Способ получения пиримидиновых производных адамантана

 

ОП - ":: НИЕ

ИЗОЫЕтЕН ИЯ

25OI46

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства №вЂ”

Кл. 12р, 7/01

Заявлено 11.VII.1967 (№ 1170192/23-4) с присоединением заявки № 1213525/23-4

Приоритет

МПК С 07d

УДК 547.853.7.07(088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опуоликовано 22.XII.1969. Бюллетень ¹ 3 за 1970

Дата опубликования описания 7.V.1970

Авторы изобретения

Я. Ю. Полис и М. Ю. Лидак

Институт органического синтеза АН Латвийской ССР

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Предложен не описанный в литературе способ получения пиримидиновых производных адамантана, заключающийся в том, что 1-аминоадамантан обрабатывают хлорпиримидинами в органическом растворителе при температу ре от 0 до 100 С в присутствии акцептора хлористого водорода с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. 2-Хлор-4(1-адамантиламино)5-фторпиримидин.

К эфирному раствору 0,16 г (0,001 моль)

2,4-дихлор-5-фторпиримидина прибавляют эфирный раствор 0,3 г (0,002 моль) 1-аминоадамантана. Смесь оставляют при комнатной температуре 5 — 6 час, после эфир отгоняют в вакууме водоструйного насоса, а полученный кристаллический продукт растворяют в воде, подкисляют раствор соляной кислотой до рН 6 и подогревают до 30 — 35 С. Нерастворившуюся часть отфильтровывают и после сушки получают 0,26 г (92,8 !р от теоретического) белого вещества с т. пл. 178 — 180 С, Перекристаллизованный из этилового спирта продукт плавится при температуре 181 С.

Найдено, %: С 59,94; Н 6,16; N 15,24;

Сl 12,57; F 6,91.

С 4Н -,N:Fñl.

Вычислено, %: С 59,68; Н 6,07; N 14,91;

Сl 12,58; F 6,76.

По методике примера 1 получают:

5 2-Хлор-4- (1-адам антиламино) -5 - бромпиримидин. Выход 80% от теоретического; т. пл.

167 — 8 С (из метанола).

Найдено, %: С 49,35; Н 5,07; N 12,61; Сl+Вг

33,33.

10 С!4Н17КЗ С1В г.

Вычислено, %: С 49,07; Н 4,99; N 12,26;

Сl+Вг 33,66.

2-хор-4-(1-адамантиламино) -5 - нитропиримидин.

15 Сливание эфирных растворов производят при 10 С и смесь оставляют не более 10 ман.

Выход 92% от теоретического; т. пл. 179—

179; 5 С с разложением (из этанола).

Найдено, %: С 54,75; Н 5,65; N 18,65;

20 Cl 11,61.

С|1Н И4С10 .

Вычислено, %: С 54,46; Н 5,54; N 18,14;

Cl 11,48..

Пример 2. 2-Хлор-4-(1-адамантиламино)—

25 5-метилпиримидин.

1,63 г (0,01 моль) 2,4-дихлор-5-метилпиримидина и 3,02 г (0,02 моль) 1-аминоадамантана кипятят в 30 мл этанола 7 час. После охлаждения к раствору добавляют воду

30 (— 30 мл) и подкисляют соляной кислотой

250146

Составитель Л. Малышева

Редактор Л. Герасимова Техред Л. Я. Левина Корректор Л. А. Царькова

Заказ 966 2 Тираж 500 Подписное

ЦИИИПИ Комитета Ни делам изобретешш и открытий ири Совете Министров СССР

Москва 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

3 до рН 6. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 2,3 г (83о/о от теоретического).

Перекристаллизованный из этанола продукт имеет т. пл. 200 — 201 С.

Найдено, % . .С 64,90; Н 7,22; N 15,45;

Cl 12.34.

СгзНвоХзС1.

Вычислено, /о. С 64,85; Н 7,25; N 15,12;

Cl 12,76.

Если реакцию проводить в диоксане, время реакции сокращается до 4 — 5 час; если в качестве акцептора хлористого водорода применять бикарбонат илн карбонат натрия, выход продукта уменьшается.

По методике примера 2 получают:

2-Хлор-4-(1-адамантиламино) -5 - йодпиримидин. Время реакции 4 час. Выход 90 /о от теоретического; т. пл. 140 С (из ацетона).

Найдено, %: С 43,31; Н 4,65; N 10,74; С1+

+F 41,49.

С1Л 1т1 1зС1Г.

Вычислено, /о. С 43,15; Н 4,39; N 10,78;

Cl+F 41,66.

