Способ применения катионов серебра внутрижелудочным электрофорезом коллоидного раствора на фоне ахлоргидрии с целью эрадикации инфекции helicobacter pylori
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Для этого дозированно во время каждого сеанса вводят в желудок человека коллоидный раствор серебра в объеме V, выбираемом из диапазона 50≤V≤600 мл, с его концентрацией С в пределах 3≤С≤40 мг/л в виде N доз, количество которых выбирают в диапазоне 1≤N≤25, составляющем цикл эрадикации, при взаимосвязанном неравенстве 1,04≤(Vi+V)/V≤2 соотношении объема Vi. Причем 1≤i≤n в каждой из вводимых доз раствора в выбранном их количестве N, и максимального V объема раствора, при соблюдении условия V1+V2…+Vi+…+Vn-1+Vn=V. Затем выполняют внутрижелудочный электрофорез на фоне ахлоргидрии, для чего до сеанса электрофореза перорально вводят: за 8-10 часов - препарат из группы Н2-блокаторов гистамина - ранитидин в дозе 300 мг или квамател в дозе 40 мг, а за 2-3 часа - препарат из группы блокаторов «протонной помпы» - омепрозол или париет в дозе 20 мг. Способ обеспечивает эффективное торможение секреции соляной кислоты, что препятствует образованию нерастворимых солей серебра и как следствие, происходит активная диффузия катионов серебра под слой защитной слизи, в слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, где создается «депо» ионов серебра. 2 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к области средств оздоровления человека проведением внутрижелудочного электрофореза, осуществляемого на фоне ахлоргидрии, коллоидного раствора серебра в качестве средства эрадикации инфекции Helicobacter pylori.
После установления в 1984 году этиологической роли Helicobacter pylori (H. pylori) (см. Marshall B.J., Warren J.R. Unindencifield curved bacilli in the stomach of patient with gastritis and peptic ulceration. // Lancet. - 1984. - v.1. - p.1311) [1]. В развитии целого ряда заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки гастроэнтерологи начали применять антибактериальные средства для эрадикации (уничтожения) инфекции. Анализ результатов «эрадикационного» лечения показывает, что "двойная" терапия (омепрозол + амоксициллин или омепрозол + кларитромицин), применявшаяся в конце 80-х - начале 90-х годов прошлого века, оказалась не эффективной.
В связи с этим гастроэнтерологи по рекомендации Европейской группы по изучению Helicobacter pylori (European Helicobacter Pylori Study Group) с 1997 года вынуждены были перейти к "тройной" схеме, получившей название «Консенсус Маастрихт-1» (см., например, Current European concepts in the management of Helicobacter pylori. The Maastricht Consensus report. // Gut. - 1997. - Vol.41. - P.8-13) [2]. В эту схему были включены омепрозол, метронидазол и кларитромицин (или амоксициллин). Затем из-за малой эффективности «тройной» схемы в 2000 году согласительное совещание EHPSG рекомендовало («Консенсус Маастрихт-2») (см., например, Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht 2 - 2000 Consensus report. // Aliment. Pharmocol. Ther. 2002. - Vol.16. - P.167-180) [3] перейти к "четверной" схеме лечения (блокатор протонной помпы + препарат висмута + тетрациклин + метронидазол).
В марте 2005 года вновь проведено совещание Европейской группы EHPSG, по-видимому, для выработки «Консенсус Маастрихт-3», но материалы совещания не были опубликованы. Руководитель рабочей группы EHPSG P.Malfertheiner (Германия) (Malfertheiner P. Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. - 13 United European Gastroenterology Week. - Copenhagen, 2005) [4] отметил лишь, что основной целью этого согласительного совещания была выработка «всесторонних и обобщающих подходов к ключевым вопросам инфекции Н. pylori» («comprehensive and global approach to key questions of Helicobacter pylori infections»). Увеличивать перечень лекарств, их дозы и сроки лечения согласительное совещание, по-видимому, уже не решилось. В то же время F.Megraud представил последние данные о возрастающей резистентности Н. pylori к антибактериальным препаратам (Epidemiology of antimicrobial resistance implications for treatment failure //Н. Pylori resistance and management strategies. - World Congress of Gastroenterology. - Montreal, 2005) [5].
