Пролекарства ингибитора каспазы

Изобретение относится к соединению формулы I:

где R¹ представляет собой CH₂Cl, CH₂F или -C_1-2aлкил-R³R⁴; R³ представляет собой -O-; R⁴ представляет собой фенил, где указанная R⁴ группа необязательно замещена 0-5 группами J, где J представляет собой галоген; R² представляет собой С_6-10арил; или группу:

где Y представляет собой СН, АА² представляет собой С₁-С₇алкил,и R⁸ и R⁹ представляет собой водород или галоген;

или группу:

где Y представляет собой СН, АА² представляет собой С₁-С₇алкил, R⁶ представляет собой водород, Р⁴ представляет собой -(T)_p-R, где Т представляет собой -С(O)O-группу, R представляет собой С₁-С₁₂алкил и р равно 1;

или группу:

где А² представляет собой O, R⁷ и R⁸ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют (10-14)членное трициклическое ненасыщенное кольцо, например, карбазол;

или группу:

где АА² представляет собой С₁-С₇алкил, и R¹⁵ представляет собой 2-трет-бутилфенил. Заявленные соединения являются пролекарствами ингибиторов каспазы, которые в определенных условиях могут превращаться в биологически активные соединения, в частности, ингибиторы каспазы. Данное изобретение относится также к способам получения указанных соединений и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении каспазы, на основе указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти свое применение в медицине для лечения заболеваний, связанных с воспалительными или дегенеративными состояниями. 7 н. и 6 з.п. ф-лы.

 

Область изобретения

Данное изобретение относится к пролекарствам ингибиторов каспазы, включающим фуро[3,2-d]оксазолин-5-оновый фрагмент, которые в определенных условиях превращаются в биологически активные соединения, в частности, ингибиторы каспазы, и где пролекарства имеют формулу I, а R¹ и R² имеют значения, определенные ниже.

Данное изобретение относится также к способам получения данных пролекарств ингибиторов каспазы.

Данное изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные пролекарства, и к их применению для лечения заболеваний, связанных с воспалительными или дегенеративными состояниями.

Предпосылки изобретения

Каспазы представляют собой семейство цистеинпротеазных ферментов, которые являются ключевыми посредниками в сигнальных путях апоптоза и разборки клеточных структур. Полезность ингибиторов каспазы для лечения разнообразных болезненных состояний млекопитающих, связанных с увеличением клеточного апоптоза, продемонстрирована с использованием ингибиторов пептидной каспазы. Данные ингибиторы полезны для снижения размера инфаркта и ингибирования кардиомиоцитного апоптоза после инфаркта миокарда, снижения объема повреждения и нейрологического дефицита в результате инсульта, снижения пост-травматического апоптоза и нейрологического дефицита при травматическом повреждении головного мозга, лечения скоротечной деструкции печени и улучшения выживания после эндотоксического шока.

Использование пролекарств обеспечивает желательные характеристики известным лекарствам, такие как повышенная биодоступность или улучшенная сайт-специфичность. Соответственно, существует потребность в пролекарствах ингибиторов каспазы.

Краткое описание изобретения

Соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве пролекарств ингибиторов каспазы. В некоторых вариантах осуществления данные пролекарства, включающие фуро[3,2-d]оксазолин-5-оновый фрагмент, в определенных условиях превращаются в биологически активные соединения, в частности ингибиторы каспазы. Данные пролекарства имеют формулу I или являются их фармацевтически приемлемыми солями, причем R¹ и R² определены ниже.

Данные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции являются полезными для лечения множества болезненных состояний млекопитающих, связанных с увеличением клеточного апоптоза, включая, но не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, инсульт, травматическое повреждение головного мозга, скоротечную деструкцию печени, эндотоксический шок, сепсис, септический шок, хронический гепатит и панкреатит.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предоставляет соединения формулы I:

где R¹ представляет собой Н, R⁴, галогеналкил, CHN₂, CH₂Cl, CH₂F, -CH₂OPO(R⁴)₂, -CH₂OPO(OR⁴)₂ или -C_1-2алкил-R³R⁴;

R² представляет собой Р₄-Р₃-Р₂, Р₃-Р₂ или Р₂ фрагмент ингибитора каспазы;

R³ представляет собой -O-, -NH-, -NR⁴-, -S- или -O(C=O)-;

R⁴ представляет собой С_1-12 алифатический радикал, С_6-10 арил, (5-10)-членный гетероциклил, (5-10)-членный гетероарил, С_3-10циклоалифатический радикал, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероарил), -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероциклил) или -(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалифатический радикал; где указанная R⁴ группа необязательно замещена 0-5 группами J и 0-2 группами J²;

или две R⁴ группы вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют (3-8)-членное моноциклическое или (8-12)-членное бициклическое кольцо, необязательно замещенное 0-5 группами J и 0-2 группами J²;

J представляет собой галоген, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')₂, -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OС(O)R', -C(O)N(R')₂, -ОC(O)N(R')₂, -C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R', -N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NR')N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ или -P(O)(H)(OR');

J² представляет собой =NR', =N(OR'), =O или =S;

R' представляет собой Н, С_1-12 алифатический радикал, С_6-10 арил, (5-10)-членный гетероциклил, (5-10)-членный гетероарил, С_3-10циклоалифатический радикал, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероарил), -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероциклил) или -(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалифатический радикал;

каждый R' независимо и необязательно замещен 0-5 заместителями, выбранными из H, С_1-6алкила, CF₃, галогена, NO₂, OCF₃, CN, OH, О(С_1-6алкила), NH₂, N(С_1-6алкила), N(C_1-6алкил)₂, C(=O)CH₃ или С_1-6алкила, необязательно прерванного 1 раз гетероатомом, выбранным из O, N и S; где каждый С_1-6алкил является незамещенным;

если не указано иное, любая группа с подходящей валентностью необязательно замещена 0-5 группами J и 0-2 группами J².

Как используется в данном описании, указанный интервал числа атомов включает любое целое число. Например, группа, имеющая от 1 до 4 атомов, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома.

Как используется в данном описании, алифатическая группа представляет собой углеводородную группу с прямой, разветвленной или циклической цепью, которая является полностью насыщенной или частично насыщенной с 1 или более звеньями ненасыщения. Если не указано иное, алифатическая группа имеет от 1 до 12 атомов углерода. Как можно понять, алкенильные и/или алкинильные алифатические группы имеют минимум 2 атома углерода. Предпочтительными алифатическими группами являются алкильные группы (предпочтительно имеющие от 1 до 6 атомов).