2-Хлор-4- (1-адамантиламино) - пиримидин.

Реакцию проводят в течение 3 час, Выделяют вышеуказанным способом вещество, представляющее смесь двух изомеров. После двукратной кристаллизации из смеси выделяют вещество с выходом 45 /о от теоретического; т. пл.

180 — 181 С (из ацетона).

Найдено, /о, С 64,24; Н 6,90; N 16,19;

Cl 13,19.

CI

Вычислено, /о. С 63 75; Н 6 8; N 15 93;

Cl 13,44. ,Пример 3. 4-(1-Адамантиламино) -6-хлорпиримидин.

2,98 г (0,02 моль) 4,6-дихлорпиримидина и

6,04 г (0,04 моль) 1-аминоадамантана кипятят в 50 мл этанола 7 час. Горячий раствор фильтруют, добавляют к раствору 50 мл воды и подкисляют. Выпавший белый осадок после охлаждения отфильтровывают. Получают 4,6 г (87 /о от теоретического). После кристаллизации из этанола т. пл. 205 — 206 С.

Найдено, : С 63,43; Н 6,67; N 16,28;

Cl 13,42.

Вычислено, о/о. С 63,75; Н 6,87; N 15,93;

Cl 13,44.

Пример 4. 4-(1-Адамантиламино) -5-амино-б-хлор пир имидин.

05 г 4,6-дихлор-5-аминопиримидина и 0,92г

1-аминоадамантана кипятят в 20 мл этанола б час. Затем этанол отгоняют. Сухой остаток растворяют в 10 мл воды. Подкисляют до рН б и оставшийся осадок отфильтровывают.

Получают 0,55 г (64,5 /о от теоретического).

Перекристаллизованный из циклогексана продукт плавится, разлагаясь при 219 †2 " С.

4

Найдено, /о. С 60,58; Н 7,12; N 20,43, Cl 13,01.

Вычислено, /о. С 60,32; Н 6,86; N 20,19;

Cl 12,71.

Пример 5. 4,6-Ди (1-адам антиламино) -5нитропиримидин.

К охлажденному до 0 С раствору сухого эфира (10 мл) и 1,56 г 1-аминоадамантана добавляют раствор сухого эфира (5 м г) и 0,5 г

4,б-дихлор-5-нигропиримидина. Моментально выпадает осадок. Через 1 час эфир отгоняют, осадок растворяют в 10 мл воды, подкисляют до рН б и нерастворившийся осадок отфильтровывают. Получают 1,04 г (95,5>/в от теоретического) зеленоватого продукта, который после кристаллизации из диоксана имеет т. пл. выше 400" С.

Найдено, "/о. С 67,94; Н 7,94; N 16,75.

Вычислено, /о. С 68,06; Н 7,84, N 16,53.

Пример б. 4-(1-Адамантиламино)-5-нитро-б-аминопиридин.

3,49 г (0,02 моль) 4-амино-5-нитро-б-хлорп иримидина растворяют в 20 мл абсолютного эфира и к этому раствору при темперагуре

15 — 20" С прибавляют эфирный раствор 1-аминоадамантана (6,04 г в 20 мл абсолютного эфира). Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 3 — 4 час. После эфира отгоняют, сухой остаток растворяют в воде, подкисляют до рН 6 и нерастворившийся осадок отфильтровывают. Получают 4,76 г (82,5 /о от теоретического) белого продукта с т. пл.

225 — 226 С (из диоксана).

Найдено, /о. С 58,60; Н 6,58; N 24,85.

Вычислено, : С 58,11; Н б,бl; N 24,20.

Пример 7. 2-Хлор-4- (1-адамантиламино)б-метилпиримидин.

0,8 г 2,4-дихлор-б-метилпиримидина и 1,48 г

1-аминоадамантана кипятят в 20 мл этанола в течение 15 час. Охлажденный раствор разбавляют водой (30 мл), подкисляют до рН б и отфильтровывают осадок. Получают 1,13 г (83 /о от теоретического) белого продукта, который после двукратной перекристаллизации имеет т. пл. 180 — 181 С.

Найдено, /о . .С 64,55; Н 7,61; N 15,54;

Сl 12,86.

Вычислено, /о. С 64,85; Н 7,25; N 15,12;

Cl 12,76.

Предмет изобретеныя

Способ получения пир имидиновых произВод= ных адам антана, отличающийся тем, что

1-аминоадамантан обрабатывают хлорпиримидинами в органическом растворителе при температуре от 0 до 100 С в присутствии акцептора хлористого водорода с последующим выделением целевого продукта известным способом.