Многолетний опыт применения антибиотиков в терапии инфекционных заболеваний свидетельствует, что резистентность возбудителей инфекций является естественным приспособительным процессом всех видов микроорганизмов (см., например, Навашин С.М. Антибиотики. М.: Изд-во Медицина. 1982, 308 с.) [6]. Сегодня для лечения болезней, ассоциированных с Н. pylori, вновь необходимо увеличивать перечень антибактериальных средств, повышать их дозы, переходить на резервные антибиотики. А главное - антибиотики не оказывают селективное (избирательное) действие на возбудителя болезни, но подавляют жизнедеятельность и полезных микроорганизмов, населяющих кишечный тракт. Практически в каждой гастроэнтерологической клинике продолжают разрабатывать «свою» тактику эрадикации. Объединяет все эти «исследования» то, что во всех случаях используются антибиотик (иногда два), метронидазол, нитрофураны, препараты висмута, блокатор «протонной помпы». Такой подход совершенно обоснованно можно назвать полипрагмазией.
Недостатками перечисленных схем лечения являются:
1) появление резистентных штаммов Н. pylori в ответ на применение антибиотиков;
2) антибактериальное действие (бактериостатическое или бактерицидное) применяющихся антибиотиков реализуется после всасывания препарата в кишечнике и доставки какой-то доли препарата в слизистую оболочку желудка через систему портального кровообращения и печеночный барьер; возбудитель находится под защитным слоем желудочной слизи (см., например, Н.А.Чайка, Л.Б.Хазенсон, Ж.П.Бутцлер. Кампилобактериоз. М.: Медицина, 1988 г., с.352) [7], которая является непреодолимым барьером для всех известных синтетических противомикробных средств (см., например, В.Л.Губарь. Физиология и экспериментальная патология желудка. М.: Медицина, 1970 г., с.296) [8];
3) в повседневной врачебной практике, в каждом конкретном случае, невозможно определить чувствительность инфекции Н. pylori к назначаемому антибиотику (см., например, Л.В.Кудрявцева. Опыт изучения антибиотико-резистентных штаммов Helicobacter pylori. Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Нижний Новгород, 27-28 мая 1998 г.) [9]. Созданы условия, когда врачи будут нести и юридическую ответственность за необоснованное, без определения чувствительности возбудителя, назначение антибиотиков;
4) осложнения, возникающие от курсов антибиотикотерапии, такие как иммуносупрессия, дисбиоз кишечника, псевдомембранозный колит, протекают не менее тяжело, чем гастриты и язвенная болезнь;
5) стоимость одного 14-дневного курса «эрадикационного» лечения язвенной болезни с последующей поддерживающей фармакотерапией в течение первого года «по требованию» (on demand), или так называемой «терапией выходного дня» (weekend treatment), по ценам 2005 года (например, в аптеках г.Москвы) превышала средний ежемесячный доход российских граждан (см. материалы Госкомстата РФ, 2006 г.).
6) частота рецидивов язвенной болезни после прекращения курсового лечения антибиотиками по эрадикационным схемам составляет в среднем 70% в течение первого года после достижения рубцевания язвы (см., например, Ивашкин В.Т. с соавт. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (пособие для врачей). Москва, 2003 г., 30 с.[10].
7) применение пяти и более лекарств из 5-6 групп с полным основанием можно назвать полипрагмазией.
Вышесказанное свидетельствует, что целесообразным является переход к альтернативному способу эрадикации инфекции Н. pylori.
Известен способ лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заключающийся в том, что ежедневно проводят электрофорез эпигастральной области с предварительным введением в желудок через зонд 50 мл 0,05%-ного раствора нитрата серебра (см. АС СССР №1748833, кл. A61N 1/30, 1992 г.) [11].