“Циклоалкильные”, “циклоалкенильные” и “циклоалифатические” группы имеют от 3 до 10 атомов углерода и являются моноциклическими или бициклическими, полностью насыщенными или частично ненасыщенными, линейно конденсированными, мостиковыми или спироциклическими.

Используемый в данном описании термин “ароматическая группа” или “арил” относится к (6-14)-членной кольцевой системе, которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое (т.е. полностью ненасыщенное) кольцо. Примеры ароматических колец включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, бензимидазол и бензодиоксан.

Используемый в данном описании термин “гетероарил” относится к кольцевой системе, имеющей 5-14 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, NR', O, S, SO и SO_2, где по меньшей мере одно кольцо является гетероароматическим (полностью ненасыщенным кольцом, содержащим вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S; например, пиридил, тиофен или тиазол).

Используемый в данном описании термин “гетероцикл” относится к кольцевой системе, имеющей 3-10 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, NR', O, S, SO и SO₂, где ни одно кольцо не является ароматическим (например, пиперидин и морфолин).

Дополнительные примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются ими, 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Дополнительные примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная или алифатическая цепь может быть необязательно прервана другим атомом или группой. Это означает, что метиленовое звено алкильной или алифатической цепи необязательно замещено указанным другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп включают, но не ограничиваются ими, -NR', -O-, -S-, CO₂, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -C(=N-CN), -NR'CO-, -NR'C(O)O-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -NR'C(O)NR-, -OC(O)NR'-, -NR'SO₂NR-, -SO- или -SO₂-, где R' определен в данном описании. Если не указано иное, необязательные замещения образуют химически стабильное соединение. Необязательные прерывания могут иметь место как внутри цепи, так и в любом конце цепи; т.е. как в точке присоединения, так и/или также на конце цепи. Два необязательных замещения могут быть также смежными друг к другу внутри цепи, пока это приводит к химически стабильному соединению. Если не указано иное, в случае, когда замещение или прерывание происходит в конце цепи, замещающий атом связан с Н на конце цепи. Например, если группа -CH₂CH₂CH₃ была необязательно прервана -O-, то полученным соединением может быть -ОCH₂CH₃, -CH₂ОCH₃ или -CH₂CH₂ОH.

Термин “защищающая или защитная группа”, используемый в данном описании, относится к агенту, используемому для временного блокирования одного или нескольких желаемых реакционноспособных участков в многофункциональном соединении. В некоторых вариантах осуществления защитная группа имеет одну или несколько, или предпочтительно все, из следующих характеристик: а) селективно реагирует с хорошим выходом с получением защищенного субстрата, который стабилен к реакциям, происходящим в одном или нескольких других реакционноспособных участках; и b) способна селективно удаляться с хорошим выходом при помощи реагентов, которые не затрагивают регенерируемую функциональную группу. Типичные защитные группы подробно описаны в работе Greene, T.W., Wuts, P. G. “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которой полностью включено в описание путем ссылки. Термин “защищающая азот группа”, используемый в данном описании, относится к агентам, используемым для временного блокирования одного или нескольких желаемых азотных реакционноспособных участков в многофункциональном соединении. Предпочтительные защищающие азот группы также обладают характеристиками, приведенными в качестве примеров выше, и некоторые типичные защищающие азот группы также подробно описаны в главе 7 в работе Greene, T.W., Wuts, P. G “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которой полностью включено в описание путем ссылки.

Каждая из приведенных выше алифатической, арильной, циклоалифатической, гетероарильной и гетероциклильной группы может быть необязательно замещена соответствующими заместителями (предпочтительно в количестве вплоть до 5, более предпочтительно до 3 и еще более предпочтительно 0 или 1).

Описываемый здесь термин “необязательно замещенный” используется взаимозаменяемо с фразой “замещенный или незамещенный.” Обычно термин “замещенный”, предшествует ли ему термин “необязательно” или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного конкретно заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и, если более чем одно положение в любой заданной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретно указанной группы, то заместитель может быть или одним и тем же, или отличным от него в каждом положении.

Сочетаниями заместителей, предполагаемыми данным изобретением, предпочтительно являются те, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин “стабильное(ные)”, используемый в данном описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда подвергаются воздействию условий, обеспечивающих возможность их получения, детекции и предпочтительно их выделения, очистки и использования для одной или нескольких целей, раскрытых в данном описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабильным соединением или химически возможным соединением является соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°С или менее, в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий, в течение, по меньшей мере, недели.

Если не указано иное, предпочтительные заместители в алифатической, арильной, циклоалифатической, гетероарильной или гетероциклильной группе выбраны из галогена, OR', -NO₂, -CF₃, -OCF₃, -R', оксо, -OR', -O-бензила, -O-фенила, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R')₂, -C(O)R', -COOR' и -CON(R')₂, где R' определен в данном описании (и представляет собой предпочтительно Н, С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, причем наиболее предпочтительным является С_1-6алкил). Должно быть понятно, что данное определение включает перфторированную алкильную группу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предпочтительные заместители у атома азота выбраны из группы, состоящей из -R⁷, -SOR⁷, -SO₂R⁷, -SO₂(NR⁷)₂, -SO₃R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)C(O)R⁷, -C(O)C(O)OR⁷, -C(O)C(O)N(R⁷)₂, -C(O)CH₂C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁷)₂, -C(S)N(R⁷)₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁷, -C(=NR⁷)N(R⁷)₂, -C(O)N(OR⁷)R⁷, -C(=NOR⁷)R⁷, -P(O)(R⁷)₂, -P(O)(ОR⁷)₂ и -P(O)(H)(OR⁷), где R⁷ определен в данном описании.

В других вариантах осуществления заместителями азота являются Н, -R⁷, СОR⁷, S(О)₂R⁷ или -CО₂R⁷. В еще одном варианте осуществления заместителями азота являются -R⁷ или -C(О)R⁷.

Квалифицированному специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в таутомерных формах или гидратированных формах, причем все такие формы соединений охватываются объемом изобретения. Если не указано иное, имеется в виду также, что структуры, изображенные в данном описании, включают все стереохимические формы структуры; т.е. R и S конфигурации каждого асимметрического центра. Следовательно, объемом изобретения охватываются единичные стереохимические изомеры, а также и энантиомерные и диастереомерные смеси настоящих соединений.

Если не указано иное, имеется в виду также, что структуры, изображенные в данном описании, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, объемом данного изобретения охватываются соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены углерода дейтерием или тритием, или замены ¹³С- или ¹⁷С-обогащенным углеродом.

Соединения данного изобретения могут быть получены любым способом, включая обычные синтетические способы, известные специалистам в данной области техники для аналогичных соединений. Для целей иллюстрации предоставляется следующая ниже схема синтеза соединений настоящего изобретения.

