Фармацевтическая композиция метформина с длительным высвобождением и способ ее получения
Фармацевтическая композиция длительного высвобождения в форме таблетки включает метформин или его фармацевтически приемлемую соль; агент, генерирующий газ, выбранный из карбонатов или бикарбонатов; гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве замедлителя высвобождения; агент, вызывающий дезинтеграцию; гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы; дополнительно гидрофильный полимер или камедь в качестве замедлителя высвобождения, связующее вещество и другие фармацевтические вспомогательные вещества. Композиция по изобретению обеспечивает повышенное время удержания устройства в желудке и высвобождение метформина регулируемым способом, и кроме того, она является легкой и недорогой в производстве. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл.
Область изобретения
Изобретение относится к композиции фармацевтически активного соединения с длительным высвобождением, доставляющей лекарственное средство. Данное изобретение, в частности, относится к композиции легкорастворимых в воде фармацевтически активных агентов с длительным высвобождением, доставляющей лекарственное средство.
Предпосылки данного изобретения
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) является прогрессирующим метаболическим нарушением со смешанными патологическими проявлениями и часто связан с липоидным обменом и глюкометаболическими нарушениями. Длительный эффект диабета исходит из его васкулярных осложнений; микроваскулярных осложнений ретинопатии, невропатии и нефропатии, и макроваскулярных осложнений сердечно-сосудистых, церебрально-васкулярных заболеваний и болезни периферических сосудов. Изначально, диета и физические нагрузки являются основой лечения диабета II типа. Однако, это после введения пероральных гипогликемических агентов. Настоящие лекарственные средства применяются для контроля диабета II типа и его предшествующих синдромов, таких как резистентность к инсулину, включают классы соединений, такие как, среди прочих, бигуаниды, тиазолидиндионы и сульфонилмочевины.
Для многих болезненных состояний идеальной схемой приема является та, в результате которой незамедлительно достигаются приемлемые терапевтические концентрации лекарственного средства на месте действия и затем поддерживаются постоянными на протяжении лечения. При условии правильных размеров дозы и частот введения, быстро может быть достигнуто терапевтическое "стабильное состояние" концентраций лекарственного средства в плазме и поддерживаться периодическим введением обычных пероральных дозированных форм. Тем не менее, существует множество возможных ограничений, связанных с обычными пероральными формами дозировки. Эти ограничения привели к тому, что специалисты в фармацевтике рассматривают представленные терапевтически активные молекулы в препаратах "длительного высвобождения".
Исторически, пероральное введение препарата является преобладающим путем доставки лекарственного средства. Идеальная система доставки лекарственного средства пероральным путем должна неизменно доставлять измеряемое и воспроизводимое количество лекарственного средства в мишеневую область за длительный период. Система доставки с регулируемым высвобождением (РВ) обеспечивает однородную концентрацию/количество лекарственного средства на участке абсорбции и, таким образом, после абсорбции дает возможность поддерживать плазменные концентрации в пределах терапевтического диапазона, который минимизирует побочные эффекты и также понижает частоту введения. Продуктами РВ являются формуляции, которые постепенно высвобождают соединения активного лекарственного средства в организм и, как и ожидалось, за 12-24-часовой период, и могут приниматься один или два раза на день. Обычно, эти продукты обеспечивают множество преимуществ по сравнению с немедленно высвобождаемыми лекарственными средствами, включая большую эффективность при лечении хронических состояний, снижение побочных эффектов, большее удобство и более высокие уровни соблюдения пациентом режима из-за упрощенной схемы дозировки. В результате вышеупомянутых преимуществ, такие системы формируют главный сегмент рынка доставки лекарственного средства.
Со временем разработали много систем доставки лекарственного средства с целью устранения пиков и снижений в концентрации лекарственного средства в плазме, наблюдаемых после введения обычной системы доставки. Использовали различные термины для описания этих систем: отсроченное высвобождение, повторное действие, пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение, длительное высвобождение, регулируемое высвобождение и модифицированное высвобождение. Нужно отметить, что в USP (Фармакопея США) полагается, что термины регулируемое высвобождение, пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение и длительное высвобождение являются взаимозаменяемыми.
