Моновалентные композиции для связывания cd40l и способы их применения

Авторы патента:

МОУЛДЕР Кевин (GB)

ГРАНТ Стивен (GB)

ЛИУ Хаикун (GB)

C07K16/28 - против рецепторов, клеточных поверхностных антигенов или клеточных поверхностных детерминантов

A61P37/06 - иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата

A61K39/395 - антитела (агглютинины A61K 38/36); иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки

Владельцы патента RU 2364420:

ДОМАНТИС ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к области медицины и биотехнологии и касается полипептидов антител, которые моновалентно связывают CD40L. Сущность изобретения включает полипептиды антител, которые моновалентно связывают CD40L и могут ингибировать активность CD40L, позволяя в то же время избежать потенциальных нежелательных эффектов, которые могут возникать при применении антител, способных бивалентно либо мультивалентно связывать CD40L. В одном аспекте полипептид моновалентного анти-CD40L антитела состоит из, либо содержит одиночный вариабельный домен иммуноглобулина, который специфически связывает и подавляет активность CD40L, предпочтительно в значительной степени не стимулируя активность CD40 и/либо CD40L. В другом аспекте полипептид моновалентного анти-CD40L антитела представляет собой полипептид антитела человека. Настоящее изобретение также включает способы подавления взаимодействий CD40/CD40L в организме индивидуума и способы лечения заболеваний либо расстройств, вовлекающих взаимодействия CD40/CD40L, включающие введение индивидууму полипептида моновалентного анти-CD40L антитела. Преимущество изобретения заключается в повышении специфичности. 6 н. и 67 з.п. ф-лы, 13 ил.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Применение полипептида антитела, включающего полипептид одиночного вариабельного домена антитела, в приготовлении медикаментов для лечения, либо предотвращения симптома аутоиммунного заболевания, где указанный полипептид одиночного вариабельного домена является моновалентным в отношении связывания с CD40L (gp39) и подавляет активность CD40, либо CD40L, либо обоих.

2. Применение по п.1, где указанное аутоиммунное заболевание представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, диабета, отторжения аллотрансплантата, отторжения ксенотрансплантата, а также реакции "трансплантат против хозяина".

3. Применение по п.1 или 2, где указанный полипептид антитела ингибирует связывание CD40L с CD40.

4. Применение по п.1, где полипептид антитела состоит из полипептида одиночного вариабельного домена.

5. Применение по п.1, где указанный полипептид одиночного вариабельного домена представляет собой полипептид одиночного вариабельного домена антитела человека.

6. Применение по п.1, где указанный полипептид одиночного вариабельного домена представляет собой V_H либо V_L домен.

7. Применение по п.1, где указанный полипептид антитела ингибирует связывание CD40L с CD40 с IC50 в диапазоне от 20 пМ до 1,5 мкМ.

8. Применение по п.1, где указанный полипептид антитела ингибирует связывание одиночного вариабельного домена антитела, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, с CD40L.

9. Применение по п.1, где указанный полипептид одиночного вариабельного домена связывается с тем же эпитопом CD40, который связывается одиночным вариабельным доменом антитела, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.

10. Применение по п.1, где указанный полипептид одиночного вариабельного домена включает аминокислотную последовательность CDR1, CDR2 и CDR3 SEQ ID NO: 26.

11. Применение по п.1, где указанный полипептид антитела содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-82 и SEQ ID NO: 246-360.

12. Применение по п.1, где указанный полипептид антитела имеет аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 80% гомологична SEQ ID NO: 26.

13. Применение по п.1, где указанный полипептид антитела имеет аминокислотную последовательность, которая идентична SEQ ID NO: 26.

14. Применение по п.1, где связывание указанного полипептида антитела с CD40L в значительной степени не стимулирует активность CD40 и/или CD40L.

15. Применение по п.1, где присутствие указанного полипептида антитела в стандартной системе для измерения агрегации тромбоцитов не приводит к агрегации более чем на 25% большей по сравнению с агрегацией, наблюдающейся в отрицательном контроле.

