Патент ссср 254416

 

О lI И С А Н И Е 2544I6

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Садиалистическик

Реслублик

К П А ТЕ НТУ

Зависимый от патента ¹â€”

Кл. 12о, 16

Заявлено 06.Х11.1967 (№ 1201268/23-4) МПК С 07с

Приоритет

Комитет оо делам изобретений и открытии лри Совете Министров

СССР

УД К 547.298.5 (088.8) Опубликсвано 07.Х.1969. Бюллетень ¹ 31

Дата опубликования описания 5.111.1970

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ПРОИЗВОДНОГО

БИСАМИДИНА

Известен способ получения замещенного производного бисамидина общей формулы

КНХ вЂ” С вЂ” А- С вЂ” NHR (!

NR NR .НХ .НХ где R — замещенная бензильная группа, содержащая 1 или 2 атома хлора;

R — водород или замещенная бензильная группа, содержащая 1 или 2 атома хлора;

А — алкилен, имеющий от 4 до 12 атомов углерода, фенилен или толилен;

Х вЂ” бензенсульфонат или хлорид.

Способ состоит в том, что дихлорбензиламин подвергают взаимодействию с бензосульфоновой кислотой и далее — с динитрилом при темпсратуре 210 — 240"С с последующим выделением целевого продукта известным приемом, С целью расширения ассортимента органических соединений производных бисамидина предлагается способ получения производного замещснного бисамидина общей формулы

RN,.-1 1 — К, ;С вЂ” A — С

К 21 11 NHR где R — алкпл, алкенил, циклоалкил, фенил, нафтил, фенилалкил или фенилалкенил, которые могут быть замещены низшим алкилом, низшим алкокси- или нитрогруппой, или галогеном, Кг — водород или имеет значения, указан5 ные для Кь

А — алкилсн, алкенилен, фенилен, нафтилен, илп дифенилсн.

Способ состоит в том. что соединение общей формулы

К1НХ вЂ” С вЂ” А — С вЂ” NHR,, 0 0 где R, и А — имеют вышеуказанные значе15 ния, подвергают взаимодействшо с фосгеном в присутствии акцептора хлористого водорода и далее — с соединением общей формулы

Кг — А) Нг, 20 где R — имеет вышеуказанные значения, при температуре порядка 0 — 50 С с последующим выделением целевого продукта известным приемом.

П р» м е р 1. Получение N,N -дибензил25 Х",Х" -ди - ((-фенилэтил) - 1,1 - бисгликольамидиндиоксалата.

Безводный пиридин (17,7 лтл, 0,22 лтоль) и фосген (0.3,ттоль). абсорбированный безводным бснзолом, добавляют по каплям к охлаж254416 денному льдом раствору ХК -дибензил-1,1 бисгликольамида (31,2 г, 0,1 лоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл). Реакцию проводят в течение 2,5 час при температуре

5 — 10 С. Полученный в виде î; àäêà гидрохлорид перидина отделяют путем фильтрования, и при пониженном давлении удаляют избыток фосгена. После добавления к маточному раствору реакционной смеси безводного петролейного эфира (100 л,г) и последующего фильтрования к фильтрату, содер>кащему хлористый имид, приливают по IlBIIJlil>. при перемешивании и охлаждении льдом IJ-фенилэтнламин (33,94 14л, 0,27 моль). Реакцшо продолжают в течение примерно 3 час при комнатной температуре, затем отфильтровывают выпавший в осадок продукт, который промывают петролейным эфиром, растворяют в небольшом количестве горячего этанола, добавляют по каплям когщентрированную соляную кислоту .чо слобокислой реакции и разбавлякж.водой до обц его объема, равного 1 л. Водный раст вор промывают этилацетатом, обесцечива!От акгивированным углем и конценгрнруlOT QO ооъема, pBBHOrо 200 3!rl, B pe3) Jlbтате чего, получают маслообразный продукт.

