Способ лечения расстройства терморегуляции
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, в частности от приступов жара и приливов, ночной потливости и их комбинаций, а также состояний, выбранных из женских и мужских гормональных изменений, связанных с менопаузой, гормональных изменений, вызванных химическим образом, гормональных изменений, вызванных хирургическим образом, болезненных состояний, вызывающих гормональное расстройство, и любых комбинаций этих состояний. Для этого вводят указанному пациенту пароксетин в количестве, в расчете на пароксетиновую компоненту, 7,5 мг/день. Способ обеспечивает эффективное лечение таких состояний за счет оптимальной дозы. 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, в особенности от приступов жара и приливов, связанных с гормональными изменениями из-за наступлении естественной менопаузы (либо мужской, либо женской), или из-за менопаузы, индуцированной химическим или хирургическим образом. Способ также применим для лечения приступов жара, приливов или ночной потливости, связанных с болезненными состояниями, которые нарушают нормальную гормональную регуляциютемпературы тела. Изобретение, кроме того, относится к применению пароксетина или его соли.
Уровень техники
Приступы жара или приливы в основном, как правило, наблюдаются у женщин, которые находятся в климактерическом периоде, а также наблюдаются у женщин, которые перенесли менопаузу, индуцированную химическим или хирургическим образом. Эти расстройства также наблюдаются (но реже) у мужчин, которые испытывают так называемую "мужскую менопаузу" или которые подверглись гормональной абляционной терапии. Приступы жара и приливы связаны с нарушение гормонального контроля терморегуляции. Кроме того, болезненные состояния, которые нарушают нормальный гормональный контроль за терморегуляцией, также приводят к таким приступообразным ощущениям жара и приливам крови.
В прошлом, первичное лечение для женщин в пери- и постклимактерическом состоянии, у которых наблюдаются такие нарушения терморегуляции, состояло в проведении гормональной заместительной терапии, главным образом, из-за известных существенных колебаний уровня эстрогена. Однако многие женщины, особенно перенесшие рак молочной железы, или имеющие высокий риск развития данной болезни, противятся или не приемлют заместительную гормональную терапию. Совсем недавно, в некоторой степени были исследованы серотонинергические соединения (например, ингибиторы рецептора обратного захвата серотонина) и соединения типа норэпинефрина (в частности, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина) на предмет лечения приступообразных ощущений жара и приливов крови как у мужчин, так и женщин. Berendsen в работе Hypothesis, The role of Serotonin in hot flushes; Maturitas 36 (2000) 155-164 обсуждает роль нейромедиаторов, эстрогенов и таких лекарств, каксертралин и венлафаксин.
[Публикация заявки на патент США №] 2006/0100263 относится к комбинациям бицифадина и другого лекарства для лечения приступов жара. Пароксетин является одним из "других" лекарств, упоминаемых в качестве подходящих средств для проведения комбинаторной терапии. В [публикации заявки на патент США №] 2006/0020015 заявляется об использовании ингибиторов обратного захвата норэпинефрина в комбинации с ингибиторами обратного захвата серотонина. В заявке '015 также упоминается, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина клинически оцениваются на предмет лечения ощущений жара, и в частности говорится о том, что в [международной публикации] WO 1999/044601 в данном контексте упоминается флуоксетин. [Публикации] заявок на патент США №№2006/0020014 и 2004/0130987 имеют схожие раскрытия. В [публикации] заявки на патент США №2004/1052710 упоминается об использовании ингибиторов обратного захвата серотонина в сочетании с ингибиторами обратного захвата норэпинефрина для лечения симптомов нарушения сосудодвигательной функции (класс симптомов, к которым относятся приступы жара и приливы) пароксетином, который в частности упоминается как один из возможных ингибиторов обратного захвата серотонина. В [публикации] заявки на патент США №2002/0042432 (теперь патент США №6369051) заявлены комбинации эстрогенных веществ с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (SSRI) и пароксетина в частности упоминается как один из потенциальных SSRI ингибиторов для использования в заявленном изобретении.
