Способ получения хлоргидратов производных 3,7- диметилдигидропуринов, замещенных в положении 2 или 6 имино- или алкилиминогруппойизобретение относится к получению хлоргидратов производных 3,7-диметилдигидропуринов, замещенных в положении 2 или 6 иминоили алдилиминогруппой. эти соединения могут найти применение в синтезе физиологи- 5 чески активных веществ.способ получения хлоргидратов 2- замещенных 6-имино (или алкилимино)-3,7-диметил- 3,6- дигидропуринов (iii) или 6-замещенных 2-имино (или алкилимино)-3,7-диметил-2,3- 10 дигидропуринов (vi), состоит в том, что 2-за-.мещенный 6-оксо-3,7-диметил-3,6- дигидропурин (i) или 6-замещенный 2-оксо-3,7-диметил-2,3- дигидропурин (iv) подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора при комнатной температуре или при нагревании, и полученные при этом органические продукты (ii или v) обрабатывают растворами аммиака (или первичных аминов) с выделением целевых продуктов обычным способом.процесс осуществляют по следующей схеме:сн,iv

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

251582 боаа Соеетекта

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 25.Х11.1967 (№ 1206041(23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 10.!Х.1969. Бюллетень ¹ 28

Дата опубликования описания 16.11.1970

Кл. 12р, 10

МПК С 076

УДК 547.857.07 (088.8) Комитет па делам иаобретеиий и открытий при Совете Министров

СССР

Авторы изобретения E С. Головчинская, О. В. Козлова, Л. А. Николаева и И. М. Овчарова

Заявитель Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТОВ ПРОИЗВОДНЫХ

3,7-ДИМЕТИЛДИГИДРОПУРИ НОВ, ЗАМЕЩЕННЫХ

В ПОЛОЖЕНИИ 2 ИЛИ 6 ИМИНО- ИЛИ

АЛКИЛИМИНОГРУППОй (Х СНз !

Снз !

),," ф ) сн, РОС1, i в

СН, I

СНз

R CCHs

) СН, 1

R CH3

), РОС4

0NN

rÍs

Х

Снз

1-V1 R-Alk, КА1Ь,NHAik,NAlk, и др

B — Н спи А11

11и V: а) Х i Y —.С1, b) Х u Y — Cl и OPOCI

Изобретение относится к получению хлоргидратов производных 3,7-диметилдигидропуринов, замещенных в положении 2 или 6 имино- или алкилиминогруппой. Эти соединения могут найти применение в синтезе физиологически активных веществ.

Способ получения хлоргидратов 2-замещенных 6-имино (или алкилимино) -3,7-диметилЗ,б-дигидропуринов (I I I) или 6-замещенных

2-имино (или алкилимино) -3,7-диметил-2,3дигидропуринов (VI), состоит в том, что 2-замещенный б-оксо-3,7-диметил-3,6-дигидропурин (I) или 6-замещенный 2-оксо-3,7-диметил-2,3-дигидропурин (IV) подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора при ком5 натной температуре или при нагревании, и полученные при этом органические продукты (II или V) обрабатывают растворами аммиака (или первичных аминов) с выделением целевых продуктов обычным способом.

10 Процесс осуществляют по следующей схеме:

Ч

IR -NH CHs

) — RNH А I „),„„

R-NH

Сна

251582

С1 26,79;

Пример 1. Получение хлоргидратов

2-имино- и 2-метилимино-6-метилмеркапто2,3-дигидро-3,7-диметилпуринов

50 г б-метилмеркапто-2-оксо-2,3-дигидро3,7-диметилпурина нагревают (- 50 С)

0,5 час с 400 мл хлорокиси фосфора. Затем охлаждают и фильтруют. Вес промытого эфиром осадка V, б (R = CH>S) 60 г. Фильтрат упаривают, остаток обрабатывают спиртом и выделяют еще 6 г того же вещества.

Всего получают 66 г продукта. Температура плавления после очистки осаждением эфиром из раствора в абсолютном спирте 156 — 158 С .(разложение) .

Найдено, %: С 26,29; Н 2,84; Сl 29,34;

N 15,17; Р 8,49.

