Фармацевтическая композиция, содержащая 5-метил-2-(2 -хлор-6 -фторанилин)фенилуксусную кислоту

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к жидкому дозируемому составу для перорального введения, предназначенному для лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, содержащему воду, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту и суспендирующий агент, причем рН указанного состава находится в пределах от примерно 4,3 до примерно 5,5. Также изорбетение относится к способу получения указанного препарата и минимизации разложения водной суспензии. Технический результат заключается в обеспечении стабильного при хранении жидкого дозированного состава. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, которые включают 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли и предназначены для перорального введения, а также к способам лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, путем перорального введения 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты.

Все патенты, патентные заявки и другие публикации, имеющие отношение к настоящему описанию, в полном объеме включены в него в качестве ссылок. В случае нахождения противоречий между настоящим описанием и материалами, включенными в виде ссылок, преимуществом обладает настоящее описание.

Настоящее изобретение относится к композиции для лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, включающей суспензию 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. Применение этого соединения и способы его синтеза описаны в патенте US 6291523.

Настоящее изобретение относится также к способам лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, которые включают введение в организм необходимого количества композиции согласно настоящему изобретению, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту, например, в виде жидкого дозируемого состава для перорального введения.

Как указано в патенте US 6291523, класс соединений, к которому относится 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусная кислота, может применяться как болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное средство при различных состояниях, в том числе ревматических атаках, симптомах, связанных с гриппом или другими вирусными инфекциями, насморке, болях в нижней части спины и в области шеи, дисменорее, головной боли, в том числе при мигрени, зубной боли, растяжениях связок и мышц, миозитах, невралгии, синовите, артрите, в том числе остеоартрите и ревматоидном артрите, дегенеративных заболеваниях суставов, подагре, анкилозирующем спондилоартрите, ожогах, бурситах и повреждениях после хирургических и стоматологических вмешательств. В заявке US 2002/061932 A1 описаны различные формы составов для таблеток, пригодные для перорального применения, включающие S-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту. Некоторые индивиды, в особенности дети, испытывают трудности при глотании твердых лекарственных форм для перорального применения. Поэтому для лечения перечисленных выше состояний у пациентов, испытывающих трудности при глотании твердых лекарственных форм, желательно предложить рецептуры жидких дозируемых составов, включающих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту.

Согласно изобретению было неожиданно обнаружено, что возможно создание стабильного при хранении состава жидкого дозируемого состава, предназначенного для перорального введения и включающего 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту. Действующее вещество 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусная кислота сравнительно плохо растворимо в воде и разлагается в водном растворе, поэтому возможность создания стабильного при хранении состава явилась неожиданностью. Дополнительно было неожиданно обнаружено, что суспендирующая способность 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты в большой степени зависит от порядка добавления компонентов суспензии, в частности суспендирующего агента и буферного раствора.

Жидкий дозируемый состав, предназначенный для перорального введения и включающий 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту, предпочтительно представляет собой суспензию 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. Приемлемые суспендирующие агенты могут быть выбраны из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гуаровую камедь, каррагенан, натриевая соль гликолата крахмала и их смеси. Концентрации суспендирующего агента в составе в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в пределах от примерно 0,1% до примерно 3%, или от примерно 0,5% до примерно 2,5%, или от примерно 1% до примерно 2%, или примерно 1,5%.

Составы согласно настоящему изобретению могут содержать также смачивающий агент, например полисорбат 80, полоксамеры, в том числе полоксамер 188, полиэтоксилированное касторовое масло, полиэтоксилированное гидрогенезированное касторовое масло и стеарат полиоксила 40. Полоксамер 188 имеет структуру НО(СН₂СН₂О)_а(СН(СН₃) СН₂ОН)_b(СН₂СН₂O)_cН, где а равно 75, b равно 30 и c равно 75, a средний молекулярный вес равен 8350. Типичная концентрация смачивающего агента составляет от примерно 0,1% до примерно 5%, или от примерно 0,18% до примерно 1%, или от примерно 0,18% до примерно 0,25%, или от примерно 0,18% до примерно 0,22%, или примерно 0,2%.