16. Полипептид антитела, который является моновалентным в отношении связывания с CD40L (gp39), где связывание указанного полипептида антитела с CD40L, в значительной степени, не стимулирует активность CD40 и/или CD40L, и где указанный полипептид включает одиночный вариабельный домен антитела, который специфично и моновалентно связывает CD40L, причем указанный полипептид в значительной степени ингибирует связывание CD40L с CD40.

17. Полипептид антитела по п.16, где указанный полипептид антитела ингибирует связывание CD40L с CD40 с IC50 в диапазоне от 20 пМ до 1,5 мкМ.

18. Полипептид антитела по п.16, где указанный полипептид антитела ингибирует связывание одиночного вариабельного домена антитела, включающего аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, с CD40L.

19. Полипептид антитела по любому из пп.16-18, который имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 85% идентичную последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-82 и SEQ ID NO: 246-360.

20. Полипептид антитела по п.16, где указанный полипептид антитела ингибирует связывание CD40 с CD40L и в значительной степени не стимулирует передачу сигналов, опосредованную CD40.

21. Полипептид антитела по п.16, где связывание указанного полипептида антитела с CD40L в значительной степени не индуцирует фосфорилирование JNK в Т-клетках Jurkat.

22. Полипептид антитела по п.16, где связывание указанного полипептида антитела с CD40L в значительной степени не индуцирует секрецию EFN-γ Т-клетками Jurkat, ко-стимулированными анти-CD3 антителом.

23. Полипептид антитела по п.16, где присутствие указанного полипептида антитела в стандартной системе для измерения агрегации тромбоцитов не приводит к агрегации более чем на 25% большей по сравнению с агрегацией, наблюдающейся в отрицательном контроле.

24. Полипептид антитела по п.16, который является моновалентным в отношении связывания с CD40L (gp39), где присутствие указанного полипептида антитела в стандартной системе для измерения агрегации тромбоцитов не приводит к агрегации более чем на 25% большей по сравнению с агрегацией, наблюдающейся в отрицательном контроле.

25. Полипептид антитела по п.16, где полипептид является ПЭГ-связанным.

26. Полипептид антитела по п.25, который имеет гидродинамический размер, составляющий, по меньшей мере, 24 кДа.

27. Полипептид антитела по п.25, где указанный ПЭГ связан с указанным антителом через остаток цистеина либо лизина.

28. Полипептид антитела по п.25, где общий размер ПЭГ составляет от 20 до 60 кДа, включительно.

29. Полипептид антитела по п.25, который имеет гидродинамический размер, составляющий, по меньшей мере, 200 кДа.

30. Полипептид антитела по п.25, который обладает повышенным временем полужизни in vivo по сравнению с такой же полипептидной композицией, не содержащей связанного полиэтиленгликоля.

31. Полипептид антитела по п.30, где время полужизни tα полипептидной композиции повышено на10% либо более.

32. Полипептид антитела по п.30, где время tα полужизни полипептидной композиции лежит в диапазоне от 0,25 мин до 12 ч.

33. Полипептид антитела по п.30, где the время полужизни tβ полипептидной композиции повышено на 10% либо более.

34. Полипептид антитела по п.30, где время полужизни tβ лежит в диапазоне от 12 до 48 ч.

35. Полипептид антитела по п.16, который содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-82 и 246-360.

36. Полипептид антитела по п.16, который не содержит Fc домен.

37. Полипептид антитела по п.36, где присутствие указанного полипептида антитела в стандартной системе для измерения агрегации тромбоцитов не приводит к агрегации более чем на 25% большей по сравнению с агрегацией, наблюдающейся в отрицательном контроле.

38. Полипептид по п.16, где полипептид антитела содержит в себе один либо более каркасных участков, включающих аминокислотную последовательность, которая является такой же, как аминокислотная последовательность соответствующего каркасного участка, кодируемая сегментом гена зародышевой линии антител человека, либо аминокислотная последовательность одного либо более из указанных каркасных участков совместно содержит в себе до 5 аминокислотных различий по сравнению с аминокислотной последовательностью указанного соответствующего каркасного участка, кодируемой сегментом гена зародышевой линии антител человека.