Используют следующие сокращения:

TFAA - трифторуксусный ангидрид

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

DCM - дихлорметан

¹H-ЯМР - протонный ядерно-магнитный резонанс

¹⁹F-ЯМР - фтористый ядерно-магнитный резонанс

¹³C-ЯМР - углеродный ядерно-магнитный резонанс

ЖХМС - жидкостная хроматография/масс-спектроскопия

Схема I

На схеме I показано образование соединений формулы I. Соединения формулы I могут быть получены путем обработки соединения формулы II с использованием активирующего агента на основе карбоновой кислоты и подходящего растворителя, такого как DCM (дихлорметан). Примеры активирующих агентов на основе карбоновой кислоты включают, но не ограничиваются ими, TFAA, уксусный ангидрид, EDC и ангидриды карбоновых кислот. Специалистам в данной области должно быть очевидно, что TFAA может быть заменен любым реагентом, используемым для активации карбоновых кислот. Специалистам в данной области должно быть также очевидно, что DCM может быть заменен другими подходящими органическими растворителями.

Как понятно квалифицированным практикам, некоторые стадии способа могут быть выполнены в виде отдельных стадий или in situ. Например, если способ данного изобретения включает снятие защиты и последующую реакцию амина, то эти стадии могут быть выполнены постадийно или в виде процедуры одной стадии.

Остатки хиральной аспарагиновой кислоты, такие как некоторые соединения формулы II, образуют энантиомерно чистые продукты, когда подвергаются действию условий, описанных на схеме I. Остатки рацемической аспарагиновой кислоты, такие как некоторые другие соединения формулы II, образуют смесь син-изомеров.

В некоторых вариантах осуществления изобретения вышеуказанные способы описаны в данном документе (например, на схемах, в примерах и сопровождающем их описании).

Один вариант осуществления изобретение предусматривает способ получения соединения формулы I

где R¹ и R² определены в данном описании;

включающий обработку соединения формулы II:

где R¹ и R² определены в данном описании;

активирующим агентом на основе карбоновой кислоты и подходящим растворителем с образованием соединения формулы I. В некоторых вариантах осуществления активирующий агент на основе карбоновой кислоты выбирают из TFAA, уксусного ангидрида или EDC. В некоторых вариантах осуществления активирующим агентом на основе карбоновой кислоты является TFAA.

Соединения, используемые в композициях и способах данного изобретения, могут также быть модифицированы путем присоединения соответствующих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, которые увеличивают биологическое проникновение в заданную биологическую систему (например, в кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают оральную доступность, увеличивают растворимость, обеспечивая возможность введения путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.

Например, группа карбоновой кислоты в соединении данного изобретения может быть дериватизированной, например, сложноэфирной. Предпочтительными сложными эфирами являются эфиры, полученные из:

неразветвленного или разветвленного C_1-6 алкила, алкенила или алкинила, где алкил, алкенил или алкинил необязательно замещен С_6-10арилом, CF₃, Cl, F, OMe, OEt, OCF₃, CN или NMe₂;

С_1-6 циклоалкила, в котором 1-2 атома углерода в циклоалкиле необязательно заменены группами -O- или -NR⁹-.

Соединения данного изобретения, имеющие карбонильную группу, могут быть аналогично дериватизированными в виде, например, ацеталя, кеталя, оксима (=NОR⁹), гидразина (=NN(R⁹)₂), тиоацеталя или тиокеталя.

Соответствующие производные аминов известны в данной области и также охватываются объемом данного изобретения.

Некоторые из приведенных выше производных включают защитные группы, известные квалифицированным практикам (см., например, T.W. Greene, & P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3^nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)). Как очевидно понимают квалифицированные практики, данные защитные группы могут также быть использованы в способах данного изобретения.

Соединения данного изобретения могут быть проанализированы на их способность ингибировать апоптоз, высвобождение IL-1β или непосредственно активность каспазы. Анализы для каждого из видов активности известны в технике. Однако, как понятно квалифицированным специалистам, пролекарственное соединение данного изобретения должно быть активным только в тех анализах, где пролекарственный фрагмент будет отщепляться, обычно в анализах in vivo.

Соединения данного изобретения можно тестировать, используя методики, такие как описаны в WO 99/47545 и WO 2004/106304, содержание которых включено в описание путем ссылки.

В данной области техники на фрагменты R² конкретно дается ссылка в виде Р₂, Р₃ или Р₄ фрагмента или сайта. Данные Р_х термины являются ссылками на аминокислотную последовательность, соседнюю с участком отщепления аспартила конкретного каспазного субстрата. Р₁ относится к аспартильному остатку субстрата, где происходит индуцируемое каспазой отщепление в природном субстрате. В конструкции новых непептидных ингибиторов каспазы обозначение Р_х часто сохраняется, чтобы показать, какая часть аминокислотной последовательности заменена непептидным фрагментом. Используемый в данном описании термин “Р₄-Р₃-Р₂”, “Р₃-Р₂” или “Р₂” фрагмент относится или к аминокислотной последовательности, описанной выше, или к химическому фрагменту, известному для замены такой последовательности для цели каспазного субстрата.

Примеры Р₄-Р₃-Р₂, Р₃-Р₂ или Р₂ фрагментов, которые являются непептидными, описаны в патентах США 5919790 (Allen et al.); 5874424 (Batchelor et al.); 5847135 (Bemis et al.); 5843904 (Bemis et al.); 5756466 (Bemis et al.); 5716929 (Bemis et al.); 5656627 (Bemis et al.); в международной заявке WO 99/36426 (Warner-Lambert); Dolle et al., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997); международных заявках WO 98/10778 (Idun); WO 98/11109 (Idun); WO 98/11129 (Idun) и WO 98/16502 (Warner-Lambert), все из которых включены в описание путем ссылки.