Кроме того, в [статье] Trott et al "An Open Tial of Sertraline for Menopausal Hot Flushes: Potential Involvement of Serotonin in Vasomotor Instability" Del. Med. Jrl, September 1997, 69(9):481-2 и в [статье] Roth et al, "Sertraline Relieves Hot Flashes Secondary to Medical Castration as Treatment of Advanced Prostate Cancer" Psycho-Oncology, 1998, 7:129-132 было обнаружено, что сертралин (другой SSRI) в некоторой степени эффективен при автономном лечении ощущения жара. В патенте США №6498184 обсуждается роль веществ, обладающих селективным сродством к 5-НТ2 с (подтип рецептора серотонина), для лечения приступообразных ощущений жара. [Публикация] заявки на патент США №2004/0092519 относится к использованию ребоксетина (селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, т.е. NARI) для лечения для лечения приступообразных ощущений жара. Наконец, [статья] Stearns et al "A pilot trial assessing the efficacy of paroxetine hydrochloride (Paxif®) in controlling hot flashes in breast cancer survivors" Annals of Oncology, 2000, 11:17-22 сообщает об изучении на женском организме монотерапии гидрохлоридом пароксетина в дозах 10 мг и 20 мг в день с целью регуляции приливов.
Тогда как во всех вышеупомянутых раскрытиях упоминается об использовании SSRI в комбинации с другими лекарствами для лечения приливов крови, или пароксетина, в частности в комбинации с другими лекарствами или даже пароксетина в качестве монотерапевтического средства для лечения приливов крови, во всех этих ссылках упоминается только о дозировках пароксетина в количестве 10 мг на день или выше, и, как правило, в диапазоне 20-50 мг на день. Единственным исключением является патент США №6369051, в котором упоминается широкий диапазон дозирования для SSRI компоненты из комбинации SSRI и эстрогенного вещества, в котором доза SSRI составляет 0,1-500 мг/день, предпочтительно 1-200 мг/день, более предпочтительно 20-50 мг/день. Однако такое использование проводится в комбинации с эстрогенами. Таким образом, в общем можно заметить, что, как правило, указывается антидепрессивная лечебная доза SSRI или указанный диапазон настолько широк, что фактически не дается пояснение о какой-либо частной дозе.
Общепризнано, что при типичной антидепрессивной лечебной дозе SSRI-ов (включая пароксетин) возникают значительные побочные эффекты, которые пациент может и не выдержать. Женщины с климактерическим ощущениями жара могут быть не готовы к приему антидепрессивных доз тимолептических средств как по причине побочных эффектов, так и из-за нежелания лечиться, которое характерно при депрессии. Кроме того, больные, над которыми проводятся несколько других лекарственных терапий, в частности терапия рака или у которых сохраняется рак, как правило, не желают иметь дело с другими лечебными проблемами. Простые побочные эффекты для большинства пациентов, которые готовы выдержать побочные эффекты в других ситуациях, могут быть непреодолимыми препятствиями для больных, имеющих дело с несколькими видами лекарственной терапии при других условиях. Таким образом, остается необходимость в средствах для борьбы с расстройствами терморегуляции, выражающимися в приливах и ощущении жара, а также с другими сосудодвигательными нарушениями терморегуляции при минимизации побочных эффектов и рисков, связанных с использованием терапевтических агентов, упомянутых выше.
Пароксетин представляет собой молекулу, хорошо охарактеризованную в фармацевтической и патентной литературе. Химические способы его изготовления подробно раскрыты в патентах США №№4861893, 6172233, 6326496, 6433179, 6541637, 6686473, 6716985, 6881845, 6900327 и 6956121, среди прочего. Известно, что он существует в различных сольватных и полиморфных формах, включая различные гидраты, безводные формы, изопропилаты, этилаты и т.д., аморфные формы, а также различные кристаллические формы, например те, что раскрыты в патентах США №№4721723, 5039803, 5672612, 5872132, 5900423, 6080759, 6133277, 6436956, 6440459 и 6638948, среди прочего. Различные фармацевтические формы дозирования известны из вышеуказанных патентов, а также, например, из патентов США №№5955475, 6113944, 6645523, 6660298 и 6699882 и др. Некоторые производные пароксетина раскрываются в патентах США №6063927. В патенте США №6440459 и [публикации] заявки на патент США №2004/0143120 раскрывается малеат пароксетина и способ изготовления гидрохлорида пароксетина из малеата. В [публикациях] заявок на патент США №№2002/0193406, 2002/0035130 и 2001/0023253, в частности, раскрывается мезилатная соль, а также много других солей. В US 2002/0090394 раскрываются композиции пароксетина с контролируемым выделением. Также было указано, что пароксетин может использоваться в широком диапазоне способов лечения, начиная от его использования в качестве антидепрессанта (патент США №4007196) до неврологических и психических расстройств (патент США №5470846), расстройств ЦНС (патент США №5985322) и до лечения с целью выведения никотина, предменструальных симптомов, посттравматического стрессового расстройства, пристрастия к героину и т.д. Каждое из раскрытий вышеуказанных патентов включается в данный документ (в его общем виде) по ссылке.
