Соединения оксинтомодулина (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и профилактики ожирения и сопутствующих заболеваний (варианты) и лекарственное средство (варианты)

Соединения настоящего изобретения представляют собой новые пептидные аналоги оксинтомодулина (oxm), в которых изменены один или более аминокислотных остатков последовательности oxm. Замена аминокислотных остатков 15-24 пептида oxm либо на аминокислотные остатки 968-977 пептида α-латроксина (и его вариантов), либо на аминокислотные остатки 15-24 экстендина-4 (и его вариантов), либо комбинирование аминокислотных последовательностей из этих источников, и/или замена аминокислотных остатков 27-33 пептида oxm на аминокислотные остатки 27-33 экстендина-4, и/или присоединение аминокислотных остатков к С-концу пептида позволяет получить серию аналогов oxm, демонстрирующих oxm-подобную активность по снижению потребления пищи, а в соответствии с некоторыми аспектами еще более выраженную способность снижать потребление пищи. 9 н. и 23 з.п. ф-лы, 779 ил., 106 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения оксинтомодулина общей формулы (I)

в которой Х представляет собой последовательность аминокислотных остатков 4-14 в последовательности SEQ ID NO:7 и
Z представляет собой аминокислотную последовательность из двух аминокислотных остатков, за которой следует аминокислотный остаток, выбранный из группы остатков, включающей Gln, Asp и Glu;
S1 представляет собой аминокислотную последовательность, как представлено в строке A (SEQ ID NO:1), или последовательность, как представлено в строке А, в которой m аминокислотных остатков замещены на m соответствующих аминокислотных из остатков 15-37 строки В (SEQ ID NO:2), и t других аминокислотных остатков строки А замещены на t соответствующих аминокислотных остатков из остатков 15-24 строки R; и строка А, строка В и строка R (SEQ ID NO: 145) такие, как показано:

Строка А	Asp	Ser	Arg	Arg	Ala	Gln	Asp	Phe	Val	Gln
	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Строка В	Glu	Glu	Glu	Ala	Val	Arg	Leu	Phe	Ile	Glu
Строка R	Arg	Ile	Glu	Ile	Val	Lys	Tyr	Phe	Val	Gly

Строка А	Trp	Leu	Met	Asn	Thr	Lys	Arg	Asn	Arg	Asn
	25	26	27	28	29	30	31	32	33	34
Строка В	Trp	Leu	Lys	Asn	Gly	Gly	Pro	Ser	Ser	Gly

Строка А	Asn	Ile	Ala
	35	36	37
Строка В	Ala	Pro	Pro

и соединение необязательно дополнительно содержит группу расширения, соединенную с аминокислотным остатком в положении 37, и группа расширения включает один или более аминокислотных остатков, причем в соединении по меньшей мере один аминокислотный остаток необязательно содержит С₈-С₂₅ацильную боковую цепь или модифицирован амидированием или пегилированием;
m представляет собой целое число не менее чем 1;
t соответствует 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
или их фармацевтически приемлемые соли,
при условии, что если S1 идентично последовательности строки А, то Z не является последовательностью His Ser Gln.

2. Соединения по п.1, в которых t равно 0.

3. Соединения по п.1, в которых t равно 5 или более.

4. Соединения по п.1, в которых аминокислотные замены из строки В включают, по меньшей мере, одну группу из, по меньшей мере, трех последовательных аминокислот.

5. Соединения по п.4, в которых замещаемые аминокислоты включают группу не более чем из двенадцати последовательных аминокислот.

6. Соединения по п.1, которые имеют общую формулу (II)

в которой Х и Z такие, как определены в п.1;
Y представляет собой последовательность аминокислотных остатков 25-37 в последовательности SEQ ID NO:7 и
S2 представляет собой аминокислотную последовательность, представленную в строке С (SEQ ID NO:3), в которой n аминокислотных остатков замещены на n соответствующих аминокислотных остатков строки D (SEQ ID NO:4), u других аминокислотных остатков строки С замещены на u соответствующих аминокислотных остатков из строки S (SEQ ID NO:145), и строка С, строка D и строка S такие, как показано:

Строка С	Asp	Ser	Arg	Arg	Ala	Gln	Asp	Phe	Val	Gln
	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
Строка D	Glu	Glu	Glu	Ala	Val	Arg	Leu	Phe	Ile	Glu
Строка S	Arg	Ile	Glu	Ile	Val	Lys	Tyr	Phe	Val	Gly

n представляет собой целое число не менее чем 1;
u соответствует 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9;
или их фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединения по п.1, которые имеют общую формулу (III)

в которой X' представляет собой последовательность аминокислотных остатков 4-26 в последовательности SEQ ID NO:7;
Z такое, как определено в п.1;
Y' представляет собой последовательность аминокислотных остатков 34-37 в последовательности SEQ ID NO:7 и
S3 представляет собой аминокислотную последовательность, представленную в строке Е (SEQ ID NO:5), в которой р аминокислотных остатков замещены на р соответствующих аминокислотных остатков строки F (SEQ ID NO:6), и строки Е и F такие, как показано:

Строка Е	Met	Asn	Thr	Lys	Arg	Asn	Arg
	27	28	29	30	31	32	33
Строка F	Lys	Asn	Gly	Gly	Pro	Ser	Ser

р представляет собой целое число не менее чем 1;
или их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединения по п.1, которые имеют общую формулу (IV)

в которой Z и X такие, как определено в п.1;
S2 определена в п.6 и
S3 и Y' такие, как определено в п.7.