Недостаток известного способа [11] заключается в том, что введение раствора нитрата серебра через зонд является дополнительной травматической инвазией; кроме того, невозможно контролировать положение зонда из-за перистальтической активности желудка и двенадцатиперстной кишки. А главное - происходит образование хлорида серебра, нерастворимой соли, которая не диссоциирует, и следовательно, катионы серебра Ag+ не оказывают бактерицидного действия.
Известен также способ лечения эрозивного гастрита (см. патент РФ на изобретение №2183479 от 20 июня 2002 г.) [12], заключающийся в том, что проводят электрофорез эпигастральной области после предварительного (за 2-6 часов) приема через рот Н2-блокатора гистамина и введения в желудок 20 мл 0,08% нитрата серебра. Данный способ принят в качестве ближайшего аналога.
Недостаток известного способа [12] заключается в том, что для надежной ахлоргидрии применение лишь Н2-блокатора гистамина недостаточно; сохраняющаяся кислотообразующая функция желудка приводит к образованию нерастворимого хлорида серебра; кроме того, 20 мл 0,08% раствора нитрата серебра, выпиваемого больным перед сеансом внутриорганного (внутрижелудочного) электрофореза, не приводит к орошению всей внутренней поверхности желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому не происходит диффузии ионов серебра в слизистую оболочку всех отделов желудка и двенадцатиперстной кишки, что снижает лечебное действие ионов серебра.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в повышении эффективности бактерицидного действия раствора серебра на Helicobacter pylori с целью эрадикации указанных бактерий, вызывающих гастриты, язвенную болезнь, атрофию и метаплазию желудочного эпителия с риском опухолевого роста.
В результате использования предлагаемого способа происходит активная диффузия антисептика (катионов серебра) в слизистую оболочку всей внутренней поверхности желудка и двенадцатиперстной кишки под слой защитной слизи и в желудочные ямки, где создается «депо» (накопление) ионов серебра, что и обеспечивает надежное бактерицидное действие.
Вышеуказанный результат достигается тем, что в данном способе эрадикация проводится на фоне лекарственной ахлоргидрии, которая вызывается комбинированным приемом одного из блокаторов «протонной помпы» (омепрозол или париет) и одного из Н2-блокаторов рецепторов гистамина (ранитидин или квамател) с последующим пероральным введением в желудок 200 мл коллоидного раствора серебра в концентрации 10000 мкг/л и внутриорганным лекарственным электрофорезом антисептического раствора, поступившего в желудок и двенадцатиперстную кишку.
В медицине по отдельности известно универсальное бактерицидное действие ионов серебра (см., например, Кульский Л.А. Серебряная вода. - Киев, 1987 г., с.182) [13] и использование препаратов, снижающих выработку соляной кислоты таких, как Н2-блокаторы рецепторов гистамина и блокаторы «протонной помпы» (см., например, Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Изд-е 15-е - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. - 1200 с.) [14].
Совместное использование вышеназванных признаков, а именно внутрижелудочный электрофорез коллоидного раствора серебра и стойкая ахлоргидрия, вызываемая комбинацией Н2-блокатора гистамина и блокатора «протонной помпы», позволяющие достичь вышеуказанный технический результат по уничтожению инфекции Helicobacter pylori, неизвестно. Это позволяет сделать вывод о соответствии предложенного способа критериям изобретения «новизна» и «изобретательский уровень».
Способ лечения осуществляется следующим образом.
Больному, зараженного инфекцией Helicobacter pylori, назначают два препарата, действие каждого из которых направлено на снижение кислотообразующей функции желудка до состояния ахлоргидрии: ранитидин 300 мг (или квамател 40 мг) за 8-10 часов и омепрозол 40 мг (или париет 40 мг) за 2-3 часа до сеанса внутрижелудочного электрофореза с раствором серебра. Сеанс внутрижелудочного электрофореза проводится натощак после приема больным 200 мл коллоидного раствора серебра в концентрации 10000 мкг/л (2000 мкг, или 2 мг), полученного путем электролиза химически чистого металла (999,9). Анод и катод аппарата для электрофореза накладывают на эпигастральную и поясничную области так, чтобы электроды располагались в параллельных плоскостях, и начинают проведение электрофореза. Сеанс электрофореза продолжается 30 мин, через 15 мин меняют полярность электродов с целью направленной диффузии катионов серебра в слизистую оболочку передней и задней стенки желудка. Курс лечения состоит из 10 сеансов, проводимых ежедневно или через день.