Основные понятия регулируемой доставки лекарственного средства хорошо известны специалистам данной области. В последние десятилетия были приложены значительные усилия для развития новых фармацевтически пригодных и терапевтически эффективных регулируемых систем доставки лекарственного средства. Особенно внимание было сосредоточено на перорально вводимых регулируемых системах доставки лекарственного средства из-за простоты введения пероральным путем, так же как и простоты и экономичности изготовления пероральных дозированных форм, таких как таблетки и капсулы. Было разработано огромное множество различных перорально вводимых регулируемых систем доставки лекарственного средства на основании различных механизмов высвобождения. Эти перорально вводимые регулируемые системы доставки лекарственного средства основаны на различных способах действия, таких как, например, растворение регулируемых систем, диффузия регулируемых систем, ионообменные смолы, осмотически регулируемые системы, эродийные матричные системы, набухающие регулируемые системы и подобное.
Перорально вводимая регулируемая система доставки лекарственного средства сталкивается с широким диапазоном высоко изменяющихся условий, таких как рН, перистальтика, ионная и энзимная композиция желудочно-кишечной жидкости, поскольку она проходит через желудочно-кишечный тракт. В идеальном случае, перорально вводимая регулируемая система доставки лекарственного средства будет доставлять лекарственное средство при постоянной и воспроизводимой скорости вопреки изменяющимся условиям. Поэтому, предприняты значительные усилия для разработки перорально вводимой регулируемой системы доставки лекарственных средств, которая преодолевает такие недостатки и доставляет лекарственное средство при постоянной скорости, поскольку она проходит через желудочно-кишечный тракт.
Специалистам в данной области техники известно, что лекарственное средство может абсорбироваться неравномерно по длине желудочно-кишечного тракта, и что абсорбция лекарственного средства из толстой кишки обычно неравномерна и неэффективна. Кроме того, определенные лекарственные средства абсорбируются только из желудка или верхней части тонкой кишки. Более того, важным фактором, который может отрицательно влиять на работоспособность перорально вводимой регулируемой системы доставки лекарственного средства, является то, что дозированная форма может быстро транспортироваться из верхних частей кишечника, которые лучше абсорбируют, в более низкие части, где лекарственное средство меньше абсорбируется. Таким образом, в кишечнике, где лекарственное средство не абсорбируется однородно по желудочно-кишечному тракту, скорость абсорбции лекарственного средства может быть постоянной вопреки системе доставки лекарственного средства, которая доставляет лекарственное средство при постоянной скорости в желудочно-кишечную жидкость. Более конкретно, в случаях, когда лекарственное средство имеет четко выраженное "окно абсорбции", а именно, лекарственное средство абсорбируется только из определенных частей желудка или верхних частей тонкого кишечника, оно не может быть полностью абсорбировано, когда вводится в форме типичной перорально вводимой регулируемой системы доставки лекарственного средства. Понятно, что для лекарственного средства, имеющего такое "окно абсорбции", эффективная перорально вводимая регулируемая система доставки лекарственного средства должна быть предназначена не только для доставки лекарственного средства при регулируемой скорости, но также для удержания лекарственного средства в верхних частях желудочно-кишечного тракта в течение длительного времени.
Гидрохлорид метформина легко растворяется в воде (>300 мг/мл при 25°С). Он экстенсивно абсорбируется из верхней проксимальной части желудочно-кишечного тракта и слабо абсорбируется из дистальной части. Абсолютная биологическая доступность 500 мг таблетки гидрохлорида метформина, принятой натощак, составляет приблизительно 50-60%. Это показывает недостаток пропорциональности дозы с увеличением доз из-за сниженной абсорбции, определяющей насыщаемый процесс абсорбции или проницаемости/времени прохождения ограниченной абсорбции. Период полувыведения его из плазмы составляет приблизительно 3 часа, что делает его подходящим кандидатом для формуляций длительного высвобождения.
Таблетки длительного высвобождения описаны в известном уровне техники, и использовались много способов для обеспечения фармацевтических дозированных форм длительного высвобождения для поддержания терапевтических уровней в сыворотке медикаментов и для минимизации эффектов пропущенных доз лекарственных средств, которые вызваны недостатком соблюдения режима пациентом.
Осмотические системы доставки лекарственного средства используют осмотическое давление в качестве движущей силы для доставки лекарственных средств. Осмотическая система доставки лекарственного средства включает осмотическое ядро, которое состоит из лекарственного средства с или без осмотического агента, который покрыт полупроницаемой мембраной, а выпускное отверстие образовано механическим или лазерным буром. Патенты США 3845770; 3916899; 4034758; 4077407; 4612008; 4783337; 5071607; 5082668; 6099859 являются некоторыми представленными ссылками на известный уровень техники, в которых применяется осмотическая система доставки лекарственного средства. Главным недостатком вышеописанной системы является то, что механическое или лазерное бурение требует больших затрат.