Этот продукт промывают несколько раз охлажденной водой, вносят раствор карбоната натрия до щелочной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный слой высушивают сульфатом натрия, который удаляют путем фильтрования, и эфирный слой упаривают в вакууме. Затем вводят насыщенный раствор щавелевой кислоты в этаноле. Получают кристаллизованный бисамидин в виде оксалата, который перекристаллизовывают из этанола и выделяют чистые кристаллы белого цвета. Выход 16,8 г (24,0%), т. пл. 192-—

195 С.

Найдено, %: С 65,00; Н 6,19; N 8,18.

Вычислено для С!4 IJQN4OС4Н40яр%

С 65,32; Н 6,06; N 8,02

Пример 2. Получение диоксалата Х,N, N",N" - гетр (гексил) -1,1 -бисгликольа мидина.

Тщательно обезвоженный пирндин (14,4 11.г, 0,176 моль) и фосген (0,24 л1оль), абсорбированный в безводном бензоле, приливают по каплям прп перемешивании к охлажденному льдом раствору N,K -ди(гексил) 1,1 -бисгликольамида (24,0 г, 0,08 11оль) в безводном тстрагидрофуране (160,11л). Реакци;о ведут в течение примерно 1,5 час при течперятуре

5 — 10 С, Затем отфильтровывают выпавший в

ОС ЯД 0 К Г il3P OX.Л ОР ИД П И Р ИДИ Н Я, И У Д Я 1l Sl lOT ИЗбыток фосгена при пониженном давлении.

После добавления к маточному раствору реакционной смеси безводного петролейиого эфира (100 л1л) и фильтрования к фнльтрату, содержащему хлористый имид, QocBBJISIIoT no каплям гексиламин (27,5 мл, 0,208 моль) при перемешнван1ги и охлаждении льдом. Реакцию продолжают примерно 5 час при комнатной температуре, а затем декантацией выделяют выпавший в осадок продукт. Последний вястворяют в небольшом количестве горячего этанола, и к нему приливают по каплям концентрированную соляную кислоту до слабокислой реакции, после чего разбавляют водой до объема, равного примерно 1 л. Этот вод5 ный раствор промывают этилацетатом, выпаривают до объема, равного примерно 200 11.4.

Получают маслообразный продукт, который промывают несколько раз холодной водой, вносят в него раствор карбоната натрия до

10 щелочной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный слой обезвоживают сульфатом натрия, который затем удаляют фильтрованием, а эфирный слой упаривают в вакууме. После введения пасы!це1-!.Ного раство15 ра щавелевой кислоты в этаноле получа!от оксалат бисамидина в форме кристаллов. которые перекрнсталлизовывают из смеси этанола с диэтиловым эфиром.

Выход 14,2 г (22 0%), т. пл. 141 — 145 С.

20 Найдено, %: С 59,64; Н 9,93; Х 8,56.

Вычислено для С2,Н,-,IiN40 С4Н408, %:

С 59,42; Н 9,66; N 8,66.

Пример 3. Получение диоксалата Х,N 25 ди(4-хлорфенил) - 11",М" — ди(2,4,6-трихлорфенил)-тиобиспропионамидина.

Тщательно обезвоженный ппридин (17,8 11л, 0,22 .ио 1ь) и фосген (0,3 моль), абсорбированный безводным бензолом, приливают по кап30 лям к охлажденному раствору N,N -ди(4-хлорфенил)-тиобиспропионамида (39,7 г, 0,1 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 11л) .

Реакцию продолжают примерно 1 час прп температуре 0 — 5 С. Затем реакционную

35 смесь фильтруют и удаляют избыток фосгена при пониженном давлении и темперBòóðå 10 С.

После внесения безводного петролейного эфнpа (200 лл) и фильтрования получают раствор, содержащий хлористый имид, который

40 разделя!от на две части (А и Б).