Раскрытие изобретения
Таким образом, целью изобретения является обеспечение пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, лекарственной формой пароксетина, подходящей для введения в количестве от 0,1 мг/день и до дозы, не превышающей антидепрессивную эффективную дозу пароксетина на день.
Другой целью изобретения является обеспечение пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, лекарственной формой пароксетина, пригодной для введения в количестве от 0,1 мг/день и до дозы не более 10 мг/день.
Еще одной целью изобретения является обеспечение пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, лечением с помощью пароксетина, при котором бы существенно предотвращались и/или снижались побочные эффекты, которые, как правило, возникают от антидепрессивного эффективного количества пароксетина.
Кроме того, дополнительные цели изобретения будут очевидны обычному специалисту в данной области техники.
Вышеуказанные цели достигаются тем, что предложен способ лечения нарушения терморегуляции с использованием пароксетина в виде свободного основаня или его фармацевтически приемлемой соли в безводной, гидратированной или сольватированной форме, в некристаллической форме или в какой-либо из вышеуказанных кристаллических полиморфных форм, в количестве от 0,1 мг/день и до дозы, не превышающей антидепрессивное терапевтически эффективное количество пароксетина.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ лечения нарушения терморегуляции с использованием пароксетина в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли в безводной, гидратированной или сольватированной форме, в некристаллической форме или в какой-либо из вышеуказанных кристаллических полиморфных форм, в количестве от 0,1 мг/день и до дозы, не превышающей антидепрессивное терапевтически эффективное количество пароксетина. Изобретение также предлагает лекарственную форму пароксетина в виде дозы, которая не превышает эффективное количество при его использовании в качестве антидепрессанта.
В настоящем изобретении пароксетин может находиться в виде свободного основания или в виде любой его фармацевтически приемлемой соли. К фармацевтически приемлемым солям относятся (но перечень этим не ограничивается) гидрогалогениды (такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид), сульфаты (такие как сульфат, гидросульфат), фосфаты (такие как моно-, двух- и трехосновные фосфаты), оксалат, мезилат, тозилат, памоат, цитрат, карбонат, гидрокарбонат, малеат, малат, фумарат, а также многие другие соли, упомянутые в ссылках на патенты, указанные выше. Предпочтительно, пароксетин находится в виде свободного основания, в виде гидрохлоридной или мезилатной соли или в виде их смесей. Наиболее предпочтительно, когда пароксетин находится в виде гидрохлоридной соли или в виде мезилатной соли. Пароксетин для использования в настоящем изобретении может находиться в безводной форме, в виде полугидрата, моногидрата или в более гидратированной форме. Пароксетин для использования в настоящем изобретении может также быть аморфным или кристаллическим, при этом выбор совершается разработчиком рецептур в зависимости от желаемого состава и растворимости. Кристаллические формы обладают лучшей устойчивостью, но аморфные формы имеют более быстрый профиль растворимости.
Дозировка составляет примерно от 0,1 мг/день и вплоть до дозы, не превышающей антидепрессивное эффективное количество пароксетина (в расчете на свободное основание, безводную форму), предпочтительно, вплоть до 9,5 мг/день. Предпочтительно, пароксетин может вводиться с целью осуществления изобретения в количествах, по меньшей мере, 0,5 мг/день, более предпочтительно, по меньшей мере, 1 мг/день, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 2 мг/день, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 4 мг/день и, предпочтительно, до дозы не более 9 мг/день, более предпочтительно, не более 8,5 мг/день, еще более предпочтительно не более 8 мг/день. Другие неограничительные дозировки, которые в частности пригодные для настоящего изобретения, включают 2 мг/день, 2,5 мг/день, 3 мг/день, 3,5 мг/день, 4 мг/день, 4,5 мг/день, 5 мг/день, 5,5 мг/день, 6 мг/день, 6,5 мг/день, 7 мг/день, 7,5 мг/день, 8 мг/день и 8,5 мг/день.