Согласно одному варианту осуществления данного изобретения, Р₄-Р₃-Р₂, Р₃-Р₂ или Р₂ фрагментом ингибитора каспазы является необязательно замещенная группа, выбранная из С_6-10арила, (5-10)-членного гетероарила, и одна из структур, показанных в таблице 1:

Таблица 1 Р 4 -Р 3 -Р 2 -, Р 3 -Р 2 или Р 2 группы

где n равно 0-3;

каждый Р³ и Р⁴ представляет собой независимо -(Т)_р-R;

T представляет собой -СО-, -С(О)О-, -С(О)С(О)-, -С(О)С(О)О-, С(О)NR⁷-, -С(О)NR⁷NR⁷-, -С(О)С(О)NR⁷-, -SO₂NR⁷- или -SO₂-;

р равно 0 или 1;

R представляет собой Н, С_1-12 алифатическую группу, С_5-10 арил, (5-10)-членный гетероциклил, (5-10)-членный гетероарил, С_3-10 циклоалифатическую группу, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероарил), -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероциклил), -(С_1-6алкил)-бензо(С_3-10циклоалкил) или -(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалифатическую группу;

каждый АА, АА² и АА³ представляет собой независимо аминокислотную боковую цепь;

Х представляет собой -N-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CHF-, -CF₂-, -C(R¹¹)₂-, -C=O- или -C=NOR¹¹-;

Х₂-Х₁ представляет собой -N(R¹¹)-C(R¹¹)-, -C(R¹¹)₂-C(R¹¹)-, -C(R¹¹)₂-N-, -N=C-, -С(R¹¹)=N, -C(R¹¹)=С-, -С(=O)-N- или -C(=O)-C(R¹¹)-;

А² представляет собой О, S или H₂;

Y представляет собой N или CR⁸;

Ar представляет собой необязательно замещенный С_6-10 арил или необязательно замещенный (5-10)-членный гетероарил;

L представляет собой R⁷, (CH₂)_nR⁷, COR⁷, CO₂R⁷, SO₂R⁷, CON(R⁷)₂ или SO₂N(R⁷)₂;

G¹ и G³ независимо выбраны из N или C;

G² представляет собой валентную связь, O, S, N или C;

Кольцо W содержит 0-2 двойные связи и необязательно конденсировано с насыщенным или ненасыщенным (5-7)-членным кольцом, содержащим 0-3 гетероатома;

Кольцо А представляет собой (3-8)-членный моноциклический, (8-12)-членный бициклический или (10-14)-членный трициклический гетероциклил, который является или насыщенным, или ненасыщенным и который содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из О, N и S;

Кольцо В представляет собой (5-7)-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома азота;

Кольцо С представляет собой конденсированный С_6-10 арил или (5-10)-членное гетероарильное кольцо;

Кольцо D представляет собой (3-8)-членный моноциклический, (8-12)-членный бициклический или (10-14)-членный трициклический гетероциклил, который является или насыщенным, или ненасыщенным и который содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из О, N и S;

Кольцо Z представляет собой 6-членный арил, (5-7)-членный гетероарил, С_3-7 циклоалифатический радикал или (5-7)-членный гетероциклил;

R⁵ представляет собой H, галоген, CN, C_1-12алкил, NH₂, -NH(C_1-12алкил), -NH(C_1-12алкил)₂, ОН, -О(С_1-12алкил), -О-(фенил), С_1-12галогеналкил, -О(С_1-12галогеналкил), С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -С(О)(С_1-12алкил), -С(О)ОН, -С(О)О(С_1-12алкил), -NHC(O)(C_1-12алкил), -N(C_1-12алкил)С(О)(С_1-12алкил), SO₂NH₂, -S(O)₂(C_1-12алкил) или -S(O)₂O(C_1-12алкил);

R⁶ представляет собой H, R⁷ или (С_1-12алкил)-(С=О)R⁷;

R⁷ представляет собой H, С_1-12алифатическую группу, С_6-10 арил, (5-10)-членный гетероциклил, (5-10)-членный гетероарил, С_3-10циклоалифатическую группу, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероарил), -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероциклил), -(С_1-6алкил)-бензо(С_3-10циклоалкил) или -(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалифатическую группу;

или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (3-8)-членное моноциклическое, (8-12)-членное бициклическое или (10-14)-членное трициклическое кольцо, которое является или насыщенным, или ненасыщенным и которое содержит 0-6 гетероатомов, выбранных из О, N и S;

R⁸ представляет собой H, CF₃, галоген, NO₂, OCF₃, CN, OR⁷ или R⁷;

R⁹ представляет собой H, CF₃, галоген, OCF₃, SR¹¹, CN, С_6-10арил, С_5-10 гетероарил, -О-(фенил) или -S-(фенил);

R¹⁰ представляет собой С_1-6алкил, необязательно прерванный гетероатомами в количестве до 2, выбранными из О, N или S;

R¹¹ и R¹² представляют собой, каждый независимо, H или С_1-6 алкил;

или R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членное кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;

R¹³ представляет собой H, С_1-6 алифатическую группу, F₂, СN, C_6-10арил или R¹³ присоединен к Ar с образованием ненасыщенного или частично насыщенного (5-6)-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, которое конденсировано с Ar;

R¹⁴ представляет собой R, OR⁷ или N(R⁷)₂;

R¹⁵ представляет собой R⁷, NR⁷, OR⁷ или 2-трет-бутилфенил;

R¹⁶ представляет собой H, R⁷, -(С_1-6алкил)-NR⁶R⁷, -(С_1-6алкил)-OR⁷, -(С_1-6алкил)-NHCOR⁷, -(С_1-6алкил)-NC(=NH)NH₂, -(С_1-6алкил)-NHСО₂R⁷, -(С_1-6алкил)-SR⁷, -(С_1-6алкил)-OR⁷, -(С_1-6алкил)-циклоалкил; или два R¹⁶, взятые вместе, образуют (3-6)-членный карбоцикл;

R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой, каждый независимо, H, С_1-6 алифатическую группу, С_6-14арил или (5-14)-членный гетероарил; или R¹⁷ и R¹⁸, взятые вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (3-7)-членный гетероциклил с 1 гетероатомом, выбранным из О, N или S;

R¹⁹ представляет собой С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, С_3-10циклоалкил или бензоконденсированный С_3-10циклоалкил;

или R¹⁹ и АА₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо А.

В других вариантах осуществления данного изобретения R¹ выбран из H, R⁴, галогеналкила, CHN₂, CH₂Cl, CH₂F, -CH₂OR⁴, -CH₂SR⁴, -CH₂O(С=О)R⁴, -СH₂OPO(R⁴)₂, -СH₂OPO(ОR⁴)₂, СH₂NHR⁴ или СH₂N(R⁴)₂.

В еще других вариантах осуществления данного изобретения R¹ выбран из Н, С_1-6алкила,

В других вариантах осуществления R¹ выбран из -СН₂О-2,3,5,6-тетрафторфенила, -СН₂О-трифторфенила, СН₂F или -СН₂О-тетрафторфенила.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой

В другом варианте осуществления R¹ представляет собой

В некоторых вариантах осуществления р равно 0. В других вариантах осуществления р равно 1.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Т представляет собой -СО-, -СОNH-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-, -SО₂-. В некоторых вариантах осуществления Т представляет собой -СО- или SО₂-. В некоторых вариантах осуществления Т представляет собой -СО-.

