Способ получения n-аминопиперидина и его солей
Изобретение относится к способу получения N-аминопиперидина формулы
и его солей с органическими или неорганическими кислотами, отличающийся тем, что:
a) карбазат формулы:
в которой R означает (C1-C6)алкильную, фенильную или бензильную группу, обрабатывают 1,5-дигалогенидпентилом формулы:
в которой Hal означает атом галогена;
b) полученный пиперидин-1-илкарбамат формулы:
в которой R принимает значение, как определено выше, обрабатывают в кислой среде или в основной среде, чтобы получить соединение формулы (I). Технический результат - новый способ получения N-аминопиперидина. 6 з.п. ф-лы.
Объектом настоящего изобретения является новый способ получения N-аминопиперидина формулы:
В литературе известно несколько способов получения N-аминопиперидина:
- способ Рашига, с применением пиперидина и хлорамина;
- способ с участием гидразина и N-ацетиламинопиперидина;
- способ с участием N-нитрозопиперидина (Lunn, Keefer, J. Org. Chem. 1984, 49 (19), 3470);
- способ с участием глутаральдегида и бензотриазола (Katritzky A.R., Wei-Quiang Fan, J. Org. Chem. 1990, 55, 3205-3209).
Способ получения N-аминопиперидина (I) и его солей по настоящему изобретению отличается тем, что:
a) карбазат формулы:
NH2-NH-COOR (II),
в которой R означает (C1-C6)алкильную, фенильную или бензильную группу, обрабатывают 1,5-дигалогенидпентилом:
Hal-(CH2)5-Hal (III),
в которой Hal означает атом галогена;
b) полученный таким путем пиперидин-1-илкарбамат формулы:
в которой R означает (C1-C6)алкильную, фенильную или бензильную группу, обрабатывают в кислой среде или основной среде, чтобы получить ожидаемый N-аминопиперидин.
При необходимости, под действием органической или неорганической кислоты можно получить соль N-аминопиперидина (I).
Под атомом галогена понимается атом брома, хлора или йода.
Этап a) проводится в растворителе, таком как ацетонитрил или толуол, при температуре, лежащей в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.
Этап b) проводится либо в кислой среде, например в присутствии соляной или бромистоводородной кислоты, либо в основной среде, например в присутствии углекислого калия или соды, в растворителе, таком как вода или этанол, и при температуре, составляющей от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.
Согласно предпочтительному способу осуществления настоящего изобретения на этапе a) соединение формулы (II), в которой R означает этильный радикал, обрабатывают соединением формулы (III), в которой Hal означает атом брома, в ацетонитриле, при нагревании растворителя с обратным холодильником.
Согласно предпочтительному способу осуществления настоящего изобретения на этапе b) соединение формулы (IV), в которой R означает этильный радикал, обрабатывают содой в воде при нагревании растворителя с обратным холодильником.
Предпочтительно, получают соль N-аминопиперидина, такую как бромгидрат, хлоргидрат или оксалат. Например, можно получить бромгидрат N-аминопиперидина в растворителе, таком как метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ).
ПРИМЕР
A - Пиперидин-1-ил-этилкарбамат
Готовят смесь 565,3 г этилкарбазата в 373 мл ацетонитрила. В эту смесь, доведенную до температуры кипения с обратным холодильником, вливают 415,4 г 1,5-дибромпентана. Кипение с обратным холодильником поддерживается в течение 3 часов. Ацетонитрил удаляют путем концентрирования в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяют в смеси толуол/вода. Двухфазную смесь доводят до pH 5 добавлением NaOH концентрации 30%. Водную фазу сливают и повторно экстрагируют толуолом. В объединенные толуольные фазы добавляют воду и 36%-ную HCl. "Обогащенную" водную фазу промывают 3-4 раза метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ), чтобы удалить лишнее (примеси, диэтилкарбазат, остаточный дибромпентан). Кислую водную фазу подщелачивают NaOH, затем NaHCO3 в присутствии толуола. Водную фазу повторно экстрагируют толуолом. Толуольные фазы промывают по отдельности водой, чтобы избавиться от остаточного этилкарбазата. Толуольные фазы концентрируют досуха. Получают 252 г ожидаемого продукта в виде белого порошка, который очищают рекристаллизацией в метилциклогексане.
Спектр 1H-ЯМР при 300 МГц: δ(ppm): 1,23:т:3H; 4,14:квадруплет:2H; 2,70:т:4H; 1,66:квинтет:4H; 1,36:квинтет:2H; 5,54:с:1H.
B - N-аминопиперидин
Смесь 160 г соединения, полученного на предыдущем этапе, 214 мл воды и 120 г гранулированной соды в течение трех часов кипятят с обратным холодильником при продувке аргоном. После охлаждения вводят 640 мл МТБЭ перед фильтрованием имеющейся неорганики. Таким путем получают неочищенный раствор N-аминопиперидина в МТБЭ.
C - Получение неочищенного бромгидрата N-аминопиперидина
Примерно 1 объем смеси этанола 36% (вес./вес.) и бромисто-водородной кислоты в течение 0,5 часа и при 25°C приливают к раствору N-аминопиперидина в МТБЭ, полученному на предыдущем этапе. Наблюдается образование осадка, который продолжают перемешивать в течение 1 часа. Бромгидрат фильтруют при 20°C, промывают этанолом, затем МТБЭ, затем сушат в вакууме при 45-50°C и получают 156 г ожидаемого соединения. Т плавл. 177-177,5°C (согласно литературе 174-175°C).
1. Способ получения N-аминопиперидина формулы
и его солей с органическими или неорганическими кислотами, отличающийся тем, что
a) карбазат формулы
в которой R означает (C1-C6)алкильную, фенильную или бензильную группу, обрабатывают 1,5-дигалогенидпентилом формулы
в которой Hal означает атом галогена;
b) полученный пиперидин-1-илкарбамат формулы
в которой R принимает значение, как определено выше, обрабатывают в кислой среде или в основной среде, чтобы получить соединение формулы (I).
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на этапе a) реакцию проводят в растворителе, выбранном из ацетонитрила или толуола, при температуре, находящейся в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на этапе b) реакцию проводят с использованием либо кислоты, выбранной из соляной кислоты или бромистоводородной кислоты, либо основания, выбранного из углекислого калия или соды, в растворителе, выбранном из воды или этанола, при температуре, находящейся в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что на этапе a) соединение формулы (II), в которой R означает этильный радикал, обрабатывают соединением формулы (III), в которой Hal означает атом брома, в ацетонитриле, при кипении растворителя с обратным холодильником.
5. Способ по п.1 или 3, отличающийся тем, что на этапе b) соединение формулы (IV), в которой R означает этильный радикал, обрабатывают содой, в воде при кипении растворителя с обратным холодильником.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соль соединения формулы (I), выбранную из бромгидрата, хлоргидрата или оксалата.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что получают бромгидрат соединения формулы (I) в метил-трет-бутиловом эфире.