39. Полипептид по п.16, где аминокислотные последовательности FW1, FW2, FW3 и FW4 полипептида антитела являются такими же, как аминокислотные последовательности соответствующих каркасных участков, кодируемых сегментом гена зародышевой линии антител человека, либо аминокислотные последовательности FW1, FW2, FW3 и FW4 совместно содержат до 10 аминокислотных различий по сравнению с аминокислотными последовательностями соответствующих каркасных участков, кодируемыми указанным сегментом гена зародышевой линии антител человека.

40. Полипептид по п.39, где аминокислотные последовательности указанных FW1, FW2 и FW3 полипептида антитела являются такими же, как аминокислотные последовательности соответствующих каркасных участков, кодируемые сегментами гена зародышевой линии антител человека.

41. Полипептид по п.39, где указанный сегмент гена зародышевой линии антител человека выбран из группы, состоящей из DP47, DP45, DP48 и DPK9.

42. Полипептид антитела по п.16, где указанный полипептид включает одиночный вариабельный домен иммуноглобулина, который специфически и моновалентно связывает CD40L, и содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-82 и SEQ ID NO: 246-360.

43. Полипептид антитела по п.16, где указанный полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с тем же эпитопом CD40L, который связывается одиночным вариабельным доменом антитела, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.

44. Полипептид антитела по п.16, где указанный полипептид одиночного вариабельного домена включает аминокислотную последовательность CDR1, CDR2 и CDR3 SEQ ID NO:26.

45. Полипептид антитела по п.16, где полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с CD40L, содержит последовательность SEQ ID NO: 26.

46. Полипептид антитела по п.16, где полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с CD40L, имеет аминокислотную последовательность, которая является идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, либо отличается от аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26 не более чем по 25 аминокислотным позициям, и имеет последовательность, которая, по меньшей мере, на 80% гомологична последовательности SEQ ID NO: 26.

47. Полипептид антитела по п.16, где полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с CD40L, имеет аминокислотную последовательность, которая является идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, либо отличается от аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26 не более чем по 25 аминокислотным позициям и имеет последовательность CDR1, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR1 SEQ ID NO: 26.

48. Полипептид антитела по п.16, где полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с CD40L, имеет аминокислотную последовательность, которая является идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, либо отличается от аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26 не более чем по 25 аминокислотным позициям и имеет последовательность CDR2, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR2 SEQ ID NO: 26.

49. Полипептид антитела по п.16, где полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с CD40L, имеет аминокислотную последовательность, которая является идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, либо отличается от аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26 не более чем по 25 аминокислотным позициям и имеет последовательность CDR3, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR3 SEQ ID NO: 26.

50. Полипептид антитела по п.16, где полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с CD40L, имеет аминокислотную последовательность, которая является идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, либо отличается от аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26 не более чем по 25 аминокислотным позициям и имеет последовательность CDR1, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR1 SEQ ID NO: 26, и имеет последовательность CDR2, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR2 SEQ ID NO: 26.

51. Полипептид антитела по п.16, где полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с CD40L, имеет аминокислотную последовательность, которая является идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, либо отличается от аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26 не более чем по 25 аминокислотным позициям, и имеет последовательность CDR2, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR2 SEQ ID NO: 26, и имеет последовательность CDR3, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR3 SEQ ID NO: 26.

52. Полипептид антитела по п.16, где полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с CD40L, имеет аминокислотную последовательность, которая является идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, либо отличается от аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26 не более чем по 25 аминокислотным позициям и имеет последовательность CDR1, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR1 SEQ ID NO: 26, и имеет последовательность CDR3, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR3 SEQ ID NO: 26.

53. Полипептид антитела по п.16, где полипептид одиночного вариабельного домена, который связывается с CD40L, имеет аминокислотную последовательность, которая является идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26, либо отличается от аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 26 не более чем по 25 аминокислотным позициям и имеет последовательность CDR1, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR1 SEQ ID NO: 26, и имеет последовательность CDR2, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR2 SEQ ID NO: 26, и имеет последовательность CDR3, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR3 SEQ ID NO: 26.

54. Полипептид по п.16, включающий последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 SEQ ID NO: 26.