К раствору А по каплям добавляют бен-;0ëüíûII раствор 2,4,6-трихлорфснилина (19,6 г, О,1 .11Оль), проводят реакцию в течение 4 чпс, 15 реакционну:о смесь концентрируют, растворяют в í= áîëüøîì количестве горячего этанола, вводят по каплям концентрированную соляную кислоту до слабокислой реакции, разбавляют водой, промыва1от этилацетатом

50 и, наконец, концентрируют до объема, равно;о 150 11л. В результате получают маслообразIlый ЛРОДУ кт, hoTÎPый IIPОмыВBIOT холОДнои водой, подщелачнвают и экстрагируют днэтнловым эфиром. Эфирньш слой высушивают

55 безводным сульфатом натрия. Последний отфильтровывают, эфирный слой упаривают в вакууме и к нему 11р!1„!ива!От насыщенный раствор щавелевой кислоты, в результате чего крис! яллнзуетс1! О! .Салят Оисямидиня, которъ|Й

60 1.ерекристаллизовывают из этанола.

Выхо,.l, 9,7 г (19,7%), т. пл. 161 — 164 "С.

1-(айдсно, О! : С 43,20; Н 2,81; N 6,02;

С! 30,51.

Вычислено для С) IggN4SС!ii С!НО,, %: б5 С 43,7; Н 2,80; N 6,00; С1 30,36.

254416

Пример 4. Получение диоксалата Х,Х, N",N "- тетра (4-хлорфенил) тиобиспропионамида.

Раствор 4-хлоранилина (16,6 г, 0,13 моль) в безводном бензоле приливают 110 каплям к раствору Ь (из примера 3). Реакци10 ведут примерно 4 час и декантанцией отделя!от продукт, выпавший в осадок. Полученный маслообразный продукт растворяют в небольшом количестве горячего этанола, добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту до слабокислой реакции, разбавляют водой до

1 л, промывают этилацетатом и концентрируют до объема, равного 200 мл. Затем этот раствор промывакп несколько раз холодной Bo+011, внося г B l!QI o p 3cTBop кя рооп ят4! натрия до щелочной реакции и экстрагпруют днэтпловым эфиром. Эфирный слой BE!có ii !Baior безводным сульфатом натрия. После удаления осушителя путем фильтрования эфирньш слой упаривают,в вакууме и к нему добавляют насыщенный раствор щавелевой кислоты, в результате чего получаlот кристал 71!ilpclillll Оксалат бисамидина, который перскристаллпзэвывают из этанола.

Выход 9,6 г (24,1%), т. п,1. 203 — 205=С.

Найдечо, %: С 51,95; H 3,86; Х 7,09:

Cl 17,74.

Вычислено для Cql!HzqN4SC14 ° С4Н408, С 51,27; Н 3,80; N 7,03; Сl 17,80.

Пример 5. Получение диоксалата Х1,1,, N",N" -тетра (гексил) -тиобиспропионам идина.

Тщательно обезноженный пиридин (17,8 л!л, 0,22 моль) и фосген (0,6 моль), абсорбирован:1ый безводным бензолом при 0 С, приливают по каплям при перемешивании в течение

30 1гин к раствору N,N -ди (гексил) -тиобиспропионамида (27,5 г, 0,08 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл). Реакцию продолжают примерно 2 час при температуре 5—

10 С. Затем отфильтровывают выпавший в осадок хлоргидрид пиридина и при пониженном давлении удаляют избыток фосгена. К маточному раствору реакционной смеси добавляют безводный петролейный эфир (100 мл). После фильтрования получают раствор хлористого имида, в который по каплям при перемешивании и охлаждении льдом вносят гексиламин (31,7 г, 0,24 ноль). Реакцшо ведут примерно 3 час при комнатной температуре, затем отделяют путем фильтрования твердьш продукт, который промывают петролейным эфиром и растворяют в небольшом ,количестве горячего этанола. К этому раствору приливают по каплям конпентрированну!0 соляну10 кислоту до слабокислой реакции и разбавляют его водой до 1 л. Водньш раствор промывают этилацетатом, концентрируют до

200 м,г, промывают несколько раз холодной водой, добавляют раствор карбоната натрия до щелочHîé реакции и экстрагируют дцэтпловым эфиром. Эфирный слой высушивают безводным сульфатом натрия (который затем отфильтровывают), упаривают в вакууме и в него вводят насыщенный раствор щавелевой

l !! C 70T1>l. 0Ор 330B3B1I1IiCCEi р встал;! bl о! саляа бисам идин» перекристаллизовывают из смеси этанола и этилового эфира.