Пример 1. Больной В. 54 лет, врач (автор изобретения), "язвенник с многолетним стажем", испытал на себе все новейшие средства и схемы лечения, в том числе с помощью антибиотиков. При очередном обострении язвенной болезни с локализацией язвы в зоне «угла» желудка после обсуждения проблемы с лечащим врачом и физиотерапевтом в 1989 году провел десять сеансов внутрижелудочного электрофореза 200 мл электролитического раствора серебра в концентрации 10000 мкг/л. О применении раствора серебра как средства лечения гастритов и язвенной болезни указано во всех изданиях справочника по фармакотерапии М.Д.Машковского. Нельзя было также не вспомнить и приверженность крупнейшего ученого и практика Академика В.Х.Василенко к назначению препаратов серебра в лечении заболеваний желудка задолго до нынешнего представления об этиологии большинства заболеваний желудка. В настоящее время мы можем лишь предполагать, что знаменитый терапевт считал ионизированное серебро этиотропным средством лечения гастритов и язвенной болезни.
При назначении антибактериального лечения раствором серебра учитывалось, что для предупреждения образования нерастворимой соли необходимо создать в желудке ахлоргидрию. В связи с этим за 3-4 часа до сеанса электрофореза принимал гастроцепин (селективный холинолитик) и сульфат атропина в суточной дозе. Клинико-эндоскопический контроль показывает стойкую ремиссию заболевания, которая сохраняется более 15 лет.
Пример 2. Подобный курс лечения в 1990 году был проведен другому врачу, которому "терять было нечего": при непрерывно рецидивирующем течении несмотря на неоднократные курсы лечения язвенной болезни с локализацией язвы в зоне луковицы двенадцатиперстной кишки с угрозой кровотечения (на дне язвы во время эндоскопии выявлялся тромбированный сосуд) при высокой степени обсемененности хеликобактером стоял вопрос о хирургическом лечении. Самочувствие больного улучшилось после второго сеанса внутрижелудочного электрофореза 200 мл раствора серебра в концентрации 5000 мкг/л. И в этом случае физиопроцедуры проводили на фоне лекарственной ахлоргидрии, вызываемой приемом циметидина на ночь и сульфата атропина за 3 часа до сеанса внутрижелудочного электрофореза коллоидного раствора серебра. Всего проведено 10 сеансов электрофореза через 1-2 дня с явным клиническим улучшением. Контрольная дуоденоскопия через 29 дней от начала лечения показала, что хроническая, практически незаживающая в течение 3 лет язва теперь представлена точечным белесоватым рубцом. Проводить прицельную биопсию для контрольного цитологического исследования на присутствие хеликобактера больной категорически запретил, мотивируя это опасностью заражения "новой порцией микробов". Наблюдение за больным проводил в течение 5 лет тот же гастроэнтеролог, что и раньше - признаки обострения заболевания не выявлялись ни клинически, ни эндоскопически.
Значение электрофореза коллоидным раствором серебра, проводимого на фоне ахлоргидрии, показано в дальнейшем на опыте лечения 68 больных в возрасте от 21 года до 65 лет. В этой группе было 40 больных с эрозивными гастритами и 28 - язвенной болезнью с локализацией язвы в луковичной части двенадцатиперстной кишки. Выбор пал на эти группы больных в связи с отчетливыми и выраженными клиническими проявлениями заболевания, протекающего, как правило, с гиперхлоргидрией.