55. Полипептид по п.16, включающий последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 полипептида одиночного вариабельного домена антитела, включающего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-82 и 246-360.

56. Антагонист CD40L, имеющий последовательность CDR1, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR1 из SEQ ID NO: 26, и/или последовательность CDR2, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR2 из SEQ ID NO: 26, и/или последовательность CDR3, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR3 из SEQ ID NO: 26, где указанный антагонист выбран из группы, состоящей из полипептида одиночного вариабельного домена антитела, dAb, FAb, scFv, Fv, либо дисульфид-связанного Fv.

57. Антагонист CD40L по п.56, имеющий последовательность CDR1, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR1 из SEQ ID NO: 26, и последовательность CDR2, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR2 SEQ ID NO: 26.

58. Антагонист CD40L по п.56, имеющий последовательность CDR2, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR2 SEQ ID NO: 26, и последовательность CDR3, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR3 SEQ ID NO: 26.

59. Антагонист CD40L по п.56, имеющий последовательность CDR1, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR1 SEQ ID NO: 26, и последовательность CDR3, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR3 SEQ ID NO: 26.

60. Антагонист CD40L по п.56, имеющий последовательность CDR1, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR1 SEQ ID NO: 26, и последовательность CDR2, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR2 SEQ ID NO: 26, и последовательность CDR3, которая, по меньшей мере, на 50% гомологична последовательности CDR3 SEQ ID NO: 26.

61. Полипептид по п.18, который связывается с тем же эпитопом CD40L, который связывается одиночным вариабельным доменом антитела, включающим аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.

62. Полипептид по п.18, который связывается с тем же эпитопом CD40L, который связывается полипептидом одиночного вариабельного домена антитела, включающим последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7-82 и 246-360, где полипептид антитела содержит либо состоит из полипептида одиночного вариабельного домена антитела.

63. Композиция, включающая полипептид антитела по любому из пп.16-19, и второй полипептид антитела, который связывает лиганд, отличный от CD40L, где указанный полипептид антитела, который связывает лиганд, отличный от CD40L, связывает лиганд, выбранный из группы, состоящей из HSA, TNFa, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IFN-γ, CD2, CD4, CD8, LFA1, LFA3, VLA4, CD80, B7-1, CD28, CD86, B7-2, CTLA-4 CD28, индуцируемой костимуляторной молекулы (ICOS), CD27, CD30, OХ40, CD45, CD69, CD3, CD70, лиганда индуцируемой костимуляторной молекулы (ICOSL), OX40L, медиатора проникновения герпес вируса HVEM, LIGHT.

64. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения, включающая полипептид моновалентного анти-CD40L антитела по любому из пп.16-19.

65. Лиганд с двойной специфичностью, включающий первый одиночный вариабельный домен антитела, имеющий специфичность связывания с первым антигеном и второй одиночный вариабельный домен, имеющий связывающую активность в отношении второго антигена, где первым антигеном является CD40L, и второй одиночный вариабельный домен представляет собой поверхностный антиген антиген-презентирующих клеток, либо поверхностный антиген Т-клеток.

66. Лиганд по п.65, где поверхностный антиген антиген-презентирующих клеток выбран из группы, состоящей из поверхностных антигенов активированных макрофагов, поверхностных антигенов активированных В-клеток, поверхностных антигенов костимуляторного сигнального пути, и МНС.

67. Лиганд по п.66, где МНС относится к классу II.

68. Лиганд по п.67, где МНС класса II представляет собой альфа.

69. Лиганд по п.67, где МНС класса II представляет собой бета.

70. Лиганд по п.66, где поверхностный антиген антиген-презентирующих клеток выбран из группы, состоящей из CD28, индуцируемой костимуляторной молекулы (ICOS), CD27, CD30, OХ40, CD45, CD69, CD3, CD70, лиганда индуцируемой костимуляторной молекулы (ICOSL), OX40L, CD80, CD86, медиатора проникновения герпес вируса HVEM и LIGHT.

71. Лиганд по п.66, где поверхностный антиген антиген-презентирующих клеток выбран из группы, состоящей из CD28, индуцируемой костимуляторной молекулы (ICOS), CD27, CD30, OХ40, CD45, CD69 и CD3.