Настоящее изобретение применимо для лечения нарушения терморегуляции и в частности для таких состояний (без ограничения), как приливы, приступы жара, ночная потливость и т.д., которые могут быть связаны с менопаузой (женской или мужской), перименопаузой, гормональной абляционной терапией (включая, но не ограничиваясь этим, антиэстрогенную и антиадрогенную терапию), способами лечения другими химическими или терапевтическими агентами, которые являются антиэстрогенными или антиадрогенными или влияют на терморегуляцию, хирургичскими процедурами (такими как кастрация, удаления матки, яичника и т.д., без ограничений) и болезненными состояниями, влияющими на нормальную терморегуляцию. Наиболее предпочтительно, настоящее изобретение направлено на лечение периклимактерических и постклимактерических ощущений жара, приливов и ночной потливости у женщин, вследствие старения, терапевтически вызванной менопаузы или менопаузы, вызванной хирургическим образом. Изобретение также направлено, предпочтительно, на приступы жара или приливы, или на ночную потливость у мужчин, у которых такие симптомы возникают из-за старения, химической кастрации, гормональной абляционной терапии или хирургической кастрации.
Примеры
Следующие неограничивающие примеры представлены только с целью иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения и не ограничивают его каким-либо образом.
Пример 1
Женщинам с приступами жара, связанными с менопаузой, вводят пароксетин (в расчете на свободное основание, несольватированную безводную форму) следующим образом:
| Таблица 1 | |||
| Форма | Доза | Форма | Доза |
| пароксетина | пароксетина | ||
| Гидрохлорид | 1,0 | Мезилат | 1,0 |
| Гидрохлорид | 2,0 | Мезилат | 2,0 |
| Гидрохлорид | 3,0 | Мезилат | 3,0 |
| Гидрохлорид | 4,0 | Мезилат | 4,0 |
| Гидрохлорид | 5,0 | Мезилат | 5,0 |
| Гидрохлорид | 6,0 | Мезилат | 6,0 |
| Гидрохлорид | 7,0 | Мезилат | 7,0 |
| Гидрохлорид | 8,0 | Мезилат | 8,0 |
| Гидрохлорид | 9,0 | Мезилат | 9,0 |
| Гидрохлорид | 9,5 | Мезилат | 9,5 |
После нескольких дней-недель симптомы улучшаются.
Пример 2
Женщинам с приступами жара, связанными с менопаузой, вводят пароксетин (в расчете на свободное основание, несольватированную безводную форму) следующим образом:
| Таблица 2 | |||||
| Форма гидрохлорида пароксетина | Доза | Форма гидрохлорида пароксетина | Доза | Форма гидрохлорида пароксетина | Доза |
| Безводная | 1,0 | Полугидрат | 1,0 | Моногидрат | 1,0 |
| Безводная | 2,0 | Полугидрат | 2,0 | Моногидрат | 2,0 |
| Безводная | 3,0 | Полугидрат | 3,0 | Моногидрат | 3,0 |
| Безводная | 4,0 | Полугидрат | 4,0 | Моногидрат | 4,0 |
| Безводная | 5,0 | Полугидрат | 5,0 | Моногидрат | 5,0 |
| Безводная | 6,0 | Полугидрат | 6,0 | Моногидрат | 6,0 |
| Безводная | 7,0 | Полугидрат | 7,0 | Моногидрат | 7,0 |
| Безводная | 8,0 | Полугидрат | 8,0 | Моногидрат | 8,0 |
| Безводная | 9,0 | Полугидрат | 9,0 | Моногидрат | 9,0 |
| Безводная | 9,5 | Полугидрат | 9,5 | Моногидрат | 9,5 |
После нескольких дней-недель симптомы улучшаются.
1. Способ лечения пациента, страдающего от расстройства терморегуляции, включающий в себя введение указанному пациенту пароксетина в количестве, в расчете на пароксетиновую компоненту, 7,5 мг/день.
2. Способ по п.1, в котором указанное расстройство терморегуляции вызвано состоянием, выбранным из женских гормональных изменений, связанных с менопаузой, мужских гормональных изменений, связанных с менопаузой, гормональных изменений, вызванных химическим образом, гормональных изменений, вызванных хирургическим образом, болезненных состояний, вызывающих гормональное расстройство, и любых комбинаций этих состояний.
3. Способ по п.1, в котором указанное расстройство терморегуляции представляет собой состояние, выбранное из приступов жара, приливов, ночной потливости и их комбинаций.
4. Способ по п.1, в котором пароксетин вводят в виде свободного основания.
5. Способ по п.1, в котором пароксетин вводят в виде фармацевтически приемлемой соли пароксетина.
6. Способ по п.5, в котором указанная фармацевтически приемлемая соль пароксетина является гидрохлоридом пароксетина.
7. Способ по п.5, в котором указанная фармацевтически приемлемая соль пароксетина является мезилатом пароксетина.
8. Способ по п.1, в котором пароксетин вводят в кристаллической форме.
9. Способ по п.1, в котором пароксетин вводят в аморфной форме.