При обращении больных за лечебной помощью в связи с обострением ранее установленного заболевания (на основании анамнеза или записей в медицинской документации) проводились гастродуоденоскопия для подтверждения диагноза, гастрохромоскопия с конго-рот и рН-метрия тощакового сока для установления кислотообразующей функции желудка. Во всех случаях у этих больных подтверждена гиперхлоргидрия: кислотообразующиие зоны выявлялись во всех отделах желудка, рН тощакового желудочного сока был равен от 4,5 до 2,5. В связи с этим были все основания назначить средства, вызывающие ахлоргидрию: ранитидин 300 мг на ночь (за 8-10 часов до сеанса электрофореза) и омепрозол 40 мг рано утром (за 2-3 часа до сеанса электрофореза). Курс этиотропного лечения состоял из 10 сеансов внутрижелудочного электрофореза, который проводился после перорального приема 200 мл коллоидного раствора серебра в концентрации 10000 мкг/л, то есть 2000 мкг или 2 мг серебра на каждую процедуру. Для ориентира можно привести высшую фармакопейную разовую дозу нитрата серебра - она равна 30 мг. Окончили курс лечения 61 больной. Семь пациентов получили от 3 до 7 сеансов электрофореза и потому не вошли в анализируемую группу. Контрольные гастроскопии удалось провести 60 больным (один больной отказался от эндоскопии, объясняя это хорошим самочувствием) через 3-4 недели от начала лечения. При самом пристрастном осмотре слизистой оболочки желудка и дуоденум с помощью эндоскопической видеосистемы в присутствии другого эндоскописта и гастроэнтеролога не выявлялись ни воспалительные, ни деструктивные изменения. Клинические наблюдения продолжались в течение 3 лет - ни один пациент, получивший полный курс лечения, не предъявлял желудочных жалоб.
Для доказательства депонирования антисептика, коим в нашей практике был раствор серебра, в слизистой оболочке в процессе внутрижелудочного электрофореза через сутки после последнего (10-го) сеанса во время контрольной гастродуоденоскопии проводил прицельную биопсию из пилорического отдела и тела желудка (по 2 кусочка). Кусочки гомогенизировал в 2 мл дистиллированной воды. С профильтрованным гомогенатом проводили качественную реакцию на серебро независимые специалисты кафедры неорганической химии с разбавленной соляной кислотой (две пробы) и солью йодистоводородной кислоты (7 проб). В пробах с HCl (соляной кислотой) образовывался осадок, чернеющий на свету вследствие восстановления и выделения металлического серебра. В пробах с KI (йодидом калия) образовывался желтый осадок йодида серебра. Всего качественных проб на серебро в биоптатах слизистой оболочки желудка проведено у 9 больных - во всех случаях в гомогенатах из слизистой оболочки обнаруживались следы серебра. Таким образом, доказано, что во время внутрижелудочного электрофореза происходит активная диффузия ионов серебра под защитный слой желудочной слизи и депонирование антисептика в слизистой оболочке желудка.
Обнадеживающие клинико-эндоскопические наблюдения, свидетельствующие о ремиссии гастритов и язвенной болезни, в дальнейшем были подтверждены тестами на Н. pylori до и после курса лечения описанным способом. Был использован, как наиболее быстрый и неинвазивный, дыхательный Хелик® - тест - «АМА» (Патент РФ №2100010, опубликован 27.12.1997 г. Бюл. №36). Тест основан на гидролизе карбамида уреазой бактерии Н. pylori с образованием аммиака, поступающего в воздух ротовой полости. Определение аммиака в воздухе ротовой полости производится с помощью индикаторной ХЕЛИК® - трубки до и после принятия больным порции карбамида.
Исследования проводились в лаборатории без какой-либо выборки больных язвенной болезнью («слепым методом»). Лаборант не имел данных о диагнозе ни до, ни после лечения. Больные, которым предстояло лечение оригинальным способом, а затем был проведен курс внутрижелудочного электрофореза раствором серебра, приходили в лабораторию в «общем потоке».
Информация о результатах антихеликобактерной терапии была получена при анализе динамического наблюдения 28 больных. В начале лечения все они вошли в группу с высокой уреазной активностью, то есть показатель нагрузочного уровня после приема мочевины превышал 6-9 мм, а прирост был более 3 мм. Контрольные исследования после 1-4 месяцев лечения показали следующее.