72. Лиганд по п.66, где поверхностный антиген представляет собой поверхностный антиген гена В7.

73. Лиганд по п.72, где поверхностный антиген гена В7 представляет собой В7-2, либо В7-1.
Приоритет по пунктам:

17.09.2004 пп.1-7, 13-17, 20-34, 36-41, 45 и 64;

08.04.2005 пп.8-12, 18-19, 35, 42-44, 46-63, 65-73.

Изобретение относится к области иммунологии. .

Антитела к рецептору инсулиноподобного фактора роста i и их применение // 2363706

Изобретение относится к биотехнологии. .

Одноцепочечное триспецифическое антитело рекомбинант анти-сеа/cd3/cd28, полученный путем генетической инженерии // 2361878

Композиции иммуноглобулина и способ их получения // 2358763

Изобретение относится к области медицины и касается композиции иммуноглобулина и способа их получения. .

Терапевтическое средство при повреждении спинного мозга, включающее антагонист интерлейкина-6 // 2358761

Изобретение относится к медицине и касается терапевтического средства, применяемого при повреждении спинного мозга, включающего антагонист интерлейкина-6. .

Одноцепочечные рекомбинантные т-клеточные рецепторы // 2355703

Изобретение относится к биотехнологии. .

Биспецифические антитела к erb-b и их применение для лечения опухолей // 2349340

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунотерапии. .

Химерные и гуманизированные антитела против интегрина 5 1, которые модулируют ангиогенез // 2346701

Изобретение относится к медицине и касается химерных и гуманизированных антител против интегрина 5 1, которые модулируют ангиогенез. .

Антитела, специфичные к cd22 человека, и их применения в терапии и диагностике // 2342401

Изобретение относится к биотехнологии. .

Терапевтические связывающие молекулы // 2328506

Изобретение относится к биотехнологии и иммунологии. .

Производные феноксиуксусной кислоты // 2360901

Изобретение относится к способу модулирования CRTh2-рецепторной активности с использованием соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, где W представляет собой О, S(O)n (где n равен 0, 1 или 2), NR15, CR1OR 2 или CR1R2; X представляет собой водород, галоген или C1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y представляет собой водород, галоген; Z представляет собой фенил, пиридил, пиримидил или хинолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, нитро, SO2R9, SO2NR10R 11, CONR10R11, NHSO2R или C1-3алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водород или C1-6алкильную группу; R 9 представляет собойC1-6алкил; R10 и R11 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, R15 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил.

Производные [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-илмочевины и его применение // 2348636

Аморфный 42-эфир рапамицина и 3-гидрокси-2(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты и содержащие его фармацевтические композиции // 2345999

Фармацевтические композиции, содержащие микофенольную кислоту или соль (микофенолят) // 2338528

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается твердой дозированной лекарственной формы микофенольной кислоты или микофенолята с энтеросолюбильным покрытием, содержащей микофенольную кислоту или микофенолят в количестве от приблизительно 35 до приблизительно 65 мас.% в пересчете на общую массу твердой дозированной лекарственной формы, включая энтеросолюбильное покрытие, причем лекарственная форма получена способом, осуществляемым в присутствии неводного растворителя, и способ включает смешивание микофенольной кислоты или микофенолята с добавками и нанесение энтеросолюбильного покрытия, растворенного или диспергированного в указанном неводном растворителе.

Иммунотерапия злокачественных заболеваний в-клеток и аутоиммунных заболеваний с применением конъюгированных и неконъюгированных антител, комбинаций антител и слитых белков // 2335297

Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунотерапии. .

Иммуносупрессоры // 2334760

Аминоспирт // 2332212

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний, вызванных анормальным количеством лимфоцитов в периферической крови, или для лечения или профилактики заболеваний, симптомы которых могут быть ослаблены путем снижения количества лимфоцитов в периферической крови, содержащей соединение, имеющее общую формулу (I), где каждый из R1, R 2 и R3 имеет указанные в описании значения, его фармакологически приемлемую соль или его фармакологически приемлемый сложный эфир в количестве, обеспечивающем дозировку активного ингредиента от 0,0001 мг/кг/сутки до 1 мг/кг/сутки.

