавляют порциями) для доведения pH до 3.5.

Раствор, полученный на стадии (е) Примера 3, интенсивно перемешивают, после чего отделяют водный слой, содержащий гидрохлорид 4-деметоксидауномицина (идарубицина).

Раствор гидрохлорида идарубицина упаривают до 50% исходного объема, после чего подвергают очистке с помощью хроматографии.

Элюат выпаривают и кристаллизуют, используя гидрофильные растворители, предпочтительно низкомолекулярные алифатические спирты.

Выход составляет 0.6 г гидрохлорида 4-деметоксидауномицина (гидрохлорида идарубицина), чистота которого составляет 99% (подтверждено HPLC).

ПРИМЕР 4.

1.5 г 4-трифторметансульфонил-3'-трифторацетамидо 4-деметилдауно-рубицина (R1=H, Я2=трифторацетил, R3=трифторметил), полученного способом, описанным в примере 1, растворяют в 0.1 л диметилформамида, при перемешивании добавляют 2 г формиата триэтиламина и 50 мг ацетата никеля, пропускают ток аргона и нагревают до 60°С, после чего добавляют 200 мг 1,2'-бис[N-(1-фенилэтил), N-(дифенилфосфино)амино]этана и продолжают нагревание в течение 8-12 часов. Реакционную массу при интенсивном перемешивании выливают в воду и отфильтровывают осадок 4-деметокси-3'-трифторацетамидодауномицина, который очищают путем препаративной хроматографии. Получают 0.6-0.65 г 4-деметокси-3'-трифторацетамидодауномицина чистотой 97.5%.

ПРИМЕР 5

1.5 г 4-трифторметансульфонил-3'-трифторацетамидо-4-деметилдауно-рубицина (R1=H, R2=трифторацетил, R3=трифторметил), полученного способом, описанным в примере 1, растворяют в 0.1 л диметилформамида. В эту смесь при перемешивании добавляют 2 мл триэтиламина и 50 мг ацетата палладия, после чего продувают смесь аргоном. Не прекращая подачи аргона, смесь нагревают до 50°С, добавляют 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена и 4.0 г винилтриметилсилана. Протекание реакции контролируют по ВЭЖХ до израсходования исходного 4-трифлата-3'-трифторацетамидо-4-деметилдаунорубицина 8-12 часов. После окончания реакции смесь выливают в воду, при этом выпадает осадок 4-деметокси-4-(2'-триметилсилил)этенил-3'-трифтор-ацетамидодаунорубицина (R-CH=CH-SiMe3, R1=H, R2=трифторацетил), который фильтруют и очищают на препаративном хроматографе. Выход 0.82-0.85 г чистотой 98%.

Триметилсилильная группа может быть удалена мягким кислотным гидролизом в смеси тетрагидрофуран-трифторуксусная кислота с получением 4-деметокси-4-этенил-3'-трифторацетамидо-даунорубицина (R-CH=CH2, R1=H, R2=трифторацетил).

ПРИМЕР 6

Синтез проводят аналогично Примеру 5, в качестве лиганда применяют трифенилфосфин. Получают после очистки на препаративном хроматографе 0.73-0.75 г 4-деметокси-4-(2'-триметилсилил)этенил-3'-трифторацетамидодаунорубицина чистотой 98%.

ПРИМЕР 7

Синтез проводят аналогично Примеру 5, в качестве лиганда применяют 1.3-дифенилфосфинопропан. Получают после очистки на препаративном хроматографе 0.78-0.80 г 4-деметокси-4-(2'-триметилсилил)этенил-3'-трифтор-ацетамидодаунорубицина чистотой 98%.

ПРИМЕР 8

Синтез проводят аналогично Примеру 2, в качестве арилируемого субстрата применяют триметилсилилацетилен. Получают после очистки на препаративном хроматографе 0.70-0.75 г 4-деметокси-4-(2'-триметилсилил)-этинил-3'-трифторацетамидодаунорубицина чистотой 98% (R-CH=CH-SiMe3, R1=H, R2=трифторацетил).

Триметилсилильная группа может быть удалена мягким кислотным гидролизом в смеси тетрагидрофуран-трифторуксусная кислота с получением 4 деметокси-4-этинил-3'-трифторацетамидо-даунорубицина (R-C≡CH, R1=H, R2=трифторацетил).

