Замещенные дигидрохиназолины с противовирусными свойствами

Авторы патента:

БАУМАЙСТЕР Юдит (DE)

ЗЮСМАЙЕР Франк (DE)

ВУНБЕРГ Тобиас (DE)

ЙЕСКЕ Марио (DE)

ЛАМПЕ Томас (DE)

НИКОЛИЧ Сузанне (DE)

ГРОССЕР Рольф (DE)

НЕЛЛ Петер (DE)

КЕЛЬДЕНИХ Йорг (DE)

ХЕННИНГЕР Керстин (DE)

БЕТЦ Ульрих (DE)

ХЬЮЛЛЕТ Гай (DE)

РЕЕФШЛЕГЕР Юрген (DE)

ШОЭ-ЛООП Рудольф (DE)

ЛАНГ Дитер (DE)

ЦИММЕРМАНН Хольгер (DE)

C07D405/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D403/04 - связанные непосредственно

A61P31/12 - противовирусные средства

A61K31/517 - орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

Владельцы патента RU 2360912:

АйКурис ГмбХ унд Ко. КГ (DE)

Изобретение относится к новым замещенным дигидрохиназолинам формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим противовирусным действием. Соединения могут найти применение для лечения и/или профилактики болезней, в качестве противовирусных средств, в частности, против цитомегаловирусов. В общей формуле (I)

Ar означает фенильную группу, причем фенильная группа может быть от одного до трех раз замещена, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, трифторметильную группу и атомы галогенов, или два заместителя у фенильной группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1,3-диоксолан, R¹ означает атом водорода, аминогруппу, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилтиольную группу, цианогруппу, атомы галогенов, нитрогруппу или трифторметильную группу, R² означает атом водорода, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилтиольную группу, цианогруппу, атомы галогенов, нитрогруппу или трифторметильную группу, R³ означает C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилтиольную группу, цианогруппу, атомы галогенов, нитрогруппу или трифторметильную группу, или один из остатков R¹, R² и R³ означает атом водорода, а два других заместителя вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопентановое кольцо или циклогексановое кольцо, R⁴ означает атом водорода или C_1-6алкильную группу, R⁵ означает атом водорода или алкильную группу, R⁶ означает карбоксильную, аминокарбонильную, алкоксикарбонильную группу, атомы галогенов, цианогруппу или гидроксильную группу, R⁷ означает атом водорода или атомы галогенов, и R⁸ означает атом водорода или атомы галогенов. Изобретение также относится к способу получения, лекарственному средству, применению и способу борьбы с вирусными инфекциями. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы
,
где Ar означает фенильную группу, причем фенильная группа может быть от одного до трех раз замещена, при этом заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксигруппу, трифторметильную группу, атомы галогенов,
или два заместителя у фенильной группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1,3-диоксолан,
R¹ означает атом водорода, аминогруппу, С_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксигруппу, С_1-6алкилтиольную группу, цианогруппу, атомы галогенов, нитрогруппу или трифторметильную группу,
R² означает атом водорода, С_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксигруппу, С_1-6алкилтиольную группу, цианогруппу, атомы галогенов, нитрогруппу или трифторметильную группу,
R³ означает С_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксигруппу, С_1-6алкилтиольную группу, цианогруппу, атомы галогенов, нитрогруппу или трифторметильную группу,
или
один из остатков R¹, R² и R³ означает атом водорода, а два других заместителя вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопентановое кольцо или циклогексановое кольцо,
R⁴ означает атом водорода или С_1-6алкильную группу,
R⁵ означает атом водорода или С_1-6алкильную группу,
R⁶ означает карбоксильную, аминокарбонильную, алкоксикарбонильную, атомы галогенов, цианогруппу, гидроксильную группу,
R⁷ означает атом водорода или атомы галогенов и
R⁸ означает атом водорода или атомы галогенов,
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
Ar означает фенильную группу, причем фенильная группа может быть от одного до трех раз замещена, и заместители при этом независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксигруппу, трифторметильную группу, атомы фтора, хлора и брома,
или два заместителя у фенильной группы вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 1,3-диоксолан,
R¹ означает атом водорода, С_1-3алкильную группу, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алкилтиольную группу, атомы фтора или хлора,
R² означает атом водорода, С_1-3алкильную группу, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алкилтиольную группу, атомы фтора или хлора,
R³ означает С_1-4алкильную группу, цианогруппу, атомы фтора, хлора, нитрогруппу или трифторметильную группу,
или
один из остатков R¹, R² и R³ означает атом водорода, тогда как два других вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопентановое кольцо или циклогексановое кольцо,
R⁴ означает атом водорода или метальную группу,
R⁵ означает атом водорода,
R⁶ означает карбоксильную, аминокарбонильную группу, атомы фтора, хлора, цианогруппу или гидроксильную группу,
R⁷ означает атом водорода, атомы фтора или хлора, и
R⁸ означает атом водорода, атомы фтора или хлора.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что
Ar означает фенильную группу, причем фенильная группа может быть от одного до двух раз замещена, и заместители при этом независимо друг от друга выбирают из группы, включающей метильную группу, метоксигруппу, атомы фтора и хлора,
R¹ означает атом водорода, метильную группу, метоксигруппу, метилтиольную группу, атомы фтора или хлора,
R² означает атом водорода,
R³ означает метильную, изопропильную, трет-бутильную группу, цианогруппу, атомы фтора, хлора, нитрогруппу или трифторметильную группу,
R⁴ означает атом водорода,
R⁵ означает атом водорода,
R⁶ означает аминокарбонильную группу, атомы фтора, хлора, цианогруппу или гидроксильную группу,
R⁷ означает атом водорода и
R⁸ означает атом водорода, атомы фтора или хлора.