Производные аминоспиртов или производные фосфорных кислот и фармацевтические композиции, содержащие указанные производные // 2330839

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I): гдеR1 и R 2 означают Н;R3 означает Н; R4 означает низший алкил;n равно 1-6;X означает О; группу формулы =N-D (где D означает Н, низший алкил);Y означает этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-СН2- (где Е означает карбонил, группу формулы -СН(ОН)-), С6-С 10арилен С6-С10 ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;Z означает одинарную связь, С 1-С10алкиленовую группу или С 1-С10алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;R5 означает H, С 3-С10циклоалкильную группу, С 6-С10арил, С6 -С10арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый Н, низший алкил;Группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы; при условии, что когда R5 представляет собой Н, то Z представляет собой разветвленную С 1-С10алкиленовую группу или С 1-С10алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи,или его фармакологически приемлемая соль.

Ингибиторы нуклеозидфосфорилаз и нуклеозидаз // 2330042

Изобретение относится к новым нуклеозидным аналогам, которые обладают свойствами ингибиторов пуринфосфорибозилтрансферазы, пуриннуклеозидфосфорилазы, 5'-метилтиоаденозинфосфорилазы, 5'-метилтиоаденозиннуклеозидазы и/или нуклеозидгидролазы и могут быть использованы для лечения злокачественных новообразований, бактериальных инфекций, протозойных инфекций, заболеваний, опосредованных Т-клетками.

Производные имида индолилмалеиновой кислоты как ингибиторы протеинкиназы с // 2329263

Изобретение относится к новым производным имида индолилмалеиновой кислоты формулы I гдеRa означает Н; С 1-4алкил или С1-4алкил, замещенный ОН, NH2, NH(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2 ;Rb означает Н или С 1-4алкил;R означает радикал формулы (d) или (е) гдекаждый из R8 и R 11 независимо означают ОН; гетероциклический остаток; NR 16R17, где каждый из R 16 и R17 независимо означает Н или С1-4алкил, или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток; или радикал формулы : -X-RC-Y ( )где X означает ковалентную связь, О, S или NR 18, где R18 означает Н или С 1-4алкил;Rc означает С 1-4алкилен или С1-4алкилен, в котором одна СН2 заменена группой CR xRy, причем один из R x и Ry означает Н, а другой означает СН3, каждый из Rx и Ry означает СНз или Rx и Ry вместе образуют группу -СН2-СН 2-,a Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ОН, -NR19R20, где каждый из R19 и R20 независимо означает С1-4алкил;каждый из R9, R10, R 12, R13 независимо означает Н, галоген, С1-4алкил, ОН, NH2 , С1-4алкокси, NH(С1-4 алкил) или (С1-4алкил)2 или,каждый Е означает -N= и G означает -СН= или Е означает -СН= и G означает -N=, aцикл А является незамещенным, монозамещенным, в котором заместитель выбран из группы, содержащей галоген, ОН, С1-4алкокси, С 1-4алкил, NO2, NH 2, NH(С1-4алкил) или N(С 1-4алкил)2 или CN;где гетероциклический остаток является 3-8-членным насыщенным, гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2-гетероатома, один из которых N, а другой N или О, возможно замещенный по одному или более атомам углерода в цикле и/или по атому азота в цикле, если он имеется в кольце; где заместители атома углерода кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С 3-С6циклоалкил, необязательно дополнительно замещенный С1-4алкилом; где р означает 1, 2 или 3;и где заместители на атоме азота кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С 3-С6циклоалкил С3 -С6циклоалкилС1-4 алкил, фенил, фенилС1-4алкил, гетероциклический остаток и остаток формулы :-R21-Y ( )R21 обозначает С 1-С4алкилен, a Y обозначает ОН, NH2, NH(С 1-4алкил) или N(С1-4алкил) 2, где гетероциклический остаток имеет значения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемые соли.

Способ профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней телят // 2364408

Изобретение относится к области ветеринарии. .