С,Н„С1, 1,О,Р8.

Вычислено, %: С 26,40; Н 2,75; Cl 29,30;

iN 15,40; P 8,52. а) Продукт реакции (66 г) обрабатывают водным раствором аммиака, осадок хлоргидрата 2-имино-б-метилмеркапто-2,3-дигидро-3,7диметилпурина кристаллизуют из спирта. Выход 35 г (60%), т. пл. 247 — 249 С (разложение), после дополнительной кристаллизации из спирта т. пл. 248 — 250 С (разложение).

Найдено, %: С! 14,26; N 27,77; S 13,40.

С,Н, СЛ-S.

Вычислено, %: Cl 14,45: S 13,03; N 28,51. б) Продукт реакции оорабатывают водным раствором метиламина, из раствора хлороформом извлекают 16,5 г (выход 26,7%) хлоргидрата 2-метилимино-б-метплмеркапто-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина с т. пл. 243 — 245 С.

После кристаллизации из смеси спирта с этилацетатом т. пл. 244 — 246 С (разложение).

Найдено, %: Cl 12,83; U 24,84; $11,42.

CBI- )4CIN5S н о °

Вычислено, %: Сl 12,76; N 25,21; S 11,53.

Пример 2. Получение хлоргидратов

2-имино- и 2-метилимино-б-диметиламипо-2,3дигидро-3,7-диметилп уринов

27 г 6-диметиламино-2,3-дигидро-3,7-диметил2-оксопурина нагревают (50 С) с 100 мл хлорокиси фосфора в течение 0,5 час. Получают

37,1 г осадка V, б (R = М(СНЗ) ) после осаждения эфиром из раствора в абсолютном спирте, т. пл. 139 — 143"С (разложение). Найдено, %: С 29,84, Н 3,36, Cl 29,85, N 19,83;

Р 8,86.

CgI- >gC1;N.-О Р.

Вычислено, %: С 29,95; Н 3,60; Cl 29,54;

iU 19,42; P 8,59. а) Продукт реакции обрабатывают водным раствором аммиака. Выделившийся хлоргидрат 2-имипо-б-диметиламино.-2,3-дигидро-3,7диметилпурина кристаллизуют из спирта, вес

17,4 г (выход 55%), т. пл. 285 — 286 С (разложение) ..

Найдено, %: С 44,53; Н 6,18; Cl 14,63, N 34,63.

С„Н .;,С1Ы„-.

Вычислено, %: С 44,55; Н 6,20; Cl 14,79;

N 34,55.

Зо

65 б) 37,1 г осадка V, б (R = N(CH )2) обрабатывают водным раствором метиламина, выделившийся хлоргидрат 2-метилимино-6-диметиламино-2,3 - дигидро - 3,7 - диметилпурина кристаллизуют из спирта, вес 19,3 г (выход

58,3% ), т. пл. 251 — 253 С (разложение) .

Н а и де но, % . .С! 13,84; N 32,75.

С,Н -,CIN-„-.

Вычислено, %: Сl 13,99; N 32,83.

Пример 3. Получение хлоргидратов

6-имино- и 6-метиламино-2-метилмеркапто-3,6дигидро-3,7-диметилпуринов

30 г 2-метилмеркапто-3,7-диметилгипоксантина перемешивают с 150 мл хлорокиси фосфора при комнатной температуре. Выпадает

17 г продукта II, à (R = SCH>). Из фильтрата спиртом выделяют еще 17,5 г того же продукта, всего получают 34,5 г, т. пл. 196 — 199 С (разложение) .

Найдено, %: С 36,18; Н 3,64; Cl 26,88;

N 21,22; S 11,67.

Сзнюс1М45

Вычислено, %: С 36,22; Н 3,77;

Х 21,13; S 12,07. а) Продукт реакции обрабатывают водным раствором аммиака, выделившийся осадок кристаллизуют из спирта. Получают 11,8 г хлоргидрата 2-метилмеркапто-б-имино-3,6-дигидро-3,7-диметилпурина. Водноаммиачный фильтрат упарнвают, а из остатка абсолютным спиртом извлекают еще 6,9 г хлоргидрата имина. Всего получают 18,7 г (выход 53,4%) продукта, т. пл. 256 — 258 С.