У 25 больных пробы стали отрицательными, то есть гидролиз карбамида не происходил и потому аммиак в воздухе полости рта не определялся; у двух больных снижение уреазной активности было сомнительным (с 9 мм до 6 мм), хотя клинически и эндоскопически у них была ремиссия заболевания; у одной больной сохранялась высокая уреазная активность, то есть показатель нагрузочного уровня был равен, как и до лечения, 7 мм, а прирост по-прежнему составил 4 мм. Изучение истории болезни последней пациентки показал, что она не выполняла назначения врача: не обратилась к стоматологу для санации полости рта, хотя были явные признаки парадонтита, средства, вызывающие ахлоргидрию «принимала иногда», выпивала лишь небольшую часть из необходимых для электрофореза 200 мл раствора серебра из-за того, что для нее «это слишком много», продолжала помногу курить.
Таким образом, для того, чтобы эффективно использовать бактерицидное свойство Ag+, во-первых, необходимо добиться ахлоргидрии, во-вторых, необходимо обеспечить направленное движением заряженных частиц и диффузию катионов серебра в слизистую оболочку желудка, накапливаться и оказывать надежное местное антисептическое действие.
Первое условие достигается комбинацией Н2-блокатора гистамина и блокатора «протонной помпы», второе - внутрижелудочным лекарственным электрофорезом однонаправленным током (гальваническим, диадинамическим, синусоидальным модулированным, флюктуирующим токами в выпрямленном режиме) 200 мл коллоидного раствора в концентрации 10000 мкг/л (2 мг серебра на сеанс лечения, 20 мг на курс лечения).
Таким образом, вышеприведенные примеры свидетельствуют о повышении эффективности бактерицидного действия раствора серебра на Helicobacter pylori для эрадикации этих бактерий, что доказывает достижение указанного технического результата. Это также было подтверждено дыхательными тестами на Н. pylori и в ряде случаев параллельными морфологическими (патологическими и цитологическими) исследованиями биоптатов из антрального отдела желудка. Для количественного определения величин содержащегося аммиака в дыхательных тестах были использованы, в частности, хроматографические или масс-спектрометрические измерения, или количественная оценка числа бактерий в морфологических срезах биоптатов. Удобным для количественного определения указанных величин оказался относительный параметр D1, характеризуемый соотношением доз аммиака в дыхательных тестах, или D2 - соотношения оценочных количеств бактерий в морфологических срезах.
1. Способ эрадикации инфекции Helicobacter pylori, по которому дозированно во время каждого сеанса вводят в желудок человека коллоидный раствор серебра в объеме V, выбираемом из диапазона 50≤V≤600 мл, с его концентрацией С в пределах 3≤С≤40 мг/л в виде N доз, количество которых выбирают в диапазоне 1≤N≤25, составляющем цикл эрадикации, при взаимосвязанном неравенстве 1,04≤(Vi+V)/V≤2 соотношении объема Vi, где 1≤i≤n, в каждой из вводимых доз раствора в выбранном их количестве N, и максимального V объема раствора, при соблюдении условия V1+V2…+Vi+…+Vn-1+Vn=V и выполняют внутрижелудочный электрофорез на фоне ахлоргидрии, для чего до сеанса электрофореза вводят: за 8-10 ч препарат из группы Н2-блокаторов гистамина - ранитидин в дозе 300 мг или квамател в дозе 40 мг, а за 2-3 ч - препарат из группы блокаторов «протонной помпы» - омепрозол или париет в дозе 20 мг.
2. Способ по п.1, по которому в виде однократной дозы, учитывая объем желудка человека, вводят коллоидный раствор серебра в объеме 50-600 мл в концентрации 10-20 мг/л (2-12 мг) и обеспечивают диффузию катионов серебра в слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки путем внутрижелудочного электрофореза таким однонаправленным током, как диадинамический, синусоидальный модулированный, флюктуирующие ток в выпрямленном режиме, в течение 30 минут и сменой полярности через 15 мин.
3. Способ по п.2, по которому внутрижелудочный электрофорез проводят созданием электрического тока плотностью 0,3-0,4 мА/см2 при суммарной величине тока 10-12 мА путем наложения электродов на эпигастральную и поясничную область, размещая электроды в параллельных плоскостях и на одном вертикальном уровне.
