Способ получения аллобетулина
Владельцы патента RU 2379314:
Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) (RU)
Изобретение относится к улучшенному способу получения аллобетулина, обладающего выраженной противовирусной активностью и представляющего большой интерес для химико-фармацевтической промышленности. Аллобетулин получают непосредственно из бересты коры березы путем совмещения стадий экстракции бетулинола из бересты ароматическим углеводородом и изомеризации бетулинола в аллобетулин в присутствии 30-70%-ной серной кислоты. Техническим результатом изобретения является упрощение технологии за счет сокращения стадий процесса получения аллобетулина. 2 табл.
Изобретение относится к лесохимической промышленности и касается получения из наружного слоя коры березы (бересты) аллобетулина.
Аллобетулин - пентациклический тритерпеноид С30Н50O2 олеананового ряда представляет интерес для химико-фармацевтической и медицинской промышленности как биологически активное соединение, обладающее выраженной противовирусной активностью.
Аллобетулин (19β,28-эпоксиолеанан-3-ол) образуется в процессе изомеризации бетулинола (луп-20(29)-ен-3β,28-диола) в присутствии кислотных катализаторов.
Известен способ изомеризации бетулинола в аллобетулин кипячением бетулина в 88%-й муравьиной кислоте с последующим омылением образующегося формиата аллобетулина гидроокисью калия [Chem. Ber., 1922, B55, S.2322].
Аналогичным образом по такой же двухстадийной схеме, через ацильное производное идет образование аллобетулина при нагревании бетулинола в уксусной кислоте, содержащей каталитическое количество серной кислоты [Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rings C.D. and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids. / J. Chem. Soc., 1952, p.78-92.].
Недостатками способов являются сложность и многостадийность процесса изомеризации и, как следствие, низкий выход аллобетулина.
Известен способ изомеризации бетулинола в аллобетулин в соляной или бромистоводородной кислоте [Errington S.G., Chisalberti E.L., Jefferies P.R. The Chemistry of the Euphorbiaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3p,16β,28-triol from Beyeria brevifolia var. brevifolia. / Austr. J. Chem., 1976, 29, N8, 1809-1814.].
Недостатком способа является то, что при использовании галагеноводородных кислот требуется специальное кислотостойкое оборудование, а также то, что при изомеризации в соляной кислоте наряду с аллобетулинолом, с выходом до 20%, образуется побочный продукт изомеризации - 20,28-эпокси-19βН-лупан-3β-ол, что значительно снижает выход целевого продукта.
Известен способ изомеризации бетулинола в аллобетулин при кипячении бетулинола в дихлорметане с азотнокислым железом, адсорбированном на силикагеле, или хлорным железом, адсорбированном на силикагеле, или оксиде алюминия [Synthesis of betulin derivatives with solid supported reagents. Lavoie Serge, Pichette Andre, Garneau Francois-Xavier, Girard Michel, Gaudet Daniel (Laseve, Univ. du Quebec a Chicoutimi, 555 boul. Univ., Chicoutimi, Quebec, Canada, G7H 2B1). Synth. Commun. 2001. 31, №10, с.1565-1571.].
Недостатками способа являются использование экологически вредного дихлорметана и сложность выделения аллобетулина из реакционной среды.
Известен способ получения аллобетулина непосредственно из коры березы путем обработки сырья в растворе дихлорметана в присутствии FеСl3, нанесенного на силикагель, при комнатной температуре. Выход аллобетулина составляет 11,9% [US 6280778, опубл. 02.11.1999].
Недостатками данного метода являются низкий выход аллобетулина, сложность его выделения в присутствии гетерогенного катализатора в реакционной смеси, а также использование экологически опасного хлорсодержащего растворителя.
Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату является способ получения аллобетулина [RU 2174126 от 27.09.2001]. Он предусматривает проведение процесса изомеризации бетулинола в присутствии ортофосфорной кислоты при нагревании в растворе кислородсодержащих органических растворителей (гомогенный катализ) или в растворе углеводородов, с нанесенной на инертный носитель ортофосфорной кислотой (гетерогенный катализ).
Известный способ имеет следующие недостатки: во-первых, необходимость предварительного выделения бетулинола из коры березы, что является достаточно продолжительным и затратным процессом (дополнительная стадия); во-вторых, при использовании в процессе изомеризации бетулинола ортофосфорной кислоты, нанесенной на инертный носитель, усложняется процесс выделения получаемого аллобетулина из реакционной среды.
Техническим результатом изобретения является упрощение технологии за счет сокращения стадий процесса получения аллобетулина.
Технический результат достигается тем, что в способе получения аллобетулина, включающем изомеризацию бетулинола в аллобетулин в органическом растворителе в присутствии катализатора - неорганической кислоты, выделение бетулинола из бересты и его кислотную изомеризацию в аллобетулин проводят одновременно путем кипячения бересты в ароматическом углеводороде в присутствии 30-70%-ной серной кислоты.
Предлагаемый способ отличается от прототипа тем, что, во-первых, аллобетулин получают непосредственно из наружного слоя коры березы - бересты, что значительно упрощает весь процесс, сокращает число стадий и продолжительность; во-вторых, в качестве катализатора используют более дешевую и доступную серную кислоту; в-третьих, в качестве твердого носителя для серной кислоты выступает сама береста.