Найдено, % : Cl 14,70; N 28,03; S 13,09.

С,Н„C1N-S.

Вычислено, %: Cl 14,45; N 28,51; S 13,03. б) Продукт реакции обрабатывают водным раствором метиламина, выпавший осадок кристаллизуют из спирта. Выход хлоргидрата

2-метилмеркапто-6-метилимино - 3,6 - дигидро3,7-диметилпурина 24,6 г (70%), т. пл. 251—

253 С (разложение) .

Найдено, %: Cl 13,16; N 2503 S 11,28.

COH14C1N5S Н20

Вычислено, % : Cl 12,76; N 25,21; $11,53.

Пример 4. Получение хлоргидратов

6-имино- и 6-метилимипо-3,6-дигидро-2,3,7триметилпуринов

50 г 2,3,7-триметилгипоксантина перемешивают с 200 мл хлорокиси фосфора в течение

0,5 час, фильтруют и промывают осадок петролейным эфиром. Вес осадка II, б (R = СНЗ)

87 г, т. пл. 135 — 140 С.

Найдено, %: С 28,42; Н 2,80; Cl 31,92;

Х 16,85; P 9,64.

CsH ю С1зМ40 Р

Вычислено, %: С 28,99; Н 3,04; Cl 32,10;

N 16,90; P 9,35. а) 87 г продукта реакции обрабатывают водным раствором аммиака (рН раствора ) 8), фильтруют и кристаллизуют хлоргидрат б-имино-3,6-дигидро-2,3,7-триметилпурина из водного спирта, вес 36,4 г. Из фильтрата после отгонки хлорокиси фосфора получают таким же способом еще 2,35 г перекристалли251582

С! 10,30;

Н 6,86; С l 9,73;

Cl 30,73; зованного вещества. Общий выход 38,75 г (64,5О/о. на исходный 2,3,7-триметилгипоксантин), т. пл. 308 — 310 С (разложение). б) 87 г осадка, I I, б (R = СН ) обрабатывают раствором метиламина, фильтруют и кристаллизуют из спирта. Получают 28,8 г хлоргидрата 6-метилимино-3,6-дигидро-2,3,7триметилпурина. Из фильтрата после отгонки хлорокиси фосфора получают таким же способом еще 1,5 г целевого продукта. Общий выход 30,3 г (44 /о на исходный 2,3,7-триметилгипоксантин), т. пл. 265 — 266 С (разложение) .

Найдено,, О. .С 44,40; Н 6,74; Сl 14,54;

N 28,37.

С Н 3Hд НСI Н О

Вычислено, %. С 44,00; Н 6,56; Cl 14,43;

N 28,50.

Пример 5. Получение хлоргидратов

6-имино- и 6-метилимино-2-диметиламино3,6-дигидро-3,7-диметилпуринов

30 г 2-диметиламино-3,7-диметилгипоксантина перемешивают с 60 мл хлорокиси фосфора в течение 0,5 час без нагревания, фильтруют, промывают осадок петролейным эфиром. Получают 38 — 39 г II, б (R = N(CH.) ).

Для анализа его осаждают эфиром из спирта, т. пл. 112 — 117 С.

Найдено, /о. С 29,76; Н 3,43; Cl 29,53;

N 19,12; P 8,50.

СЭН иС!зМьО Р

Вычислено, %. С 29,97; Н 3,60; С! 29,50;

N 19,42; P 8,59. а) 38,5 г продукта реакции обрабатывают водным раствором аммиака (рН раствора ) 8), фильтруют и кристаллизуют вещество из спирта. Получают 20,6 хлоргидрата

2-диметиламино-6-имино-3,6 - дигидро-3,7 - диметилпурина. Из фильтрата после отгонки хлорокиси фосфора и обработки остатка раствором аммиака получают еще 1,9 г. Общий выход 22,5 г (выход 61,8%), т. пл. 276 — 280 С.

Найдено: о/о. С 43,40; Н 6,34; Cl 14,41;

N 33,15.

CgHy4Ng НСI ° /gН>0.

