Гибридные полипептиды с селектируемыми свойствами

Настоящее изобретение относится к новым, селектируемым гибридным полипептидам, проявляющим по меньшей мере две гормональные активности, содержащим первый биологически активный модуль пептидного гормона ковалентно связанный по меньшей мере с одним дополнительным биологически активным модулем пептидного гормона, которые могут быть использованы в качестве агентов для лечения и профилактики метаболических заболеваний и нарушений, связанных с избыточной массой тела. 18 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Гибридный полипептид, проявляющий по меньшей мере две гормональные активности, содержащий первый биологически активный модуль пептидного гормона, ковалентно связанный по меньшей мере с одним дополнительным биологически активным модулем пептидного гормона,
где биологически активные модули пептидного гормона независимо выбраны из группы, состоящей из: сложных пептидных гормонов, фрагментов сложных пептидных гормонов, проявляющих по меньшей мере одну гормональную активность сложных пептидных гормонов, аналогов и производных сложных пептидных гормонов, проявляющих по меньшей мере одну гормональную активность сложных пептидных гормонов, и фрагментов аналогов и производных сложных пептидных гормонов, проявляющих по меньшей мере одну гормональную активность сложных пептидных гормонов;
сложные пептидные гормоны независимо выбраны по меньшей мере из двух групп, состоящих из: амилина, адреномедуллина (ADM), кальцитонина (СТ), пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP), интермедина, холецистокинина ("ССК"), лептина, пептида YY (PYY), глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1), глюкагон-подобного пептида 2 (GLP-2), оксинтомодулина (ОХМ) и экзендин-4; и
оба биологически активных модуля пептидных гормонов проявляют по меньшей мере одну гормональную активность своего сложного пептидного гормона; и где дополнительно:
в том случае, когда по меньшей мере один биологически активный модуль пептидного гормона, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность сложного пептидного гормона, представляет собой амилин, фрагмент амилина, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, аналог или производное амилина, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, или фрагмент аналога или производного амилина, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, и по меньшей мере один другой биологически активный модуль пептидного гормона представляет собой ССК, фрагмент ССК, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, аналог или производное ССК, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, фрагмент аналога или производного ССК, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, СТ, фрагмент СТ, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, аналог или производное СТ, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, или фрагмент аналога или производного СТ, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, то в этом случае гибридный полипептид дополнительно содержит по меньшей мере три биологически активных модуля пептидных гормонов, выбранных по меньшей мере из трех различных сложных пептидных гормонов.

2. Гибридный полипептид по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из первого биологически активного модуля пептидного гормона или по меньшей мере один дополнительный биологически активный модуль пептидного гормона представляет собой сложный пептидный гормон или фрагмент сложного пептидного гормона, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность сложного пептидного гормона.

3. Гибридный полипептид по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один из первого биологически активного модуля пептидного гормона или по меньшей мере один дополнительный биологически активный модуль пептидного гормона представляет собой аналог или производное сложного пептидного гормона, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, или фрагмент аналога или производного сложного пептидного гормона, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность сложного пептидного гормона.

4. Гибридный полипептид по п.1, отличающийся тем, что сложные пептидные гормоны независимо выбраны из группы, состоящей из: амилина, кальцитонина, ССК, PYY и экзендина-4.

5. Гибридный полипептид по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один биологически активный модуль пептидного гормона, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, расположенный на N-концевой части гибридного полипептида, вставлен в структуру в ориентации от С-конца к N-концу.

6. Гибридный полипептид по п.5, отличающийся тем, что N-конец гибридного полипептида амидирован.

7. Гибридный полипептид по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере один биологически активный модуль пептидного гормона, проявляющий по меньшей мере одну гормональную активность, расположен на С-концевой части гибридного полипептида.

8. Гибридный полипептид по п.7, отличающийся тем, что С-конец гибридного полипептида амидирован.

9. Гибридный полипептид по п.1, отличающийся тем, что С-конец одного биологически активного модуля пептидного гормона непосредственно присоединен к N-концу по меньшей мере одного дополнительного биологически активного модуля пептидного гормона с образованием ковалентного связывания.

10. Гибридный полипептид по п.1, отличающийся тем, что биологически активные модули пептидных гормонов ковалентно присоединены с использованием одной или нескольких линкерных групп, независимо выбранных из группы, состоящей из: алкилов; дикарбоновых кислот PEG; аминокислот; полиаминокислот; бифункциональных линкеров; аминокапроила (Аса), β-аланила, 8-амино-3,6-диоксаоктаноила и Gly-Lys-Arg (GKR).

11. Гибридный полипептид по п.1, отличающийся тем, что первый биологически активный модуль пептидного гормона выбран из группы, состоящей из: экзендина-4, фрагмента экзендина-4, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, аналога или производного экзендина-4, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, и фрагмента аналога экзендина-4, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность; и
по меньшей мере один дополнительный биологически активный модуль пептидного гормона незвисимо выбран из группы, состоящей из: амилина, фрагмента амилина, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, аналога или производного амилина, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, или фрагмента аналога амилина, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, ССК, фрагмента ССК, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, аналога или производного ССК, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, фрагмента аналога ССК, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, СТ, фрагмента СТ проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, аналога или производного СТ, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, фрагмента аналога СТ, проявляющего по меньшей мере одну гормональную активность, и пептидного энхансера.

12. Гибридный полипептид по п.11, отличающийся тем, что первый биологически активный модуль пептидного гормона выбран из группы, состоящей из: экзендина-4, экзендина-4(1-27), экзендина-4(1-28), ¹⁴Leu, ²⁵Phe-экзендина-4(1-28); ⁵Ala, ¹⁴Leu, ²⁵Phe-экзендина-4(1-28) и ¹⁴leu-экзендина-4(1-28); и по меньшей мере один дополнительный биологически активный модуль пептидного гормона независимо выбран из группы, состоящей из: ^25,28,29Pro-h-амилина, h-амилина-(1-7)-¹⁴Gln, ^11,18Arg-sCT(8-27)-амилина-(33-37), h-амилина-(1-7)-^11,18Arg-sCt(8-32)-h-амилина(33-37), ¹дез-Lys-h-амилина-(1-7), ^11,18Arg-sCt(8-32)-h-амилина(33-37), ССК-8, Phe²CCK-8.

13. Гибридный полипептид по п.11, отличающийся тем, что гибридный полипептид содержит по меньшей мере три биологически активных модуля пептидных гормонов.

14. Гибридный полипептид по п.11, отличающийся тем, что гибридный полипептид содержит по меньшей мере четыре биологически активных модуля пептидных гормонов.

15. Гибридный полипептид по п.11, отличающийся тем, что первый биологически активный модуль пептидного гормона расположен на С-конце гибридного полипептида, и по меньшей мере один дополнительный биологически активный модуль пептидного гормона расположен на N-конце гибридного полипептида.

16. Гибридный полипептид по п.11, отличающийся тем, что первый биологически активный модуль пептидного гормона расположен на N-конце гибридного полипептида, и по меньшей мере один дополнительный биологически активный модуль пептидного гормона расположен на С-конце гибридного полипептида.

17. Гибридный полипептид по п.4, отличающийся тем, что сложные пептидные гормоны независимо выбраны по меньшей мере из двух из группы, состоящей из: амилина и экзендина-4.

18. Гибридный полипептид по п.17, отличающийся тем, что модуль пептидного гормона амилина расположен на С-конце гибридного полипептида.

19. Гибридный полипептид по п.17, отличающийся тем, что модуль пептидного гормона экзедина расположен на N-конце гибридного полипептида.