ПРИМЕР 9

Синтез проводят аналогично Примеру 2. D качестве арилируемого субстрата применяют метилакрилат СН2=СН-СООСН3. Получают после очистки на препаративном хроматографе 0.70-0.75 г 4-деметокси-4-(2'-метоксил-карбонил)этенил-3'-трифторацетамидодаунорубицина (R-CH=CH-COOMe, R1=Н, R2=трифторацетил) чистотой 98%.

ПРИМЕР 10

1.5 г 4-трифторметансульфонил-3'-трифторацетамидо-4-деметилдауно-рубицина (R1=H, R2=трифторацетил, R3=трифторметил), полученного способом, описанным в примере 1, растворяют в 0.05 л диметилформамида в токе оксида углерода (II). В эту смесь при перемешивании добавляют 2 мл триэтиламина, 3 мл метанола и 50 мг ацетата палладия, после чего продувают смесь оксидом углерода (II), нагревают до 50°С и добавляют 1.1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена. Протекание реакции контролируют по ВЭЖХ до израсходования исходного 4-трифлата-3'-трифторацетамидо-4-деметилдаунорубицина 8-12 часов. После окончания реакции смесь выливают в воду, при этом выпадает осадок 4-деметокси-4-метоксикарбонилнил-3'-трифторацетамидодаунорубицина (R-СООСН3, R1=H, R2=трифторацетил), который фильтруют и очищают на препаративном хроматографе. Выход 0.78-0.80 г чистотой 98%.

Мягкий щелочной гидролиз в водном тетрагидрофуране позволяет удалить метальную группу в R-СООСН3 и получить 4-деметокси-3'-трифторацетамидодаунорубицин-4-карбоновую кислоту.

Несмотря на то, что в изобретении показаны и описаны лишь варианты выполнения изобретения, не выходя за его рамки, в нем могут быть осуществлены различные модификации. Таким образом, изобретение ограничено только приведенными в Формуле изобретения и эквивалентными им признаками.

1. Способ получения 4-R-замещенных антрациклинов формулы (I)

где R является водородом, линейной или разветвленной оксиалкильной, оксиалкенильной или оксиалкинильной группой, содержащей от одного до шестнадцати атомов углерода, которая частично замещена группой, представляющей собой арильную группу, алкоксигруппу, триалкилсилильную группу, эфирную группу и амидную группу, или сложноэфирной группой COOR1', где R1' является линейным или разветвленным алкилом, алкенилом или алкинилом, содержащим до десяти атомов углерода, в котором выполняют следующие стадии:

(1) Обрабатывают исходный 4-деметилдаунорубицин или производное 4-деметилдаунорубицина формулы (II)

где R1 является Н, ацилом или ацилом, замещенным галогеном, a R2 является Н, ацилом или ацилом, замещенным галогеном, карбонатом или основанием Шиффа, сульфонилирующим агентом, имеющим химическую формулу R3-SO2-X, где R3 является ацильной группой, ацилом, замещенным галогеном, или арильной группой, а X является галогенидом или -O-SO2-R3, для получения 4-деметил-4-сульфонил-даунорубицина формулы (III)

где R3 является алкилом, алкилом, замещенным галогеном или арильной группой, R1 является водородом, ацилом или ацилом, замещенным галогеном, a R2 является водородом, ацилом, ацилом, замещенным галогеном, карбонатом или основанием Шиффа,

(2) проводят реакцию 4-деметил-4-сульфонил-даунорубицина формулы (III) с восстанавливающим агентом в присутствии каталитических количеств соединения, имеющего формулу (IV)

где М - атом переходного металла, L и L' являются одинаковыми или различными, анионами кислоты, монофосфином, дифосфином, фосфатом, диамином, а р и q могут варьироваться от нуля до четырех, для получения защищенного 4-деметоксидауномицина формулы (V)