Вычислено: /о. С 42,94, Н 6,40, С! 14,08;

N 33,39. б) 38,5 г осадка II, б (R = N (СН ) ) обрабатывают раствором метиламина, образовавшийся раствор экстрагируют хлороформом, хлороформ отгоняют и остаток кристаллизуют из смеси спирта с этилацетатом. Получают

21,8 г хлоргидрата 2-диметиламино-6-метилимино-3,6-дигидро-3,7-диметилпурина. Хлорокись фосфора отгоняют, остаток обрабатывают метиламином и выделяют еще 2,4 г. Общий выход 24,2 г (61 /о), т. пл. 214 — 216 С (разложение).

Найдено, /о. С 43,71, Н 6,67; С! 13,13;

N 30,86.

СщНгбХе ° HCI ° Н О

Вычислено, /о. С 43,69; Н 6,92; Cl 12,90;

N 30,59.

Пример 6. Получение хлоргидрата 2-Камино (К-имино) - 6 - имино (амино) - 3,6 (2,3)5

65 дигидро-3,7 - диметилпурина и хлоргидрата

2- К - ампно(К-имино) -6 - метилимино(метпламино) - 3,6(2,3-дигидро - 3,7-диметилпурина (R= СН вЂ” СН>С Н ) ! сн;

40 Г 2-фенилизопропиламино-3,7-диметилгппоксантпна перемешивают с 80 лл хлорокиси фосфора в течение 0.5 час без нагревания и фильтруют. Получают 53,5 г осадка I I, б (R = iUHCHCHCoH;) с т. пл. 174 — 180 С. ! (Н.

Найдено, /о. .С 42,95; Н 4,10; Сl 23,91;

N 15,93; P 7,23.

С„Н „С1,М„-О,,P.

Вычислено, %. С 42,64; Н 4,25; Cl 23,60, N 15,53; P 6,87. а) Продукт реакции обрабатывают водным раствором аммиака, отфильтровывают осадок и кристаллпзуют его из воды. Получают 30,3 г хлоргидрата 2-R-ампно(К-имино) - 6- имппо (ампно) -3,6 (2,3) — дпгидро-3,7-диметнлпурпна.

После отгонки хлорокиси фосфора из маточного раствора и обработки остатка раствором аммиака получают еще 2,05 г продукта.

Общий выход 32,35 а (70,5 oo ), т. пл. 186—

190 С.

Найдено, /о.. С 54,64; Н 6,60;

С „-Н., Х„НС! НрО.

Вычислено, ",o . С 54,76; Н 6,60; Cl 10,10;

М 23,95. б) Продукт реакции отрабатывают раствором метиламина, отфильтровывают осадок и кристаллизуют его пз воды. Получают 41,6 г хлоргидрата 2-R-aмпно(К - пмпно) - 6-метилимино(метпламнно) -3 6(2,3-днгидро - 3.7- диметплпурина. После отгонкп хлорокисп фосфора и ооработкн остатка мстплампном получают еще 2.3 г продукта. Общий выход

43,9 г (71,3oio), т. пл. 165 — 167 5îÑ

Найдено, гo. :С 55,85; Н 7,32; Cl 9,77;

N 22,57.

С Н2 Хб НСI Н О °

Вычислено, /u. .С 55,97;

N 23,04.

Пример 7. Получение хлоргпдрата 2-метпламино (метплимино)-6 - нмпно(амино) -3,6 (2,3) -дигидро-3,7-диметнлпурпна и хлоргидрата

2 - метилампно(мстплимино) - 6 - мстилпмино (метпламино) -3,6(2,3) - дигидро-3,7 - диметилпурина.

50 г 2-метиламнно-3,7-диметилгипоксантина перемешивают с 200 льг xëoðoêèñï фосфора в течение 0,5 час без нагревания и фильтруют.

Получают 71 г осадка 11, б (R = МНСНз), с т. пл. 218 — 222 С (разложение).

Найдено, "/о. .С 28,00; Н 3,29; Сl 30,99;

Х 20,00; P 8,52.

CgH i,CION;O.»P.