9. Соединения, которые имеют общую формулу (V)

в которой Х представляет собой последовательность аминокислотных остатков 4-14 в последовательности SEQ ID NO:7;
Z представляет собой аминокислотную последовательность из двух аминокислотных остатков, за которой следует аминокислотный остаток, выбранный из группы остатков, включающей Gln, Asp и Glu;
S4 представляет последовательность из десяти аминокислотных остатков, необязательно содержащую до 10 соответственно расположенных аминокислот из последовательности Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln (SEQ ID NO:35); последовательность из десяти аминокислотных остатков, содержащую от 1 до 10 соответственно расположенных аминокислот из последовательности Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu (SEQ ID NO:4);
последовательность из десяти аминокислотных остатков, необязательно содержащую до 9 соответственно расположенных аминокислот из последовательности Arg Ile Glu Ile Val Lys Tyr Phe Val Gly (SE ID NO:145) и до 5 аминокислот, отличающихся от соответственно расположенных аминокислот из SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:145 и SEQ ID NO:35;
S5 соответствует последовательность аминокислотных остатков 25-35 в последовательности SEQ ID NO:7 или последовательность аминокислотных остатков 25-37 в последовательности SEQ ID NO:7, где по меньшей мере один остаток в положениях 27-33 замещен на один или более соответственно пронумерованных остатков последовательности Lys(27) Asn(28) Gly(29) Gly(30) Pro(31) Ser(32) Ser(33) (SEQ ID NO:24); и
E соответствует необязательной группе расширения, содержащей один или более аминокислотных остатков;
или их фармацевтически приемлемые соли, в которых независимо от вышеуказанных замен в последовательностях дополнительно от одной до четырех аминокислотных остатков в позициях 4-37 замещены альтернативными аминокислотами.

10. Соединения по п.9, в которых
S5 представляет - Trp-Leu-S3-Y'
и Y' и S3 такие, как определено в п.7.

11. Соединения по любому из пп.1-3 или 4-10, в которых Z представляет последовательность His-Ser-Gln или
группу А-В-С, в которой А является аминокислотой, но не L-гистидином, В является L-аланином или L-серином, С является L-аспартатом, L-глутаматом или L-глутамином; или
D-His-Ala-Gln; D-His-Ala-Glu; D-His-Ala-Asp; D-His-Ser-Gln; D-His-Ser-Glu; или D-His-Ser-Asp.

12. Соединения по п.1, в которых Х определен в п.1;
S1 соответствует, по меньшей мере, последовательности из строки А, как определено в п.1, и содержит по меньшей мере шесть аминокислот;
Z представляет А1-А2-А3-, где А1 является аминокислотой, но не L-гистидином, А2 представляет А1а или Ser, A3 является Gln, Glu или Asp.

13. Соединения по п.1, в которых терминальный остаток амидирован.

14. Соединения по п.1, которые содержат группу расширения, состоящую, по меньшей мере, из двух аминокислот.

15. Соединения по п.14, которые содержат одну из групп расширения, включающую -Ala(38)-Ala(39); -Lys(38); -Ala(38)-Ala(39)-Lys(40); -Ala(38)-Ala(39)-Lys(40)-Lys(41); -Ala(38)-Ala(39)-Glu(40)-Glu(41)-Lys(42); или -Pro(38)-Ser(39).

16. Соединения по п.1, которые имеют формулу oxm-Ala(38) Ala(39).

17. Соединения по п.1, в которых по меньшей мере один из аминокислотных остатков содержит С₈-C₂₅ацильную боковую цепь.

18. Соединения по п.17, в которых С₈-С₂₅ацильная боковая цепь или боковые цепи выбраны из группы, содержащей пальмитоил и лауроил.

19. Соединения по п.1, в которых по меньшей мере один из аминокислотных остатков модифицирован амидированием или пегилированием.

20. Соединения по п.1, формулу которых выбирают из группы, включающей

21. Фармацевтическая композиция для снижения аппетита, потребления пищи или потребления калорий, для уменьшения веса тела или для снижения скорости набора веса тела субъектом, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

22. Способ лечения или профилактики ожирения у субъекта, отличающийся тем, что субъекту вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-20.

23. Способ лечения или профилактики диабета и других заболеваний, сопутствующих ожирению, у субъекта, отличающийся тем, что субъекту вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-20.

24. Способ снижения аппетита, потребления пищи или потребления калорий, снижения веса тела, снижения скорости набора веса субъектом, отличающийся тем, что субъекту вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-20.

25. Способ по любому из пп.22-24, отличающийся тем, что субъект страдает лишним весом.

26. Способ по любому из пп.22-24, отличающийся тем, что субъект страдает ожирением.

27. Способ по любому из пп.22-24, отличающийся тем, что субъект страдает диабетом.

28. Способ по любому из пп.22-27, отличающийся тем, что соединение вводят периферически.

29. Способ по любому из пп.22-27, отличающийся тем, что соединение вводят подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраназально, трансдермально, трансмукозально, орально или сублингвально.

30. Применение соединения по любому из пп.1-20 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ожирения.

31. Применение соединения по любому из пп.1-20 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики диабета или сопутствующих ожирению заболеваний.

32. Применение соединения по любому из пп.1-20 для изготовления лекарственного средства для снижения аппетита, потребления пищи или потребления калорий, для уменьшения веса тела, для снижения скорости набора веса тела субъектом.