Кроме того, размер отверстия является критическим, так же как целостность и однородность основного покрытия. Если способ покрытия не очень хорошо регулируется, существует риск дефектов пленки, который может привести к высвобождению дозы, а капли пленки вынуждены будут слипаться в пленку с консистентными свойствами.
Система многопоровой абсорбции пероральных лекарств, как описано, например, в патенте США №5505962, окружена не распадающимся определенным по времени высвобождения покрытием, которое после контакта с желудочно-кишечной жидкостью преобразовывается в полупроницаемую мембрану, через которую лекарственное средство диффундирует способом с ограниченной скоростью. Недостатком является то, что покрытие, поскольку этого требует агент, образующий поры, не может обеспечить равномерное покрытие и, таким образом, скорость высвобождения может быть неоднородной от одной таблетки к другой.
В патентах США №4915952; 5328942; 5451409; 5783212; 5945125; 6090411; 6120803; 6210710; 6217903; публикации РСТ WO 96/26718; WO 97/18814 описывается применение полимерных матриц для достижения регулируемого высвобождения, которое достигается либо ограничением скорости, в результате чего окружающая желудочная жидкость может диффундировать через матрицу и достигать лекарственного средства, растворять лекарственное средство и снова диффундировать с растворенным лекарственным средством, либо с применением матрицы, которая медленно эродирует, таким образом, постоянно выделяя только лекарственное средство в окружающую жидкость. Однако недостаток матриц, которые эродируют намного легче, заключается в том, что они характеризуются резким взрывным начальным высвобождением лекарственного средства и пониженной степенью регулирования скорости высвобождения лекарственного средства на начальном этапе высвобождения лекарственного средства.
В патентах США 5007790; 5582837; 5972389; 6340475; 6495162; 6723340, W098/55107 описывают достигнутое удержание в желудке набуханием, где дозированная форма при глотании набухает до размера, достаточно большого, чтобы предотвратить прохождение через желудок в кишечник. Впрочем, удержание в желудке достигается эффективно, а недостатком системы, способной к набуханию, является время, необходимое для набухания, и, таким образом, это может привести к задержке во времени, прежде чем станут заметными концентрации уровня в крови. Кроме того, набухание может вызывать закупорку пилорического сфинктера и привести к другим осложнениям.
В патенте США №6261601 описывается фармацевтическая композиция, которая обеспечивает комбинацию пространственной и темпоральной регулировки доставки лекарственного средства с помощью технологии управляемого выделения газа. Недостатком композиции является то, что она не будет подходить для высокорастворимого в воде лекарственного средства.
В РСТ публикациях WO 01/10417, WO 00/06129 и стендовом докладе, представленных на 141 Британской Фармацевтической Конференции Dave et. al., описывают фармацевтическую композицию, где вместе с газогенерирующим агентом используют дополнительный источник кислоты. Представляющая интерес стабильность композиции, включающей кислотно-щелочную пару, таким образом, снижается во время срока хранения.
В РСТ публикации WO 2005/060942 описывается фармацевтическая композиция, заявляющая систему удержания в желудке, но без деталей о профиле высвобождения, так же как и о профиле плазмы.
Несколько формуляций метформина регулируемого высвобождения сейчас имеются на рынке, но эти существующие формуляции обладают вышеупомянутыми недостатками. Соответственно, ни одна из описанных перорально вводимых регулируемых систем доставки лекарственного средства не является полностью удовлетворительной. Таким образом, остается потребность в улучшении фармацевтической композиции для доставки метформина из фармацевтической композиции при усредненной скорости, избегая недостатков ныне известных композиций.
Как видно из вышеуказанных патентов и публикаций, описаны композиции, которые обеспечивают пролонгированную доставку активного агента и удержание в желудочной среде. Тем не менее, остается постоянная потребность в улучшении систем для доставки активного агента в желудочную среду в течение длительного времени и достоверным, регулируемым и воспроизводимым способом. В частности, существует необходимость в устройствах замедленной доставки, которые должны оставаться в желудке. Такие устройства должны проявлять комбинацию гибкости и жесткости, так как они не должны выталкиваться из желудка через пилорический сфинктер и доставлять активный агент воспроизводимым, регулируемым способом в течение пролонгированного периода.