Согласно настоящему изобретению рН состава может находиться в пределах от примерно 4,3 до примерно 5,5, предпочтительно в пределах от примерно 4,5 до примерно 5,5 или в пределах примерно от 4,75 до примерно 5,25. рН может находиться также в пределах от 4,9 до 5,0. Приемлемыми буферными растворами являются, например, буферные растворы солей щелочного металла и лимонной кислоты, например, включающие цитрат щелочного металла и лимонную кислоту, буферы на основе солей щелочного металла и уксусной кислоты, например, включающие ацетат натрия и уксусную кислоту или буферного раствора солей щелочного металла и янтарной кислоты например, включающие суцкинат щелочного металла и янтарную кислоту, а также их смеси.

Состав обычно включает противовспенивающий агент, например симетикон, который обычно добавляют в виде эмульсии, например в виде 30% эмульсии. Такая 30% эмульсия может быть добавлена в смесь в концентрации от примерно 0,1% до примерно 0,25% в пересчете на готовый состав. Могут применяться также подслащивающие вещества, например, сахарин, сахарин натрия, аспартам, сукралоза, ацесульфам калия, глюкоза, фруктоза, лактитол, мальтитол, сорбитол, сахарозу и ксилитол. Для улучшения потребительских качеств могут быть также дополнительно добавлены ароматизаторы.

Консерванты, пригодные для использования в составе предназначенных для перорального введения суспензий, например бензойная кислота, парабены (бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен) бензоат натрия, пропионат натрия, хорошо известны специалистам в данной области техники. Консерванты, например из числа перечисленных выше, или их смеси могут быть представлены в концентрации от примерно 0,01% до примерно 0,3%, или от примерно 0,02% до примерно 0,25%, или от примерно 0,1% до примерно 0,2%. В одном из вариантов осуществления изобретения состав включает примерно 0,02% пропилпарабена и примерно 0,18% метилпарабена. В другом варианте осуществления изобретения, состав включает 0,03% пропилпарабена и 0,12% метилпарабена, в еще одном варианте осуществления изобретения композиция включает 0,148% метилпарабена и 0,016% пропилпарабена, в еще одном варианте 0,1% метилпарабена и 0,1% сорбиновой кислоты.

Суспензии согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с помощью обычного оборудования для приготовления жидких составов. В одном из вариантов осуществления изобретения способ получения суспензии согласно настоящему изобретению включает предварительное смешивание воды, лекарственного вещества и суспендирующего агента с последующим добавлением смеси буферных компонентов. В другом варианте суспензия может быть приготовлена путем предварительного смешивания воды, суспендирующего агента и буферных компонентов с последующим добавлением и лекарственного вещества. Было неожиданно обнаружено, что суспензия не может быть получена путем предварительного смешивания буферных компонентов с лекарственным веществом и последующего добавления в смесь суспендирующего агента, если суспендирующий агент представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия.

рН от примерно 4,3 до примерно 5,5 обеспечивает наибольшую стабильность лекарственного вещества в суспензии. В составах с рН менее 4,3 увеличивается уровень циклического продукта разложения, а составы с рН более 5,5 имеют повышенный уровень продуктов окислительного разложения. Дополнительно увеличение рН суспензии 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусной кислоты согласно настоящему изобретению до рН 5,5 приводит к нежелательному увеличению растворимости лекарственного вещества.