В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н, С_1-12 алифатическую группу, С_6-10арил, (5-10)-членный гетероарил или С_3-10 гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С_6-10 арил или (5-10)-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой нафтил, фенил или изохинолил.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Т представляет собой -СО- и R представляет собой С_6-10 арил или (5-10)-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления Т представляет собой -СО- и R представляет собой фенил, необязательно замещенный в положении 3 и 5 галогеном или С_1-3алкилом и необязательно замещенный в положении 4 группами NH₂, -NС(O)CH₃, OH или OCH₃.

В некоторых вариантах осуществления АА, АА² и АА³ представляют собой, каждый независимо, группу, способную встраиваться в S2 суб-единицу каспазы. В некоторых вариантах осуществления АА, АА² и АА³ представляют собой, каждый независимо, Н или С_1-10алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления АА, АА² и АА³ представляют собой, каждый независимо, С_1-7алкил. В некоторых вариантах осуществления С_1-7 алкил необязательно замещен галогеном, ОН, SMe, -C(=O)OH или фенилом.

В некоторых вариантах осуществления А² представляет собой О или S. В некоторых вариантах осуществления А² представляет собой O. В других вариантах осуществления А² представляет собой S.

Согласно другим вариантам осуществления, кольцо А выбрано из

или , где n равно 0-3.

В некоторых вариантах осуществления кольцо А замещено 0-3 группами J и 0-1 группами J².

В некоторых вариантах осуществления кольцо А замещено =О, галогеном, С_1-4алкилом или С_1-4алкокси.

Согласно одному варианту осуществления, R⁶ и R⁷ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из индола, изоиндола, индолина, индазола, пурина, дигидропиримидина, бензимидазола, бензотиазола, имидазола, имидазолина, тиазола, пиррола, пирролидона, пирролина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, триазола, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пиразина, пиперазина, карбазола, фенотиазина, феноксазина, фенантридина, дигидрофенантридина, акридина, дигидроакридина, хинолизина, хиназолина, хинолина, изохинолина, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина, циннолина, дигидроциннолина, феназина, дигидрофеназина, хиноксалина, дигидрохиноксалина, фталазина, 1,8-нафтиридина, дигидронафтиридина, тетрагидронафтиридина, птеридина, хинуклидина, β-карболина, пиридо[7,3-b]индола, 2,3,9-триазафлуорена, 9-тиа-2,10-диазаантрацена, 3,6,9-триазафлуорена и тиено-[3,2-b]пиррола.

Согласно другому варианту осуществления, R⁶ и R⁷ вместе с атомом или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из

В некоторых вариантах осуществления кольцо, образованное R⁶, R⁷ и атомом или атомами, к которым они присоединены, замещено 0-3 группами J и 0-1 группами J².

В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой H, CF₃, галоген, OCF₃, SR¹¹, CN, С_6-10арил, С_5-10гетероарил, -О-(фенил) или -S-(фенил); где указанная фенильная группа необязательно замещена 1-3 группами J, где J представляет собой галоген, СН₃, CF₃, СN, OCH₃, OCF₃ или N(R')₂.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой С_6-10арильную группу. В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенильное кольцо. В некоторых вариантах осуществления Ar необязательно замещен 0-3 группами J и 0-1 группами J². В некоторых вариантах осуществления Ar необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, СН₃, СF₃, СN, OCH₃, OCF₃ и NR¹¹R¹².

Согласно одному варианту осуществления, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления Z замещен 0-3 группами J и 0-1 группами J² .

В некоторых вариантах осуществления G¹, G² и G³ представляют собой C. В некоторых вариантах осуществления кольцо W содержит две двойные связи и образует пиридоновое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления переменные являются такими, как описано в соединениях таблицы 2.

В некоторых вариантах осуществления пролекарство ингибитора каспазы выбрано из пролекарства, показанного в таблице 2:

Несмотря на то, что представленные выше структуры отображают только один возможный стереоизомер соединения, данное изобретение охватывает все возможные син-стереоизомеры каждого соединения. Посредством примера соединение I-2, как показано ниже слева, представляет один син-стереоизомер. Другой син-изомер, показанный справа, также является частью данного изобретения.

В некоторых вариантах осуществления соединения данного изобретения, включающие соединения I-1 и I-2, представляют собой смеси двух син-изомеров.

В других вариантах осуществления соединения данного изобретения, включающие соединения I-3, I-4 и I-5, являются энантиомерно чистыми син-изомерами, которые имеют конформацию структур, показанных в таблице выше.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую:

а) соединение изобретения, определенного в данном описании, или его фармацевтически приемлемую соль; и

b) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или связующее вещество.

Если фармацевтически приемлемые соли соединения настоящего изобретения используют в данных композициях, то эти соли предпочтительно получают из неорганических или органических кислот и оснований. Среди таких солей кислот включены следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли оснований включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д.

Также, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенетилбромиды и другие. Таким образом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в этих композициях, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные вещества, алюминий, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных жирных кислот на основе растительного масла, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, вторичный кислый фосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоли и ланолин.

Согласно предпочтительному варианту осуществления композиции данного изобретения формулируют в рецептуры для фармацевтического введения млекопитающим, предпочтительно человеку.

Такие фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены перорально, парентерально, ингаляцией в виде спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин “парентеральный”, используемый в данном описании, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, внутригрудинную, внутритекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутрикраниальную инъекцию или инфузионную технику. Предпочтительно, композиции вводят перорально или внутривенно.

Стерильными инъецируемыми формами композиций данного изобретения могут быть водная или маслянистая суспензия. Данные суспензии могут быть составлены в соответствии с известными в технике приемами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным инъецируемым препаратом может быть также стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные, фиксированные масла. Для данной цели может быть использовано любое смешанное фиксированное масло, включая синтетические моно- или ди-глицериды. При получении инъецируемых препаратов полезны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные варианты. Данные масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используют при составлении фармацевтически приемлемых дозированных форм, включая эмульсии и суспензии. Для целей составления рецептур можно также использовать другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как твины, спаны и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используют в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить перорально в любой перорально приемлемой дозированной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют смазочные агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующим и суспендирующим агентами. При желании, могут также быть добавлены некоторые подслащивающие, вкусовые или ароматизирующие или подкрашивающие агенты.

Альтернативно, фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть приготовлены путем смешения агента с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре прямой кишки, и, следовательно, будет расплавляться в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно также вводить местно, особенно когда цель лечения включает области или органы, легко восприимчивые к местному применению, включая заболевания глаз, кожу или нижний отдел кишечника. Подходящие рецептуры для местного применения легко приготавливают для каждой из данных областей или органов.

Местное применение для нижнего отдела кишечника может быть эффективным в составе ректальных суппозиториев (см. выше) или в подходящем составе для клизмы. Можно также использовать местно-трансдермальные пластыри.