Объекты изобретения
Таким образом, основным объектом данного изобретения является обеспечение длительного высвобождения фармацевтической композиции для доставки легкорастворимого в воде фармацевтически активного агента при регулируемой скорости, избегая указанных недостатков композиций, известных в технике.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение длительного высвобождения фармацевтической композиции, которая может непрерывно доставлять измеримое и воспроизводимое количество легкорастворимого в воде фармацевтически активного агента на мишеневый участок в течение пролонгированного периода.
Следующим объектом данного изобретения является обеспечение композиции длительного высвобождения, которая способна к постепенному высвобождению легкорастворимого в воде фармацевтически активного соединения в организм и, как и ожидается, в течение 12-24-часового периода, и, таким образом, может быть введена один раз или дважды в день.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение системы доставки лекарственного средства, которая способна обеспечить равномерную концентрацию легкорастворимого в воде фармацевтически активного агента на участке абсорбции.
Следующим объектом данного изобретения является обеспечение системы доставки лекарственного средства, которая способна обеспечить равномерную концентрацию легкорастворимого в воде фармацевтически активного агента, имеющего узкое окно абсорбции на участке абсорбции, таким образом, позволяя поддерживать плазменные концентрации в пределах терапевтического диапазона, минимизировать побочные эффекты и понижать частоту введения.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение длительного высвобождения системы доставки лекарственного средства, которая проявляет большую эффективность в лечении хронических состояний и гарантирует высокие уровни соблюдения пациентом режима.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение системы доставки лекарственного средства длительного высвобождения, которая может доставлять легкорастворимый в воде активный агент при регулируемой скорости и которая может одновременно удерживать указанный активный агент в верхних частях желудочно-кишечного тракта длительное время.
Отдельным объектом данного изобретения является обеспечение системы доставки лекарственного средства с длительным высвобождением, которая проявляет комбинацию гибкости и жесткости, так, чтобы не выталкиваться из желудка в пилорический сфинктер и, таким образом, доставлять легкорастворимый в воде фармацевтически активный агент воспроизводимым и регулируемым способом в течение пролонгированного периода.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, имеющей среднее время достижения максимальной концентрации метформина в плазме (Tmax) от 2,0 до 4,0 после введения дозы.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, имеющей средний максимум концентрации в плазме (Cmax) метформина от приблизительно 450 нг/мл до приблизительно 650 нг/мл после введения 500 мг метформина.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции в форме таблеток, которые представляют собой вводимую пероральным путем регулируемую систему доставки лекарственного средства, которая обеспечивает повышение времени удержания устройства в желудке при традиционных дозированных формах и высвобождает фармацевтически активный агент или его фармацевтически приемлемую соль надежно регулируемым способом, и, кроме того, она является легкой и недорогой в производстве.
Другим объектом данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, которая делает эффективным применение двух или более гидрофильных или гидрофобных полимеров, для того, чтобы обеспечить необходимый профиль высвобождения высокорастворимого в воде лекарственного средства, имеющего узкое окно абсорбции.
Краткое описание изобретения
Соответственно, данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую метформин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, агент, генерирующий газ, гидрофильный полимер в качестве замедлителя высвобождения, еще один гидрофильный или гидрофобный полимер для обеспечения устойчивости системы и дополнительный гидрофильный полимер или камедь в качестве модификатора высвобождения.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает способ получения указанной фармацевтической композиции, причем указанный способ включает этапы, на которых:
i) растворяют связующее средство в изопропиловом спирте с последующей грануляцией метформина или его фармацевтически приемлемой соли, гидрофильного и/или гидрофобного полимера и дополнительного гидрофильного полимера или камеди;
ii) пропускают полученную влажную массу, полученную на этапе (I), выше, через сито и высушивают полученные влажные гранулы в сушилке;
iii) изменяют размер образованных сухих гранул, полученных на этапе (ii), выше, и дополнительно смешивают их с компонентом, генерирующим газ, или другими вспомогательными веществами, включая смазывающее средство, глидант, связующее средство и/или наполнитель;
iv) прессуют образованную смазанную смесь в таблетку.
Краткое описание чертежей
На чертеже представлен график, на котором изображен профиль в плазме исследуемой композиции и стандартной композиции, имеющейся на рынке.