Благодаря данным отличительным признакам удалось значительно упростить технологию процесса получения аллобетулина за счет исключения стадии выделения бетулинола из бересты.
Способ осуществляют следующим образом.
В колбу, снабженную обратным холодильником, помещают бересту, измельченную до частиц размером 1-3 мм, и приливают такое количество серной кислоты чтобы вся береста была смочена, добавляют ароматический углеводород и кипятят в течение 2-4 часов. Горячий раствор аллобетулина в ароматическом углеводороде отделяют от коры простой декантацией или фильтрованием и отгоняют под вакуумом. Выпавший порошок светло-желтого цвета перекристаллизовывают из этанола. Выпадают белые игольчатые кристаллы с температурой плавления 259-261°С.
Структура полученного аллобетулина подтверждена методом ЯМР спектроскопии. Данные 1Н-ЯМР (CDСl3): 3,75 (d, J=8 Hz, 1Н, 28-H), 3,49 (s, 1Н, 19-Н), 3,41 (d, J=8 Hz, 1H, 28H), 3,22 (m, 1-H, 3-H), 1,00-1,77 (комплекс СН2, СН), 0,95, 0,91, 0,83, 0,79, 0,76 (все синглеты, 21 Н, СН3).
Способ подтверждается конкретными примерами
Пример 1. В колбу объемом 500 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 10 г измельченной бересты, заливают 15 мл 70%-ной серной кислоты и 200 мл толуола и кипятят в течение 3,0 часов. Ход реакции изомеризации контролируют, отбирая пробы из реакционной колбы методом ТСХ на пластиках Silufol, в системе хлороформ-метанол-муравьиная кислота (100:2:0,5). Горячий раствор аллобетулина в толуоле отделяют от остатка коры фильтрованием, затем полностью отгоняют толуол на ротационном испарителе. Полученный аллобетулин перекристаллизовывают из этанола. Выход аллобетулина в виде белых кристаллов составил 1,8 г или 18 мас.% от массы бересты. Состав аллобетулина подтвержден элементным анализом. Найдено, %: С 82,01; 81,73; Н 11,61; 10,45; С30Н50O2. Вычислено, %: С 81,45; Н 11,31.
Примеры 2-5. Проводят аналогично примеру 1, варьируются концентрация серной кислоты и продолжительность процесса. Выход аллобетулина приведен в таблице 1.
Влияние концентрации Н2SO4 и продолжительности процесса на выход аллобетулина при кипячении бересты в толуоле.
| Таблица 1 | |||
| Пример, № | Концентрация H2SO4 | Продолжительность реакции, ч | Выход аллобетулина, % |
| 1 | 70 | 3,0 | 18 |
| 2 | 60 | 3,0 | 19 |
| 3 | 50 | 3,5 | 22 |
| 4 | 40 | 4,0 | 21 |
| 5 | 30 | 4,5 | 20 |
Пример 6. В колбу объемом 500 мл, снабженную обратным холодильником, помещают 10 г измельченной бересты, вносят 15 мл 70%-ной серной кислоты, после того как кислота впитается в бересту, заливают 150 мл п-ксилола и кипятят в течение 2,0 часов. Ход реакции изомеризации контролируют, отбирая пробы из реакционной колбы методом ТСХ на пластиках Silufol, в системе хлороформ-метанол-муравьиная кислота (100:2:0,5). Горячий раствор аллобетулина в п-ксилоле отделяют от остатка коры фильтрованием, затем полностью отгоняют п-ксилол на ротационном испарителе. Полученный аллобетулин перекристаллизовывают из этанола. Выход аллобетулина в виде белых кристаллов составил 1,7 г или 17 мас.% от массы бересты. Состав аллобетулина подтвержден элементным анализом. Найдено, %: С 81,99; 81,54; Н 11,74; 11,52; С30Н50О3. Вычислено, %: С 81,45; Н 11,31.
Примеры 7-10. Проводят аналогично примеру 6, варьируются концентрация серной кислоты и продолжительность процесса. Выход аллобетулина приведен в таблице 2.
Влияние концентрации H2SO4 и продолжительности процесса на выход аллобетулина при кипячении бересты в п-ксилоле.
| Таблица 2 | |||
| Пример, № | Концентрация H2SO4 | Продолжительность реакции, ч. | Выход аллобетулина, % |
| 6 | 70 | 2,0 | 17 |
| 7 | 60 | 2,0 | 18 |
| 8 | 50 | 2,5 | 21 |
| 9 | 40 | 3,0 | 22 |
| 10 | 30 | 4,0 | 21 |
Предлагаемое изобретение позволяет значительно упростить технологию получения аллобетулина и сократить продолжительность процесса, исключив стадию выделения бетулинола из бересты.
Способ получения аллобетулина, включающий изомеризацию бетулинола в аллобетулин в органическом растворителе в присутствии катализатора - неорганической кислоты, отличающийся тем, что выделение бетулинола из бересты и его кислотную изомеризацию в аллобетулин проводят одновременно путем кипячения бересты в ароматическом углеводороде в присутствии 30-70%-ной серной кислоты.