4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R¹ означает атом водорода, метальную группу, метоксигруппу или атом фтора.

5. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R¹ означает метоксигруппу.

6. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R¹ связан с фенильным кольцом в орто-положении к точке связывания фенильного кольца.

7. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R² означает атом водорода.

8. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R³ означает трифторметильную группу, атом хлора, метильную, изопропильную или трет-бутильную группу.

9. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R³ означает трифторметильную группу, атом хлора или метильную группу.

10. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R¹ связан с фенильным кольцом в ортоположении к точке связывания фенильного кольца, a R³ связан с фенильным кольцом через противолежащее остатку R¹ метаположение по отношению к точке связывания фенильного кольца.

11. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R⁴ и R⁵ означают атом водорода.

12. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R⁶ означает атом фтора.

13. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R⁷ означает атом водорода.

14. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R⁸ означает атом водорода или атом фтора.

15. Соединение по п.1, обладающее противовирусным действием для приготовления лекарственного средства для лечения и/или для профилактики вирусных инфекций.

16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединений формулы
,
где Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенное в п.1 значение и
R⁹ означает алкильную группу, в предпочтительном случае метильную или этильную или же трет-бутильную группу,
с основанием или с кислотой.

17. Лекарственное средство, обладающее противовирусным действием, содержащее соединение по одному из пп.1-15 в эффективном количестве в сочетании с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

18. Лекарственное средство по п.17 для лечения и/или для профилактики вирусных инфекций.

19. Применение соединения по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства для лечения и/или для профилактики вирусных инфекций.

20. Применение по п.19, отличающееся тем, что вирусная инфекция представляет собой инфекцию цитомегаловирусом человека.

21. Способ борьбы с вирусными инфекциями путем введения эффективного в противовирусном отношении количества по крайней мере одного соединения по одному из пп.1-15 или лекарственного средства по п.17.

Похожие патенты:

Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 // 2356893

Изобретение относится к новым нитроксидным соединениям, формулы I: где один из А, В и D представляет собой N-O и другие представляют собой CR6; R1 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; R2 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; циклоалкилалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо, арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF3; или гетероциклическую группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной, имеющей от 5 до 10 атомов в кольце, где по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой атом N, О или S; R 3 представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо; арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF3; или гетероарил, имеющий от 5 до 10 атомов в кольце, в котором по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой гетероатом; R6 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль; а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, к способу ингибирования фермента PDE4, и к способом лечения с использованием данных соединений.

Соединения 6-амино-1н-индазола и 4-аминобензофурана в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 // 2354648

Изобретение относится к новым соединениям формулы 1: в которой R1 обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, R2 обозначает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, R3 обозначает пиридилметил, R4 обозначает фенил, который является незамещенным или замещенным карбокси-, цианогруппой или алкоксикарбонилом; или его фармацевтически приемлемым солям, при условии, что указанное соединение не является 4-(2-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-2-[N-(1-пропилиндазол-6-ил)-N-пропиламино] тиазолом, где оптически активное соединение может быть в виде одного из его разделенных энантиомеров или их смесей, включая рацемические смеси, или к соединениям формулы II: в которой R3 обозначает водород или пиридилметил, R4 обозначает водород или фенил, который является незамещенным или замещенным галогеном, карбокси-, цианогруппой, алкоксикарбонилом, тетразол-5-илом или фенилсульфониламинокарбонилом; R7 обозначает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая является разветвленной или неразветвленной; R8 обозначает -СО-С1-4 -алкил или диоксанил, причем по крайней мере один из R3 и R4 отличен от водорода, или его фармацевтически приемлемым солям, где оптически активное соединение может быть в виде одного из его разделенных энантиомеров или их смесей, включая рацемические смеси.

Ингибиторы гиразы и их применение // 2350612

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. .