Детальное описание изобретения
Данное изобретение направлено на фармацевтическую композицию в форме таблеток, которые составляют вводимую пероральным путем систему доставки лекарственного средства с длительным высвобождением для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета у людей, которая будет обеспечивать повышенное время удержания устройства в желудке в обычных дозированных формах и высвобождать метформин или его фармацевтически приемлемую соль надежно регулируемым способом, и, кроме того, она является легкой и недорогой в производстве. Указанная фармацевтическая композиция включает метформин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлоридную соль метформина в качестве активного ингредиента, агент, генерирующий газ, гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве замедлителя высвобождения, агент, вызывающий дезинтеграцию, еще один гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы и дополнительный гидрофильный полимер или камедь в качестве модификатора высвобождения и необязательно другие фармацевтические вспомогательные вещества.
Примеры агента, генерирующего газ, который может применятся в данном изобретении, включают карбонаты, такие как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия. Предпочтительно, агент, генерирующий газ, выбран из бикарбонатов, таких как карбонат магния, бикарбонат натрия или бикарбонат калия. Самым предпочтительным агентом, генерирующим газ, является бикарбонат натрия.
Примеры гидрофильного или гидрофобного полимера в качестве замедлителя высвобождения, который может применяться в данном изобретении, включают гидрофильные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон в комбинации с поли(виниловым спиртом), гидроксипропилцеллюлозой, гидроксиметилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, желатином, полиакриловой кислотой (карбопол), полиэтиленоксидом и подобным. Также приемлемы смеси полимеров; гидрофобные полимеры, такие как Eudragit®, Compritol®, полипропилен оксид, полиэтилен, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полисульфон, полифенилен оксид и политетраметиленовый эфир. Предпочтительно, гидрофильным или гидрофобным полимером в качестве полимера, замедляющего высвобождение, является гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, карбопон, полиэтиленоксид, Eudragit®, Compritol®, полипропилен оксид, полиэтилен или полифенилен оксид. Самым предпочтительным гидрофильным или гидрофобным полимером в качестве полимера, замедляющего высвобождение, является гидроксипропилметилцеллюлоза, карбопол, полиэтиленоксид, гидроксиэтилцеллюлоза, Eudragit®, Compritol®.
Примеры агентов, вызывающих дезинтеграцию, которые могут применятся в данном изобретении, включают кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолят натриевого крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. Гликолят натриевого крахмала является предпочтительным агентом, вызывающим дезинтеграцию.
Примеры дополнительного гидрофильного полимера для обеспечения устойчивости системы, которая может применяться в данном изобретении, включают гидрофильные полимеры, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза. Предпочтительно, дополнительный гидрофильный полимер выбран из натрий карбоксиметилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы.
Примеры дополнительного гидрофильного полимера или камеди в качестве модификатора высвобождения, которые могут применяться в данном изобретении, включают натрий карбоксиметилцеллюлозу, гуаровую камедь, аравийскую камедь, смолу плодов рожкового дерева, ксантановую камедь, предпочтительно натрий карбоксиметилцеллюлозу и гуаровую камедь.
Необязательно, таблетка может содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как смазывающие вещества, связывающие вещества, наполнитель и глидант или противосклеивающий материал. Примеры общеизвестных смазочных веществ включают стеариновую кислоту, стеарат магния, глицерил бегенат, стеарил бегенат, тальк, минеральное масло (в полиэтиленгликоле), стеарилфумарат натрия и подобное. Стеарат магния является самым предпочтительным смазывающим веществом. Примеры связывающих веществ включают растворимый в воде полимер, такой как модифицированный крахмал, желатин, поливиниловый спирт (PVA), повидон (PVP). Повидон является самым предпочтительным связывающим веществом. Примеры наполнителей включают лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и др., последняя является предпочтительным. Примером глиданта является диоксид кремния (Aerosil®). Вышеупомянутые связывающие вещества, смазывающие вещества, наполнители, глиданты и любое другое вспомогательное вещество, которое может присутствовать, можно дополнительно найти в релевантной литературе, например, в Справочнике по фармацевтическим наполнителям.
Согласно вариантам осуществления данного изобретения, относительные количества ингредиентов представлены ниже. Пропорция метформина или его фармацевтически приемлемой соли может варьировать от приблизительно 55 до приблизительно 70% вес./вес., предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 65% вес./вес. Пропорция компонента, генерирующего газ, может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 15% вес./вес., предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 10% вес./вес. Пропорция гидрофильного и/или гидрофобного полимера и необязательного гидрофильного полимера или камеди может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 50% вес./вес., предпочтительно от приблизительно 7,5 до приблизительно 35% вес./вес.