Для местных применений фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное в одном или нескольких носителях. Носители для местного применения соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые сложные эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмического применения фармацевтические композиции могут быть составлены в рецептуры в виде микронизированных суспензий в изотоническом, стерильном физиологическом растворе с установленным pH или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, стерильном физиологическом растворе с установленным pH, или с консервирующим агентом, таким как хлорид бензилалкония, или без него. Альтернативно, для офтальмических применений фармацевтические композиции могут быть составлены в рецептуры в виде мази, такой как вазелин.

Фармацевтические композиции данного изобретения можно также вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции приготавливают в соответствии с приемами, хорошо известными в области фармацевтических рецептур, и их можно приготавливать в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консервирующие средства, промоторы абсорбции для увеличения биодоступности, фторуглеродов и/или других общепринятых солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

Описанные выше соединения и композиции особенно полезны для терапевтических применений, относящихся к IL-1-опосредуемому заболеванию, апоптоз-опосредуемому заболеванию, воспалительному заболеванию, аутоиммунному заболеванию, деструктивному костному нарушению, пролиферативным расстройствам, инфекционным болезням (например, бактериальным инфекциям, предпочтительно, глазным инфекциям), дегенеративным заболеваниям, болезни, ассоциированной с гибелью клеток, заболеванию, связанному с избыточным употреблением алкоголя, опосредуемому вирусом заболеванию, ретинальным расстройствам, увеиту, воспалительному перитониту, остеоартриту, панкреатиту, астме, респираторному дистресс-синдрому взрослых, гломерулонефриту, ревматоидному артриту, системной красной волчанке, склеродерме, хроническому тироидиту, болезни Граве, аутоиммунному гастриту, диабету, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной нейтропении, тромбоцитопении, хроническому активному гепатиту, ангиосклеротической миастении, воспалительной болезни кишечника, болезни Крона, псориазу, атопическому дерматиту, рубцеванию, болезни трансплантат против хозяина, отторжению трансплантируемых органов, апоптозу органов после ожогов, остеопорозу, лейкемии и родственным расстройствам, миелодиспластическому синдрому, множественному миелома-связанному костному расстройству, острой миелогенной лейкемии, хронической миелогенной лейкемии, метастатической меланоме, саркоме Капоши, рассеянной миеломе, геморрагическому шоку, сепсису, септическому шоку, ожогам, шигеллезу, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, болезни Кеннеди, заболеванию, вызванному прионами, церебральной ишемии, эпилепсии, приступам или припадкам, миокардиальной ишемии, острым и хроническим сердечным заболеваниям, инфаркту миокарда, застойной сердечной недостаточности, атеросклерозу, обходному трансплантату коронарной артерии, спинальной мышечной атрофии, амиотрофическому латеральному склерозу, рассеянному склерозу, ВИЧ-родственному энцефалиту, старению, алопеции, нейрологическому повреждению вследствие инсульта, язвенному колиту, травматическому повреждению головного мозга, повреждению спинного мозга, гепатиту-В, гепатиту-С, гепатиту-G, желтой лихорадке, лихорадке денге, японскому энцефалиту, различным формам заболеваний печени, ренальному заболеванию, полицистической почечной болезни, H. пилорус-ассоциированной желудочной и дуоденальной язвенной болезни, ВИЧ-инфекции, туберкулезу, менингиту, токсическому эпидермальному некролизу, пузырчатке и аутовоспалительным болезням (иногда называемым аутовоспалительными лихорадочными синдромами) и тождественным синдромам, таким как синдром Мюкле-Уэльса (MWS), семейная холодная крапивница (FCU), семейная средиземноморская лихорадка (FMF), хронический инфантильный нейрологический кожный и суставный синдром (CINCAS), известный также как Неонатальная Начальная Полисистемная Воспалительная болезнь (NOMID), TNFR1-ассоциированный периодический синдром (TRAPS) и гипер-IgD периодический лихорадочный синдром (HIDS). Соединения и композиции полезны также при лечении осложнений, связанных с обходными трансплантатами коронарных артерий. Соединения и композиции полезны также для снижения IGIF или IFN-γ продуцирования. Соединения и композиции полезны также при иммунотерапии, такой как лечение рака. Следует понимать, что лечение болезни включает уменьшение тяжести болезни, излечение от болезни и поддержание стабильного или контролируемого состояния при болезни.

Соединения и композиции можно также использовать в способах консервации клеток. Данные способы были бы полезны для консервации органов, в частности, органов, предполагаемых для трансплантации, или продуктов крови.

Согласно еще одному варианту осуществления композиции данного изобретения могут дополнительно включать еще одно терапевтическое средство (т.е. одно или несколько дополнительных средств). Такие средства включают, но не ограничиваются ими, тромболитические средства, такие как активатор плазминогена ткани и стрептокиназа. Когда используют дополнительное средство, оно может быть введено или в виде отдельной дозированной формы, или как часть единой дозированной формы с соединениями или композициями данного изобретения.

Количество соединения, присутствующего в композициях данного изобретения, должно быть достаточным для того, чтобы вызвать заметное снижение тяжести болезни или активности каспазы и/или клеточного апоптоза, измеряемое с помощью любого из анализов, известных в данной области.

Для монотерапии полезными являются уровни доз примерно от 0,01 до примерно 50 или примерно 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от 0,5 до примерно 75 мг/кг массы тела в день и наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 25 или примерно 50 мг/кг массы тела в день соединения в качестве активного ингредиента.

Обычно соединение или композицию данного изобретения будут вводить примерно от одного до 5 раз в день или, альтернативно, в виде непрерывной инфузии. Такое введение может быть использовано в качестве хронической или острой терапии. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалами носителя для получения единой дозированной формы, будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта и конкретного способа введения. Типичный препарат будет содержать от примерно 5% до примерно 95% активного соединения (мас./мас.). Предпочтительные препараты содержат от примерно 20% до примерно 80% активного соединения.

Если композиции данного изобретения включают комбинацию соединения данного изобретения и одного или нескольких дополнительных терапевтических или профилактических средств, то и соединение, и дополнительное средство должны присутствовать при уровнях доз от примерно 10% до примерно 100% и более предпочтительно от примерно 10% до примерно 80% дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии.

После улучшения состояния пациента, если необходимо, можно вводить поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинации данного изобретения. Впоследствии доза или частота введения, или и то и другое, могут быть снижены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором улучшенное состояние сохраняется, после того как симптомы облегчены до желаемого уровня, и лечение следует прекратить. Пациентам может, однако, потребоваться периодическое лечение на долгосрочной основе после любого рецидива симптомов болезни.