Примеры

Пример 1: Состав

Таблица 1
Компонент	Концентрация (мг/мл)
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.	10,0
Пропилпарабен	1,0
Полоксамер 188	2,00
Сорбиновая кислота	1,0
30% эмульсия симетикона	1,00
Ароматизатор	4,0
Суспендирующий агент Avicel® RC591	18,00
Пропиленгликоль	25,00
Раствор сорбитола 70%.	200,00
Лимонная кислота безводная	0,71
Цитрат натрия обезвоженный	1,88
Сахарин натрия	0,50
Вода очищенная, USP	q.s. до 1 мл

Полоксамер 188 растворяют в воде, затем диспергируют симетикон и лекарственное вещество. Отдельно растворяют в пропиленгликоле метилпарабен и пропилпарабен, получая таким образом раствор консервантов. Лимонную кислоту, цитрат натрия и сахарин натрия растворяют отдельно в воде. После этого Avicel® RC591 диспергируют в смеси полоксамера 188, симетикона и лекарственного вещества, затем смесь гомогенизируют. После этого примешивают раствор консервантов, затем раствор сорбитола, буферный раствор и ароматизатор. В другом варианте осуществления изобретения полоксамер 188 растворяют в воде, затем диспергируют лекарственное вещество. Отдельно растворяют в пропиленгликоле метилпарабен и пропилпарабен, приготавливая таким образом раствор консервантов. Лимонную кислоту, цитрат натрия и сахарин натрия растворяют отдельно или диспергируют в воде. Avicel® RC591 диспергируют в растворе сорбитола, затем смесь гомогенизируют. После этого примешивают раствор консервантов, затем раствор сорбитола, буферный раствор и ароматизатор. Для образования готовой суспензии в смесь добавляют дисперсию полоксамера 188 и лекарственного вещества.

Другие составы могут быть приготовлены описанным выше способом путем замены других ПАВ полоксамером 188, используя перечисленные ниже ингредиенты.

Таблица 2
Компонент	Концентрация (мг/мл)
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.	15,0
Пропилпарабен	0,20
Полисорбат 188	2,00
Метилпарабен	1,80
30% эмульсия симетикона	1,00
Ароматизатор	5,0
Суспендирующий агент Avicel® RC591	15,00
Пропилен гликоль	25,00
Раствор сорбитола 70%.	250,00
Лимонная кислота безводная	0,71
Цитрат натрия обезвоженный	1,88
Сахарин натрия	0,50
Вода очищенная, USP	q.s. до 1 мл

Таблица 3
Компонент	Концентрация (мг/мл)
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.	12,5
Пропилпарабен	0,20
Полисорбат 80	2,00
Метилпарабен	1,80
30% эмульсия симетикона	1,00
Ароматизатор	5,0
Суспендирующий агент Avicel® RC591	15,00
Пропилен гликоль	25,00
Раствор сорбитола 70%.	250,00
Лимонная кислота безводная	0,71
Цитрат натрия обезвоженный	1,88
Аскорбиновая кислота	10
Сахарин натрия	0,50
Вода очищенная, USP	q.s. до 1 мл

Таблица 4
Компонент	Концентрация (мг/мл)
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.	15,0
Пропилпарабен	0,20
Метилпарабен	1,80
30% эмульсия симетикона	1,00
Ароматизатор	5,0
Суспендирующий агент Avicel® RC591	18,00
Пропиленгликоль	25,00
Раствор сорбитола 70%	250,00
Лимонная кислота безводная	3,47
Цитрат натрия обезвоженный	9,37
Гидроксиэтилцеллюлоза	1,25
Полоксамер 188	2,0
Вода очищенная, USP	q.s. до 1 мл

Таблица 5
Компонент	Концентрация
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.	15,0
Пропилпарабен	0,20
Метилпарабен	1,80
30% эмульсия симетикона	1,00
Ароматизатор	5,0
Суспендирующий агент Avicel® RC591	12,00
Пропиленгликоль	25,00
Раствор сорбитола 70%.	250,00
Лимонная кислота безводная	3,47
Цитрат натрия обезвоженный	9,37
Гидроксиэтилцеллюлоза	1,25
Полоксамер 188	2,0
Вода очищенная, USP	q.s. до 1 мл