Согласно другому варианту осуществления изобретения обеспечена фармацевтическая композиция, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) метформина которой составляет от 2,0 до 4,0 часов после введения дозы.
Согласно следующему объекту данного изобретения, обеспечена фармацевтическая композиция, средний максимум концентрации в плазме (Cmax) метформина которой составляет от приблизительно 450 нг/мл до приблизительно 650 нг/мл после введения 500 мг метформина.
Другое осуществление данного изобретения обеспечивает таблетку метформина длительного действия, проявляющую профиль высвобождения, так, что через два часа высвобождено от приблизительно 10% до приблизительно 45% метформина или его фармацевтически приемлемой соли; приблизительно через четыре часа высвобождено от приблизительно 40% до приблизительно 65% метформина или его фармацевтически приемлемой соли; приблизительно через шесть часов высвобождено от приблизительно 60% до приблизительно 80% метформина или его фармацевтически приемлемой соли; приблизительно через восемь часов высвобождено от 75% до приблизительно 95% метформина или его фармацевтически приемлемой соли; приблизительно через двенадцать часов высвобождено не менее чем 95% метформина или его фармацевтически приемлемой соли.
Другое осуществление данного изобретения обеспечивает таблетку метформина длительного действия, которую погружают в 0,1 N хлороводородную кислоту и которая плавает на поверхности приблизительно от 0,5 минуты до 5 минут и продолжает плавать в течение периода от приблизительно 6 часов до приблизительно 10 часов.
Согласно следующему варианту осуществления данного изобретения обеспечивается способ получения фармацевтической композиции, при котором:
i) растворяют связующее вещество в изопропиловом спирте с последующей грануляцией метформина или его фармацевтически приемлемой соли, гидрофильного и/или гидрофобного полимера и дополнительного гидрофильного полимера или камеди;
ii пропускают образованную влажную массу, полученную на этапе (i), выше, через сито и сушат полученные влажные гранулы в сушилке;
iii) изменение размера образованных сухих гранул, полученных на этапе (ii), выше, и дополнительно смешивают их с компонентом, генерирующим газ, или другими вспомогательными веществами, включая смазывающее средство, глидант, связующее средство и/или наполнитель;
iv) прессуют в таблетку образованную смазанную смесь для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг метформина или его фармацевтически приемлемой соли.
Примеры
Данное изобретение иллюстрируется, но ни в коем случае не ограничивается, следующими примерами:
Пример 1
Данный пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофобного полимера (ethocel), гидрофильного полимера (гидроксипропилметилцеллюлоза) и третьего гидрофильного полимера (натрий CMC (карбоксиметилцеллюлоза)) применяют для приготовления таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 1.
| Таблица 1 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) | 59 |
| Повидон (PVP К-30) | 15 |
| Ethocel 100cp | 65 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза K-100 М | 65 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, который просеивают через сито с 80 меш, микрокристаллическую целлюлозу, ethocel и гидропропилметилцеллюлозу как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 2
Данный пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофильных полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы и CMC натрия применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 2.
| Таблица 2 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (МСС) | 59 |
| Повидон (PVP К-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза K-100 М | 130 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000A) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, микрокристаллическую целлюлозу, ethocel и гидропропилметилцеллюлозу как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 3
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофильных полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и третьего гидрофильного полимера применяли для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 3.
| Таблица 3 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза K-100 М | 160 |
| Гидроксиэтилцеллюлоза (ННХ Pharm) | 29 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, и гидропропилметилцеллюлозу как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, гидроксиэтилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазываемую смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 4
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофильных полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы и гуаровой камеди применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 4.
| Таблица 4 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза K-100 М | 94,5 |
| Гуаровая камедь | 94,5 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, гуаровую камедь и гидропропилметилцеллюлозу как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 5
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофобного полимера полиэтиленоксида и гидрофильного полимера натрий карбоксиметилцеллюлозы применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 5.
| Таблица 5 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Полиэтиленоксид (РЕО 18 NF) | 189 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, и полиэтиленоксид как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 6
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофобного полимера Eudragit® RS 100 и гидрофильного полимера натрий карбоксиметилцеллюлозы применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 6.
| Таблица 6 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Eudragit® RS 100 | 80 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 106 |
| Натрий CMC (Cekol® 10000A) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 6 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 3 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, и Eudragit® RS 100 как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 7
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофильных полимеров carbopol 714 и натрий карбоксиметилцеллюлозы применяют для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в таблице 7.
