Новые конденсированные производные пиррола
Изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R1 обозначает N(R')(R”)-С1-С6алкил- или N(R')(R”)-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R” независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R”)-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R”)-С1-С6алкил- или R'-SO2-N(R”)-C1-С6алкил-, в котором R' и R” независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R2' и R2” независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1-С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение также относится к применению соединений по любому из п.п.1-9, а также к фармацевтической композиции.
Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью ингибиторов химаз.
3 н. и 11 з.п. ф-лы.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения формулы (I)
в которой А обозначает бензольное кольцо;
Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6алкил, С2-С6алкенил, C2-С6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-C1-С6алкилзамещенную аминогруппу;
R1 обозначает водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или
R1 обозначает N(R')(R'')-C1-С6алкил- или N(R')(R'')-карбонил-C1-С6алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6алкил, С3-С7циклоалкид, С3-С7циклоалкил-С1-С6алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или
R1 обозначает R'-CO-N(R'')-C1-C6алкил-, R'-O-СО-N(R'')-С1-С6алкил- или R'-SO2-N(R'')-С1-С6алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6алкил или необязательно замещенный фенил;
R2, R2' и R2'' независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1-С6алкил или C1-С6алкоксигруппу;
n равно 1;
и их фармацевтически приемлемые соли;
в которых, если не приведено иное определение,
термин "гетероалкил" означает C1-С6алкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, C1-С6алкоксигруппу, формил, С1-С6алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбамоил, амино- и моно- или ди-C1-С6алкилзамещенную аминогруппу;
термин "гетероциклил" означает неароматические моноциклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов, в которых 1 или 2 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S(O)n (где n является целым числом, равным от 0 до 2), остальными кольцевыми атомами являются атомы С;
термин "необязательно замещенный фенил" и "необязательно замещенный гетероциклил" означает соответственно фенил и гетероциклил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C1-С6алкил, гидроксигруппу и C1-С6алкоксигруппу.
2. Соединения по п.1,
в которых R1 обозначает водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или
R1 обозначает N(R')(R'')-C1-C6алкил- или N(R')(R'')-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или
R1 обозначает R'-O-CO-N(R'')-C1-C6алкил- или R'-SO2-Н(R'')-С1-С6алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-C7циклоалкил-С1-С6алкил или необязательно замещенный фенил.
3. Соединения по п.1 или 2, в которых Ar обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу и галоген.
4. Соединения по п.1 или 2, в которых R' обозначает водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил или гетероалкил, или
R1 обозначает N(R')(R'')-(С1-С6алкилен)- или N(R')(R'')-карбонил-C1-С6алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6алкил, гетероалкил, необязательно замещенный фенил-C1-С6алкил.
5. Соединения по п.1 или 2, в которых R1 обозначает водород, C1-С6алкил, карбоксигруппу или N(R')(R'')-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород и C1-С6алкил.
6. Соединения по п.1 или 2, в которых один из R2, R2' и R2'' обозначает водород и два других независимо обозначают водород, галоген, С1-С6алкил, галогенированный С1-С6алкил или C1-С6алкоксигруппу.
7. Соединения по п.1 или 2, в которых два из R2, R2' и R2'' обозначают водород, а оставшийся обозначает водород или галоген.
8. Соединение по п.1 или 2, которым является
3-метил-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-карбоксиметил-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-диметилкарбамоилметил-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(8-метилнафталин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
9. Соединение по п.1 или 2, которым является 5-фтор-3-(метоксикарбониламинометил)-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-3-(метансульфониламинометил)-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-3-[(метоксикарбонилметиламино)-метил]-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-[(этоксикарбонилметиламино)-метил]-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-3-[(метансульфонилметиламино)-метил]-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-[(этилметоксикарбониламино)-метил]-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-этоксиметил-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-диметилкарбамоилметил-5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-хлор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-5-метил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-4-метокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-диметилкарбамоилметил-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метоксикарбониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метансульфониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метоксикарбонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-[(этоксикарбонилметиламино)-метил]-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метансульфонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метоксикарбониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метансульфониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метоксикарбонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-[(этоксикарбонилметиламино)-метил]-5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метансульфонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
10. Соединения по п.1 или 2, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, ингибирующих химазу.
11. Соединения по п.1 или 2, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения и/или профилактики аллергических, воспалительных или фиброзных заболеваний.
12. Применение соединений по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственных средств, предназначенных для терапевтического и/или профилактического лечения аллергических, воспалительных или фиброзных заболеваний.
13. Применение по п.12, в котором заболеванием является аллергия, астма, окклюзионное поражение периферических артерий, критическая ишемия конечностей, нестабильные атеросклеротические бляшки у пациентов, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическое реперфузионное поражение, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы при диабете/КИК (критическая ишемия конечностей).
14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов химаз, включающая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