Как очевидно понятно квалифицированному практику, в ряде случаев могут быть необходимы более низкие или более высокие дозы, чем дозы, указанные выше. Следует понимать, что конкретная доза и режимы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретно используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств, тяжесть и течение конкретной болезни, склонность пациента к подвергаемой лечению болезни и мнение лечащего врача. Количество активных ингредиентов будет также зависеть от конкретного соединения и другого терапевтического средства, если оно присутствует, в композиции.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения пациента, предпочтительно млекопитающего, страдающего одним из упомянутых выше заболеваний, включающий стадию введения указанному пациенту соединения или фармацевтически приемлемой композиции, описанных выше. В данном варианте осуществления, если пациенту вводят также другое терапевтическое средство или ингибитор каспазы, его можно доставлять вместе с соединением данного изобретения в виде единой дозированной формы или в виде раздельной дозированной формы. Когда его вводят в виде отдельной дозированной формы, другой ингибитор каспазы или средство можно вводить до, одновременно или после введения фармацевтически приемлемой композиции, включающей соединение данного изобретения.

Соединения данного изобретения можно также включать в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно, настоящее изобретение, в другом аспекте, включает композицию для покрытия имплантируемого средства, включающую соединение настоящего изобретения и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого средства. В еще одном аспекте настоящее изобретение включает имплантируемое средство, на которое нанесена композиция покрытия, включающая соединение настоящего изобретения и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого средства.

Еще один аспект изобретения относится к способу ингибирования активности каспазы в биологическом образце, причем данный способ включает контактирование указанного биологического образца с соединением формулы I или композицией, включающей указанное соединение. Термин “биологический образец”, используемый в данном описании, включает, без ограничения, культуры клеток и их экстракты; материал для биопсии, получаемый от млекопитающего, или экстракты из него; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы или другие жидкости организма, или их экстракты.

Ингибирование активности каспазы в биологическом образце полезно для множества целей, которые известны специалистам в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологической пробы и биологические анализы.

Соединения данного изобретения полезны в способах консервации клеток, таких, которые могут быть необходимы для трансплантации органов или для консервации или предохранения продуктов крови. Сообщалось об аналогичных видах использования ингибиторов каспазы [Schierle et al., Nature Medicine, 5, 97 (1999)]. Способ включает обработку клеток или ткани, подлежащих консервации, раствором, включающим ингибитор каспазы. Количество ингибитора каспазы, которое понадобится, зависит от эффективности ингибитора для заданного типа клеток и продолжительности времени, требуемого для предохранения клеток от апоптической гибели клеток.

Вне связи с какой-либо теорией, считается, что циклические ацетальные соединения заявителей являются пролекарствами. А именно, фуро[3,2-d]оксазолин-5-он расщепляется in vivo или в соответствующих условиях (например, в плазме) с получением производного аспарагиновой кислоты, которое является активным соединением.

Для того чтобы более полно понять данное изобретение, представлены следующие препаративные примеры и примеры испытания. Данные примеры приведены только для целей иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие область изобретения каким-либо образом.

Пример 1

1-(3a-фторметил-5-оксо-3a,5,6,6a-тетрагидрофуро[3,2-d]оксазол-2-ил)-2-метилпропиловый эфир (S)-карбазол-9-карбоновой кислоты (Ι-1)

Метод А:

Трифторуксусный ангидрид (128 мкл, 0,907 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к раствору 1-(1-карбоксиметил-3-фтор-2-оксопропилкарбамоил)-2-метилпропилового эфира (S)-карбазол-9-карбоновой кислоты (200 мг, 0,752 ммоль, 1,0 экв.) в безводном дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. Через 1 час реакционную смесь разбавляли безводным дихлорметаном (10 мл), добавляли трис-(2-аминоэтил)амин-полистирольную смолу (0,907 г, 3,07 ммоль, 6,8 экв.) и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение одного часа. Смолу удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме и растирали с дихлорметаном и петролейным эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (170 мг, 73%); ¹H-ЯМР (700 МГц, CDCl₃) δ 1,16-1,27 (6H, м), 2,79-2,55 (1H, м), 2,90 (1H, дд), 3,07 (1H, дд), 7,67-7,92 (3H, м), 5,61 (1H, дд), 7,72 (1H, т), 7,52 (1H, т), 8,02 (1H, д), 8,37 (1H, д); М+H 725,5.

Пример 2

3a-Фторметил-2-нафталин-1-ил-6,6a-дигидро-3aH-фуро[3,2-d]оксазол-5-он (Ι-2)

Получали из 5-фтор-3-[(нафталин-1-карбонил)амино]-7-оксопентановой кислоты в соответствии с методом А (270 мг, 93%); белое твердое вещество; ¹H-ЯМР (700 МГц, CDCl₃) δ 3,10 (1H, д), 3,20 (1H, дд), 7,85 (1H, дд), 7,97 (1H, дд), 5,18 (1H, д), 7,53-7,60 (2H, м), 7,67 (1H, т), 7,93 (1H, д), 8,06 (1H, д), 8,17 (1H, д), 9,17 (1H, д); ¹³C-ЯМР (101 МГц, CDCl₃, распаренный протон) δ 35,7, 69,9, 80,7, 82,2, 125,0, 126,3, 126,9, 128,7, 129,2, 130,7, 131,3, 137,0, 137,1, 173,0; ¹⁹F-ЯМР (376 МГц, CDCl₃, распаренный протон) δ -232,5; М+H 286,7.

Пример 3

(S,S,S)-7-Хлор-2-{1-[5-оксо-3а-(2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил)-3a,5,6,6a-тетрагидрофуро[3,2-d]оксазол-2-ил]пропил}-2H-изохинолин-1-он (Ι-3)

Получали из (S)-3-[2-(7-хлор-1-оксо-1H-изохинолин-2-ил)бутириламино]-7-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)пентановой кислоты согласно методу А (122 мг, 63%); белое твердое вещество; ИК (твердое вещество) 1795, 1659, 1616, 1586, 1509, 1785, 1093, 939, 827 cм^-1; ¹H-ЯМР (700 МГц, CDCl₃) δ 0,98 (3H, т), 1,99-2,05 (1H, м), 2,25-2,30 (1H, м), 2,92 (1H, д), 3,15 (1H, дд), 7,59 (2H, дд), 7,99 (1H, д), 5,92-5,95 (1H, м), 6,66 (1H, д), 6,87-6,89 (1H, м), 7,01-7,03 (1H, м), 7,78 (1H, д), 7,62 (1H, дд), 8,72 (1H, уш.д); ¹³C-ЯМР (101 МГц, CDCl₃, распаренный протон) δ 9,3, 23,6, 33,6, 51,8, 67,7, 72,0, 100,0 (т), 105,7, 111,7, 126,0, 126,7, 126,8, 127,0, 132,28, 132,7, 139,5 (дд), 175,3 (дд), 160,2, 163,9, 171,1; ¹⁹F-ЯМР (376 МГц, CDCl₃, распаренный протон) δ -170,21 (кв), -170,37 (кв), -158,10 (кв), -158,60 (кв); М+H 525,2, М-H 523,2.