(3) проводят гидролиз защищенного 4-деметоксидауномицина в щелочном растворе для получения 4-R-замещенных антрациклинов формулы (I).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что переходный металл М является палладием.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что переходный металл М является никелем.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что L является анионом, выбранным из группы, включающей в себя НСОО-, СН3СОО-, Cl-, молекулу нейтрального растворителя, монофосфин, дифосфин, фосфат и диамин.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что L является хелатирующим дифосфином, выбранным из группы, включающей в себя 1,3-дифенилфосфинопропан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и 1,2-бис[N-(1-фенилэтил), N-(дифенилфосфино)амино]этан.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что L' является анионом, выбранным из группы, включающей в себя НСОО-, СН3СОО-, Cl-, молекулу нейтрального растворителя, монофосфин, дифосфин, фосфат и диамин.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что L' является хелатирующим дифосфином, выбранным из группы, включающей в себя 1,3-дифенилфосфинопропан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен и 1,2-бис[N-(1-фенилэтил), N-(дифенилфосфино)амино]этан.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстанавливающим агентом является муравьиная кислота или соль муравьиной кислоты.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что R в формуле (I) является линейной или разветвленной оксиалкильной, оксиалкенильной или оксиалкинильной группой, содержащей от одного до шестнадцати атомов углерода.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что R в формуле (I) является линейной или разветвленной оксиалкильной, оксиалкенильной или оксиалкинильной группой, содержащей от одного до шестнадцати атомов углерода, которая частично замещена группой, представляющей собой арильную группу, алкоксигруппу, триалкилсилильную группу, эфирную группу и амидную группу.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что R является сложноэфирной группой COOR1', где R1' является линейным или разветвленным алкилом, алкенилом или алкином, содержащим до десяти атомов углерода.

12. Способ получения идарубицина формулы (I)

где R является Н, и An- является анионом кислоты, в котором выполняют следующие стадии:

(1) обрабатывают исходный 4-деметилдаунорубицин или производное 4-деметилдаунорубицина формулы (II)

где R1 является Н, и R2 является трифторацетилом, сульфонилирующим агентом, являющимся трифторметансульфоновым ангидридом, для получения 4-трифторметансульфонил-3'-трифторацетамидо-4-деметилдаунорубицина,

(2) проводят реакцию 4-трифторметансульфонил-3'-трифторацетамидо-4-деметилдаунорубицина с восстанавливающим агентом в присутствии каталитических количеств ацетата палладия для получения 4-деметокси-3'-трифторацетамидодауномицина, и

(3) проводят гидролиз 4-деметокси-3'-трифторацетамидодауномицина в щелочном растворе для получения идарубицина формулы (I).

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что идарубицин формулы (I) является гидрохлоридом идарубицина.

Приоритет по пунктам:

21.05.2003 по пп.1-13.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому равномерномеченному тритием физиологически активному соединению - [3 H]-14-гидроксидауномицину адриамицинона формулы I: 1 ил. .

Изобретение относится к способу получения антибиотика карминомицина или его гидрохлорида. .

Изобретение относится к производным 5-имино-13-дезокси антрациклина формулы где R1, R2 и R3 являются Н, ОН или ОСН3 группой и R4 представляет собой следующие группы: Предложена фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая по крайней мере одно производное 5-имино-13-дезокси антрациклина.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Изобретение относится к области медицины и касается применения производных антрациклина и новых производных антрациклина для лечения амилоидоза, а также фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения.

Изобретение относится к производным антрациклинов общей структурной формулы, приведенной ниже, где R1 , R2 и R3 представляют собой Н или ОН; R4 означает Н, ОН, С1-С5алкил, или O-(С1-С5)алкил; R5 соответствует О или NH; и R6 выбран из группы, включающей Н, ОН и остаток сахара, представляющий собой Изобретение относится также к способу получения данных производных, включающему взаимодействие 13-кетоантрациклина или его кислой соли с бензенидсульфонилгидразидом в спиртовом растворителе при температуре приблизительно от 35 до 50°С в течение приблизительно 10-24 часов

Изобретение относится к тетрациклическим антибиотическим производным антрахинона с противораковой активностью