Вычислено, oio.. С 27,70; Н 3,17;

М 20,20; P 8,95. а) Продукт реакции обрабатывают водным раствором аммиака, отфильтровывают осадок

251582

Предмет изобретения

Составитель M. Усоров

Редактор Л. К. Ушакова Текред Л. Я. Левина Корректор Л. В. Юшина

Заказ 30)1 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР

Москва )К-85, Р аушска я и аб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 и кристаллизуют его из воды. Получают

38,5 г хлоргидрата 2-метиламино(метилимино) -6 - имино (амино) -3,6- (2,3) -дигидро-3,7-диметилпурина. После отгонки хлорокиси фосфора из маточного раствора и обработки остатка раствора аммиака получают еще 2,7 г целевого продукта. Общий выход 41,2- г (69%), т. пл. 341 С (разложение).

Найдено, %: С 42,02; Н 5,46; Сl 15,66;

N 36,84.

C8H12H6 HCI.

Вычислено, % : С 42,00; Н 5,68; Cl 15,53;

Х 36,85. .,б) Продукт реакции обрабатывают раствором метиламина, отфильтровывают осадок и кристаллизуют его из спирта. Получают 32 г хлоргидрата 2-метиламино (метйлимино) -6-метнлимино(метиламино) -З,б(2,3 - дигидро - 3,7диметилпурина. После отгонки хлорокиси фосфора и обработки остатка мстиламином получают еще 2,25 г продукта. Общий выход

34,25 г (55%), т, пл. 214 — 216 С (разложение).

Найдено, % : С 44, 21; Н 6,44; Cl 14,74, N 34,55.

CgHg4Ng HCI.

Вычислено, % : С 44, 51; Н 6,18; Сl 14,65;

N 34,60.

Пример 8. Получение хлоргидрата 6-метиламино(метилимино - 2 - имино(амино)-2,3 (3,6) -дигидро-3,7-диметилпурина и хлоргидрата 6-метиламино (метилимино) -2-метилимино (метиламино) -2,3 (3,6) -дигидро - 3,7 - диметилпурина.

81 г б-метиламино-2-оксо-2,3-дигидро-3,7-диметилпурина нагревают (50 С) в течение

0,5 час с 250 лл хлорокиси фосфора. Получают 45 г осадка V, б (R = NHCH,). Из остатка после отгонки хлорокиси фосфора выделяют еще 3,5 г продукта, всего 48,5 г, т. пл.

194 — 197 С (разложение).

Найдено, % ; С 28,13; Н 3,13; Cl 31,0;

N 20,38; P 8,70.

С8Н тС18И80вР.

Вычислено, %: С 27,71; Н 3,17; Cl 30,74;

5 N 20,20; P 8,93. а) Продукт реакции обрабатывают водным раствором аммиака. Выделившийся осадок хлоргидрата б-метиламино (метилимино) — 2— имино (амина) 2,3 (3,6) — дигидро - 3,7 - диметил10 пурина кристаллизуют из спирта. Получают

25,7 г (70% ), т. пл. 325 — 327 С (разложение).

Найдено, %: С 41,65; Н 5,69; Сl 15,36;

N 36,52.

15 С8Н„81,С1

Вычислено: С 42,01; Н 5,68; Сl 15,54;

N 36,76. б) Продукт реакции обрабатывают водным раствором метиламина, осадок отфильтровы20 вают и кристаллизуют его из спирта, выход хлоргидрата 6-метиламино (метилимино) -2-метилимино (метиламино) -2,3(3,6) - дигидро-3,7диметилпурина 22,1 г (60 jg), т. пл. 214—

216 С. Температура плавления пробы сме25 шения с хлоргидратом имина, описанным в примере 7, б, 214 — 216 С.

Способ получения хлоргидратов производных 3,7-диметилдигидропуринов, замещенных в положении 2 или 6 имино- или алкилиминогруппой, отличающийся тем, что 2-замещен35 ные б-оксо-3,7-диметил-З,б-дигидропурины или

6-замсщенные 2-оксо-3,7-диметил-2,3-дигидропурины подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора и полученные при этом органические продукты обрабатывают растворами

40 аммиака или первичных аминов с выделением целевых продуктов известным способом.