Пример 4

Метиловый эфир (S,S,S)-2-оксо-1-{1-[5-оксо-3а-(2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил)-3a,5,6,6a-тетрагидрофуро[3,2-d]оксазол-2-ил]пропил}-1,2-дигидропиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (Ι-4)

Получали из (S,S)-3-[2-(3-метоксикарбониламино-2-оксо-2H-пиридин-1-ил)бутириламино]-7-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)пентановой кислоты согласно методу А (38 мг, 80%); белое твердое вещество; ИК (твердое вещество) 1803, 1726, 1677, 1603, 1516, 1790, 1209, 1091, 937 cм^-1; ¹H-ЯМР (700 МГц, CDCl₃) δ 0,96 (3H, т), 1,97-2,03 (1H, м), 2,22-2,03 (1H, м), 2,90 (1H, дд), 3,17 (1H, дд), 3,80 (3H, с), 7,59 (2H, дд), 7,97 (1H, д), 5,79-5,82 (1H, м), 6,31 (1H, т), 6,83-6,91 (2H, м), 7,79 (1H, уш.с), 8,02 (1H, уш.д); ¹³C-ЯМР (101 МГц, CDCl₃, распаренный протон) δ 10,7, 27,9, 37,7, 52,8, 57,3, 68,6, 73,3, 101,3 (т), 107,7, 112,6, 120,1, 125,7, 129,9, 157,7, 157,5, 167,7, 172,2; ¹⁹F-ЯМР (376 МГц, CDCl₃, распаренный протон) δ -138,95 (кв), -157,33 (a); МГц 517,7, М-H 512,3.

Пример 5

(S,S,S)-N-(2-трет-Бутилфенил)-N'-{1-[5-оксо-3а-(2,3,5,6-тетрафторфеноксиметил)-3a,5,6,6a-тетрагидрофуро[3,2-d]оксазол-2-ил]этил}оксаламид (Ι-5)

Получали из (S,S)-3-{2-[(2-трет-бутилфениламинооксалил)амино]пропиониламино}-7-оксо-5-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)пентановой кислоты согласно методу А (159 мг, 65%); белое твердое вещество; ИК (твердое вещество) 1808, 1675, 1518, 1793, 1779, 1100, 971, 760 cм^-1; ¹H-ЯМР (700 МГц, CDCl₃) δ 1,77 (9H, с), 1,58 (3H, д), 2,90 (1H, уш.дд), 3,12-3,19 (1H, м), 7,58-7,69 (2H, м), 7,80-7,86 (1H, м), 7,98 (1H, т), 6,87-6,93 (1H, м), 7,20 (1H, т), 7,28-7,32 (1H, м), 7,75 (1H, д), 8,03 (1H, д), 8,06 (1H, уш.с), 9,57 (1H, уш.д); ¹³C-ЯМР (101 МГц, CDCl₃, распаренный протон) δ 18,6, 18,7, 31,0, 37,7, 37,8, 77,7, 77,5, 68,3, 68,5, 73,2, 73,7, 101,3, 101,6, 113,1, 127,3, 126,5, 127,1, 127,7, 137,7, 160,3; ¹⁹F-ЯМР (376 МГц, CDCl₃, распаренный протон) δ -138,90 (дкв), -157,22 (дкв); М+H 552,5, М-H 550,7.

1. Соединение формулы I:

где R¹ представляет собой CH₂Cl, СН₂F или -С_1-2алкил-R³R⁴;
R³ представляет собой -O-;
R⁴ представляет собой фенил, где указанная R⁴ группа необязательно замещена 0-5 группами J, где J представляет собой галоген;
R² представляет собой С_6-10арил; или группу:

где Y представляет собой СН,
АА² представляет собой С₁-С₇алкил, и
R⁸ и R⁹ представляет собой водород или галоген;
или группу:

где Y представляет собой СН,
АА² представляет собой С₁-С₇алкил,
R⁶ представляет собой водород,
Р⁴ представляет собой -(T)_p-R, где Т представляет собой -С(O)O-группу, R
представляет собой С₁-С₁₂алкил и р равно 1;
или группу:

где А² представляет собой О,
R⁷ и R⁸ вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют (10-14)членное трициклическое ненасыщенное кольцо, например, карбазол;
или группу:

где АА² представляет собой С₁-С₇алкил, и
R¹⁵ представляет собой 2-трет-бутилфенил.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ выбран из

3. Соединение по п.2, в котором R¹ представляет собой

4. Соединение по п.2, в котором R¹ представляет собой

5. Соединение по п.1, выбранное из нижеследующих соединений:

6. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении каспазы, включающая:
a) соединение по любому из пп.1-5; и
b) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

7. Способ лечения заболевания у пациента, где заболевание является остеоартритом, панкреатитом, респираторным дистресс-синдромом взрослых, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, хроническим активным гепатитом, ангиосклеротической миастенией, воспалительной болезнью кишечника, болезнью Крона, псориазом, болезнью трансплантат против хозяина, отторжением трансплантируемых органов, сепсисом, септическим шоком, церебральной ишемией, миокардиальной ишемией, инфарктом миокарда, атеросклерозом, амиотрофическим латеральным склерозом, рассеянным склерозом, нейрологическим повреждением вследствие инсульта, травматическим повреждением головного мозга, гепатитом-В, гепатитом-С, гепатитом-G, заболеванием печени, ренальным заболеванием, осложнениями, связанными с обходным трансплантатом коронарной артерии, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6.

8. Способ ингибирования опосредуемой каспазой функции у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6.

9. Способ снижения IGIF или IFN-γ продуцирования у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6.

10. Способ консервации клеток, включающий стадию промывания клеток композицией на основе соединения по любому из пп.1-5.

11. Способ по п.10, в котором указанными клетками являются:
a) орган, предназначенный для трансплантации; или
b) продукт крови.

12. Способ получения соединения формулы I

где R¹ и R² имеют значения, определенные в любом из пп.1-4, включающий обработку соединения формулы II:

где R¹ и R² имеют значения, определенные в любом из пп.1-4;
активирующим агентом на основе карбоновой кислоты и подходящим растворителем с образованием соединения формулы I.

13. Способ по п.12, в котором активирующим агентом на основе карбоновой кислоты является трифторуксусный ангидрид (TFAA).