| Таблица 7 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (РVР K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 70 |
| Carbopol 714 | 150 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 39 |
| Натрий CMC (Cekol® 10000А) | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, микрокристаллическую целлюлозу и carbopol 714 как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Пример 8
Этот пример иллюстрирует данное изобретение в форме таблеток гидрохлорида метформина с регулируемым высвобождением, где комбинацию гидрофобного полимера Compritol® 888АТО и гидрофильного полимера гидроксиэтилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы применяли для получения таблеток. Фармацевтическая композиция этого примера приведена в Таблице 8.
| Таблица 8 | |
| Ингредиенты | Количество в мг на таблетку |
| Гидрохлорид метформина | 500 |
| Повидон (PVP K-30) | 15 |
| Бикарбонат натрия | 80 |
| Compritol® 888ATO | 120 |
| Гидроксиэтилцеллюлоза (ННХ Pharm) | 30 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 21 |
| Натрий CMC | 15 |
| Гликолят натриевого крахмала | 4 |
| Лимонная кислота | 8 |
| Aerosil® 200 | 5 |
| Стеарат магния | 2 |
i. Раствор связывающего вещества получают растворением повидона в изопропиловом спирте.
ii. Гидрохлорид метформина, просеянный через сито с 80 меш, микрокристаллическую целлюлозу и Compritol® 888ATO как следует смешивают и гранулируют с раствором связывающего вещества этапа (i).
iii. Влажную массу из этапа (ii) пропускают через сито с 8 меш и сушат в сушке.
iv. Изменяют размер высушенных гранул из этапа (iii) путем просеивания через сито с 18 меш и смешивают с бикарбонатом натрия, гидроксиэтилцеллюлозой, натрий карбоксиметилцеллюлозой, гликолятом натриевого крахмала, лимонной кислотой, Aerosil® и стеаратом магния.
v. Полученную смазанную смесь из этапа (iv) прессуют в таблетку для того, чтобы обеспечить приблизительно 500 мг гидрохлорида метформина.
Растворение "in vitro"
Таблетки характеризуют по высвобождению лекарственного средства в 900 мл 0,1 N соляной кислоты. Применяют аппарат USP типа II со скоростью мешалки 50 rpm при 37°С. Образцы среды периодически отбирают и анализируют на содержание лекарственного средства. Результаты представлены в таблице 9.
| Таблица 9 | ||
| Время (часы) | % высвобожденного метформина | |
| Пример 3 | Пример 4 | |
| 2 | 35,6 | 41,4 |
| 4 | 54,6 | 62,4 |
| 6 | 67,0 | 77,3 |
| 8 | 81,2 | 88,0 |
| 12 | не менее чем 95 | не менее чем 95 |
Таблетки характеризуют по времени, необходимому для плавания на поверхности, а также всего периода плавания при погружении в 0,1 N хлороводородную кислоту. Результаты представлены в таблице 10.
| Таблица 10 | ||
| Пример № | Время плавания на поверхности | Период плавания |
| 3 | 1 минута 30 секунд | 10-12 часов |
| 4 | 1 минута 30 секунд | 8 часов |
Фармакокинетические исследования
Композиция Примера 3 (здесь и далее определяется как исследуемая композиция), которая являлась объектом фармакокинетического исследования, по сравнению с композицией метформина длительного высвобождения (здесь и далее определяется как стандартная композиция), имеющаяся на рынке. Отбирают 12 здоровых добровольцев для получения 500 мг двух продуктов (либо исследуемой композиции, либо стандартной композиции). Каждое введение лекарственного средства разделяется семидневным периодом промывания.
Образцы крови (5 мл) получают у субъектов через 0 (перед дозой), 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 и 24 часа. Концентрации метформина в плазме исследуют с помощью проверенного способа ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Средние профили времени концентрации в плазме показаны на чертеже, а средние значения фармакокинетических параметров метформина, полученные в данном исследовании, представлены в Таблице 11.