Таблица 6
Компонент	Концентрация
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.	15,0
Пропилпарабен	0,16
Полоксамер 188	2,00
Метилпарабен	1,48
30% эмульсия симетикона	2,00
Ароматизатор	4,0
Суспендирующий агент Avicel® RC591	15,00
Пропилен гликоль	25,00
Раствор сорбитола 70%.	250,00
Лимонная кислота безводная	0,71
Цитрат натрия обезвоженный	1,88
Сахарин натрия	0,50
Вода очищенная, USP	q.s. до 1 мл

Таблица 7
Компонент	Концентрация
5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино) фенилуксусная кислота.	15,0
Пропилпарабен	0,16
Полоксамер 188	2,00
Метилпарабен	1,48
30% эмульсия симетикона	1,00
Ароматизатор	4,0
Суспендирующий агент Avicel® RC591	15,00
Пропиленгликоль	25,00
Раствор сорбитола 70%.	250,00
Лимонная кислота безводная	0,71
Цитрат натрия обезвоженный	1,88
Сахарин натрия	0,50
Вода очищенная, USP	q.s. до 1 мл

1. Жидкий дозируемый состав для перорального введения, предназначенный для лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, содержащий воду, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту и суспендирующий агент, причем рН указанного состава находится в пределах от примерно 4,3 до примерно 5,5.

2. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.1, где суспендирующий агент выбирают из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гуаровую камедь, ксантановую камедь, геллановую камедь, каррагенан, натриевую соль гликолата крахмала, а также их смеси.

3. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.2, дополнительно содержащий смачивающий агент.

4. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.3, в котором указанный смачивающий агент выбирают из группы, включающей полисорбат 80, полоксамеры, полиэтоксилированное касторовое масло, полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло, стеарат полиоксила 40, и их смеси.

5. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.2, рН которого находится в пределах от примерно 4,5 до примерно 5,5.

6. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.1, рН которого находится в пределах от примерно 4,75 до примерно 5,25.

7. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.4, рН которого составляет около 5,0, а указанный полоксамер представляет собой полоксамер 188.

8. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.1, в котором суспендирующий агент представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия.

9. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.8, включающий буферную систему.

10. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.9, в котором указанную буферную систему выбирают из группы, включающей цитратные соли щелочного металла с лимонной кислотой, ацетатные соли щелочного металла с уксусной кислотой, сукцинатные соли щелочного металла с янтарной кислотой, а также их смеси.

11. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.9, дополнительно содержащий противовспенивающий агент.

12. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.9, дополнительно содержащий консервант.

13. Жидкий дозируемый состав для перорального введения по п.12, в котором указанный консервант выбирают из группы, включающей бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия, пропионат натрия, а также их смеси.

14. Способ получения жидкого дозируемого состава для перорального введения по п.1, включающий:
предварительное смешивание воды, лекарственного вещества и суспендирующего агента для получения первой смеси и последующее примешивание компонентов буферной системы; или предварительное смешивание воды, суспендирующего вещества и компонентов буферной системы для получения первой смеси и последующее примешивание лекарственного вещества.

15. Способ по п.14, в котором указанный суспендирующий агент представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия.

16. Способ по п.15, в котором жидкий дозируемый состав для перорального введения имеет рН от примерно 4,3 до примерно 5,5.

17. Способ по п.16, в котором указанные компоненты буферной системы представляют собой лимонную кислоту и цитрат натрия.

18. Способ по п.17, в котором указанный жидкий дозируемый состав для перорального введения имеет рН около 5.

19. Способ минимизации растворения и разложения водной суспензии 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты, включающий приготовление водной суспензии 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты и доведение рН указанной суспензии до значений от примерно 4,3 до примерно 5,5.

20. Способ по п.19, в котором рН доводят до 5,0.

21. Способ лечения заболеваний и состояний, опосредованных циклооксигеназой-2, включающий введение в организм необходимого количества жидкого дозируемого состава для перорального введения по п.1.

22. Способ по п.21, в котором рН указанного состава равно примерно 5.