Настоящее изобретение относится к способу синтеза соли 4-деметоксидаунорубицина, имеющей химическую структуру формулы (I): , где An- представляет собой анион, которая может быть использована при лечении острого миелоидного лейкоза. На первой стадии предлагаемого способа гидрохлоридную соль даунорубицина превращают в 3′-защищенный даунорубицин (3′-защ.-даунорубицин) формулы (III) путем приведения в контакт с азидобразующим реагентом или в 3′-защ.-даунорубицин формулы (IV) путем приведения в контакт с трифторацетилирующим реагентом . На второй стадии деметилирование 3′-защ.-даунорубицина формулы (III) или (IV) путем контакта с «мягкой» кислотой Льюиса в безводном растворителе приводит к получению 4-деметил-3′-защ.-даунорубицина формулы (V) или (VI) соответственно, , дальнейшее трифторметансульфонилирование которых путем приведения в контакт с трифторметансульфонилирующим реагентом дает 4-O-трифторметансульфонил-3′-защ.-даунорубицин формулы (VII) или (VIII) соответственно, . Восстановление соединения формулы (VII) или (VIII) путем приведения в контакт с восстанавливающим реагентом приводит к получению 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина формулы (IX) или (X) соответственно, , а последующее удаление защитной группы 3′-защ. из 4-деметокси-3′-защ.-даунорубицина формулы (IX) или формулы (X), при котором соединение формулы (IX) приводят в контакт с азидвосстанавливающим реагентом, а соединение формулы (X) приводят в контакт с щелочным раствором, приводит к получению 4-деметоксидаунорубицина. При контакте последнего с кислотой формулы H+An- получают соль 4-деметоксидаунорубицина формулы (I). Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом. 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 пр.

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, способу ее получения и применению для получения антрациклинов. Предложена более стабильная и растворимая кристаллическая форма гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, порошковая рентгенограмма которой содержит следующие характеристические пики угла 2θ: 5,13, 7,64, 12,18, 16,77, 19,86, 21,82, 22,58, 23,03. Предложен эффективный способ получения указанной кристаллической формы, который включает кристаллизацию гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина в системе растворителей, сочетающей галогенированные С1-С2-растворители с различными С1-С5-спиртами, причем один из С1-С5-спиртов обеспечивает более низкую растворимость для гидрохлорида 4'-эпидаунорубицина, чем другой С1-С5-спирт. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 таб., 7 пр.

Изобретение относится к способу получения ценного для фармацевтической промышленности кристаллического гидрохлорида эпирубицина. В предложенном способе проводят: (a) получение гидрохлорида эпирубицина, (b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, и (c) кристаллизацию гидрохлорида эпирубицина из данной смеси, причем смесь на стадии (b) дополнительно содержит воду и доля эпирубицина гидрохлорида находится в диапазоне от 10 до 50 г/л по отношению к объему смеси, и смесь выдерживают при 50-75°С в течение, по меньшей мере, двух часов. Предложен новый эффективный способ получения термически стабильного кристаллического эпирубицина. 13 з.п. ф-лы, 4 пр., 2 ил.

Настоящее изобретение относится к способу получения стабильного кристаллического моногидрата эпирубицина гидрохлорида с содержанием воды в диапазоне от 2,7% до 3,5% (вес/вес.), свободному от остаточных растворителей. Способ включает (а) добавление по меньшей мере первого растворителя и по меньшей мере второго растворителя к эпирубицина гидрохлориду, причем первый растворитель выбран из группы, состоящей из 1-бутанола, 2-бутанола, изобутанола, трет-бутанола и их смесей; второй растворитель выбран из группы, состоящей из 1-пропанола, изопропанола, этанола и их смесей; и объемное отношение первого растворителя ко второму растворителю находится в диапазоне от 1:1 до 2:1 (в объемном отн.); (b) доведение содержания воды в растворе, полученном на стадии (а), до количества в диапазоне от 8% до 11% (вес./вес.); (c) нагревание раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 70°С до 90°С для того, чтобы обеспечить кристаллизацию; и (d) очистку кристаллов, полученных на стадии (с); причем полученный кристаллический моногидрат имеет содержание воды в диапазоне от 2,7% до 3,5% (вес./вес.) и не содержит остаточных растворителей; и причем полученный кристаллический моногидрат характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при средних углах дифракции () 5,1°, 9,1°, 13,6°, 22,1°, 22,5° и 24,0° (каждый ±0,2°). Предложен новый эффективный способ получения ценного вещества, используемого в медицине. 6 з.п. ф-лы, 13 ил., 5 табл., 8 пр.

Изобретение относится к N-пиперонильным производным даунорубицина, которые могут найти применение в медицине, общей формулы I где R=Н, ОСН3. Предложены новые производные даунорубицина, обладающие антипролиферативными свойствами и относительно низкой острой токсичностью, для лечения онкологических заболеваний, в том числе немелкоклеточного рака легкого, рабдомиосаркомы, карциномы кишечника, аденокарциномы молочной железы. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4-R-замещенных антрациклинов формулы и их соответствующих солей из 4-деметилдаунорубицина

Наверх