| Таблица 11 | |||
| Композиция | Cmax | AUC(0-24) | AUC(0-∞) |
| Исследование | 566,34 | 3833,76 | 4399,23 |
| Стандарт | 569,77 | 3620,93 | 4229,39 |
| Соотношение анализ/стандарт | 0,994 | 1,059 | 1,04 |
1. Фармацевтическая композиция длительного высвобождения в форме таблетки для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета у людей, включающая метформин или его фармацевтически приемлемую соль; агент, генерирующий газ, выбранный из карбонатов и бикарбонатов; гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве замедлителя высвобождения; агент, вызывающий дезинтеграцию; еще один гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы; дополнительно гидрофильный полимер или камедь в качестве замедлителя высвобождения, связующее вещество и другие фармацевтические вспомогательные вещества.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая проявляет следующий профиль растворения, когда исследуется в аппарате USP тип II при 50 rpm в 900 мл 0,1 N HCl при 37°С:
10-45% метформина или его соли высвобождается через 2 ч;
40-65% метформина или его соли высвобождается через 4 ч;
60-80% метформина или его соли высвобождается через 6 ч;
75-95% метформина или его соли высвобождается через 8 ч;
не менее чем 95% метформина или его соли высвобождается через 12 ч.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, которая обеспечивает среднее время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) метформина от 2,0 до 4,0 ч после введения дозы.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию в плазме (Cmax) метформина от приблизительно 450 нг/мл до приблизительно 650 нг/мл на основе введения 500 мг дозы один раз в день метформина.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где агент, генерирующий газ, выбран из карбоната магния, бикарбоната натрия или бикарбоната калия.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где агентом, генерирующим газ, является бикарбонат натрия.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве замедлителя высвобождения выбран из гидроксилэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона в комбинации с поли(виниловым спиртом), гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, желатина, полиакриловой кислоты (карбопол), полиэтиленоксида, Eudragit®, Compritol®, полипропиленоксида, полиэтилена, полипропилена, поликарбоната, полистирола, полисульфона, полифениленоксида, политетраметиленового эфира и их комбинаций.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где гидрофильный или гидрофобный полимер в качестве полимера, замедляющего высвобождение, выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбопола, полиэтиленоксида, гидроксиэтилцеллюлозы, Eudragit®, Compritol® и их комбинаций.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где агент, вызывающий дезинтеграцию, выбран из кросповидона, кроскармеллозы натрия, гликолята натриевого крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и/или их комбинаций.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где агентом, вызывающим дезинтеграцию, является гликолят натриевого крахмала.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, где гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы выбран из натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где указанный гидрофильный полимер для обеспечения устойчивости системы выбран из натрийкарбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
13. Фармацевтическая композиция по п.1, где дополнительный гидрофильный полимер или камедь в качестве замедлителя высвобождения выбраны из натрий карбоксиметилцеллюлозы, гуаровой камеди, аравийской камеди, смолы плодов рожкового дерева, ксантановой камеди и их комбинаций.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанный гидрофильный полимер или камедь в качестве замедлителя высвобождения выбраны из натрий карбоксиметилцеллюлозы и гуаровой камеди.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, включающая от приблизительно 55 до приблизительно 70% вес./вес. метформина или его фармацевтически приемлемой соли; от приблизительно 5 до приблизительно 15% вес./вес. агента, генерирующего газ; от приблизительно 5 до приблизительно 50% вес./вес. гидрофильного и/или гидрофобного полимера или камеди.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, включающая от приблизительно 60 до приблизительно 65% вес./вес. метформина или его фармацевтически приемлемой соли; от приблизительно 7 до приблизительно 10% вес./вес. агента, генерирующего газ; от приблизительно 7,5 до приблизительно 35% вес./вес. гидрофильного и/или гидрофобного полимера или камеди.
17. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая фармацевтические вспомогательные вещества, выбранные из наполнителя, глиданта, смазывающего средства и их смесей.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, которая при погружении в 0,1 N хлороводородную кислоту начинает плавать на поверхности в пределах от приблизительно 0,5 мин до приблизительно 5 мин и продолжает плавать в течение периода от приблизительно 6 ч до приблизительно 14 ч.
19. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета у людей для длительного высвобождения метформина или его фармацевтически приемлемой соли в желудке, включающий этапы, на которых:
а. растворяют связующее средство в изопропиловом спирте с последующей грануляцией метформина или его фармацевтически приемлемой соли и гидрофильного и/или гидрофобного полимера и дополнительного гидрофильного полимера или камеди;
b. пропускают образованную влажную массу, полученную на этапе (а) через сито и высушивают полученные влажные гранулы в сушилке;
с. изменяют размер образованных сухих гранул, полученных на этапе (b), и затем смешивают их с агентом, генерирующим газ, и другими вспомогательными веществами, включая смазывающее средство, глидант, связующее средство и/или наполнитель;
d. прессуют образованную смазанную смесь в таблетку.