2-пиридилзамещенные имидазолы как ингибиторы рецепторов alk5 и/или alk4 // 2348626

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям: где R1 является фенильной группой, необязательно замещенной заместителями, выбранными из атома галогена, -O-C1-6-алкила; или R 1 является фенилом, конденсированным с ароматическим или неароматическим 5-7-членным кольцом, где упомянутое кольцо может необязательно содержать до трех гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S; R2 является водородом, -O-C 1-6-алкилом, -C1-6-алкилом или атомом галогена; R3 является C 1-6-алкилом, -(СН2) P-NO2, -(CH2 )P-NR4R 5, -(СН2)P-CONHOH, -(CH2)P-CN, -(CH 2)P-СО2Н, -(CH 2)P-СО2R 4, -(CH2)P-CONR 4R5, -(CH2) P-OR4, -(CH2 )P-NHCOR4 или -(CH 2)P-NHSO2R 4; R4 и R5 являются независимо водородом или C1-6-алкилом; р равно 0, 1, 2, 3 или 4; X является C1-10 -алкиленовой группой; один из A1 и A 2 является атомом азота, а другой является NR 7; и R7 является атомом водорода или ОН-группой.

Макроциклические соединения, лекарственное средство на их основе и их применение // 2347784

Производные пиперидина в качестве модуляторов активности рецептора ccr5, способы и промежуточные соединения для их получения и фармацевтические композиции, содержащие их // 2345990

Новые диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты для селективного ингибирования коллагеназ // 2344129

Изобретение относится к новым диамидам пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты формулы I, обладающих свойствами селективных ингибиторов коллагеназ, которые относятся к надсемейству металлопротеиназ и матричных металлопротеиназ.

Производные изоиндолина // 2343145

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Производные пиразола, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы // 2340611

Производные индола, способ их получения (варианты), промежуточные соединения, используемые для их получения, фармацевтическая композиция содержащая их и их применение для лечения состояний, связанных с гликоген-синтазой-киназой-3 // 2338742

Производные триазола как ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1 // 2360910

Бицикло-3.1.1-гептан-замещенные бензимидазолон- и хиназолинон-производные агонисты orl1 рецепторов человека // 2357964

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1), где символы принимают значения, указанные в описании. .

Ингибиторы р38 и способы их применения // 2357957

Бициклические производные имидазола в качестве средства против вирусов семейства flaviviridae // 2355687

Изобретение относится к области фармацевтической химии, в особенности к соединениям, композициям и способам лечения вирусных инфекций у млекопитающих, опосредованных, по меньшей мере частично, вирусом из вирусов семейства Flaviviridae.

Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов // 2355683

Ингибиторы гиразы и их применение // 2350612

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. .

Диаминотриазолы, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ // 2350606

Производные тетрагидрохинолина, демонстрирующие защитное от вич-инфекции действие // 2350604

Изобретение относится к соединениям общей формулы где t равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, -RaAy, -Ra OR5; n равен О; R2 выбран из группы, состоящей из Н, возможно замещенного алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, -RaAy, -RaOR5, причем R 2 не является амином или алкиламином, или не замещен амином или алкиламином; R3 представляет собой Н, возможно замещенный алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, -RaAy, -Ra OR5, где, когда p равен 0, R 3 не является амином или алкиламином, или не замещен амином или алкиламином; каждый R4 независимо представляет собой галоген, галогеналкил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -NR6 R7, -RaNR 6R7, -RaC(O)R 10, -C(O)R10, -СО 2R10, -RaCO 2R10, -C(O)NR6 R7, -C(O)Ay, -C(O)Het; m равен 0, 1 или 2; каждый R5 независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, -Ra Ay или -Ау; p равен 0 или 1; Y представляет собой -NR 10-, -C(O)NR10-, -NR 10C(O)-, -C(O)-, -С(O)O-, -NR10C(O)N(R 10)2-; Х представляет собой -N(R 10)2, -RaN(R 10)2, -AyN(R10 )2, -RaAyN(R 10)2, -AyRa N(R10)2, -R aAyRaN(R10) 2, -Het, -RaHet, -HetN(R 10)2, -RaHetN(R 10)2, -HetRa N(R10)2, -R aHetRaN(R10 )2, -HetRaAy или HetRaHet, где, когда p равен 0, тогда X не является -N(R10)2 ; каждый Ra независимо представляет собой возможно замещенный алкилен, циклоалкилен, алкенилен, циклоалкенилен или алкинилен; каждый R10 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, -R aциклоалкил, -RaOH, -R aOR5, -RaNR 6R7 или -Ra Het; каждый из R6 и R7 независимо выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, группы -Raциклоалкил, -R aOH, -RaOR5 , -Het, -RaHet; каждый Ay независимо представляет собой возможно замещенную арильную группу; и каждый Het независимо представляет собой возможно замещенную 4-, 5-или 6-членную гетероциклильную или гетероарильную группу, где гетероатомы выбраны из N и О; к фармацевтической композиции для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции, к применению соединений формулы I, в изготовлении лекарственного средства, а также к способам получения соединения формулы I.

Соединение малононитрила в качестве пестицида для борьбы с вредителями сельского хозяйства // 2347779

Новые производные пиридазин-3(2н)-она // 2346939

Применение мелоксикама для лечения респираторных заболеваний у свиней // 2360680

Изобретение относится к применению мелоксикама или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики респираторных заболеваний у свиней.