Выход 29.8 г (54%), т. пл. 170 — 175 C.

5 Найдено, ",!. .:С 59,23; Н 9,82: Х 8,19.

ВЫ ШСЛЕНО дЛя Н;к!Н;. Х !S С4Н10,, % ..

С 59,10; Н 9,G3; Х 8,10.

Пример 6. Пол jчение диоксадята Х,N, Х",М "-тетра (3,4 - дихлорфенил) - тиобисгли10 !.ольами,1 !ня.

Раствор N.N -ди (3,2-дих,7орфени,1) -тиобисгликольампда (30,5 г, 0,07 моль) в безводном тетрагпдрсфуряна (250 .1! !) обрабятыва1от, как описано в примере 1. Получают раствор

15 хлористого имидя. к которому добавляют раствор 3.4-дпхлоранпл1ша (22,6 г, 0,14 21оль)

B безводном бензолс. Реакцшо продолжают примерно 3 час при комнатной температуре.

HhIII3BIUI!II в осадок продукт промывают пет20 ролейным эфиром и растворяют в небольшом количестве горячего эl 21ола, К раствору приливают по каплям концентрированную соля11 10 кис.10Г! до 0.1360!IIIc,10й Реакции, а 32-! см объем доводят водой примерно до 1 л.

25 Эгот водный раствор промывают этилацетаТ0», концентр!1ру;от его до объема, равного примерно 200 .".1, промываюг несколько ряз холодной водой, вводят в него раствор карбоната натрия до щелочной реакции и экстра30 гиру!От диэтпловым эфиром. Эфирный слой

«ысг!и!!ва!от безводным сульфатом натрия, который далее удаляют, упарпвают в вакууме и

:10022,7E;i0T к нему насыщенный раствор щавелевой кислоты в этаноле для кристаллиза35 ц III oiic2.72Т3 Оисампдина, KQTopbIII 33TPM перекрпсгаллпзовьшают из этанола. т. пл. 165—

166" С.

Найдено, ","„.: С 42,38; Н 2,50; N G 21;

Cl 31,37.

40 Вычислено для С>,Н1 Х. 8С1!! C41340II, %:

С 42,41; Н 2,45: Х 6.18: Cl 31,30.

Пример 7. Получение диоксалата Х,Х дибензил-к! ",Х "-дп (4 этилфенил) тиобисгл 1кочьамид1!ня.

45 Тщательно обсзвоженный пиридин (17,0 11.1, 0.21 110.!ь) и фосгсн (0,3 21о.гь), абсорбированный безводнь1м бензолом, приливают по каплям при перемешпванпи к охлажденному льдом раствору Х N -дибензилтиобисгликоль50 амида (32,8 г, 0,1 моль), з безводном тетрагпдрофуране (250 .1!.г). Реакцию продолжают

1рпмсрно 1,5 час при температуре 5 — 10 С.

Быпавш!ш в осадок гидрохлорид пиридина отcBrI7aTpo»»iB2ют и маточный раствор реакционной смеси концентрируют при пониженном давлении. Концентрат, содержащий x,70ðèетый имид, экcTp2nipyloT безводным петролсйяым эфиром 1 . добавляют пo каплям

4-этиланплин (25,3 мл, 0,2 .ноль). Реакцию ь0 продолжают примерно 2,5 час при комнатной температуре, затем отделяют фильтрованием выпавший в осадок продукт. который растворяют в небольшом количестве горячего этанола после промывки петролейным эфиром. До65 бавив концентрированной соляной кислоты дС

254416

О О

20

1 2 1 1 12>

Составит«ли Т. 11. Калинина

Гс.,рсд Л. В. Куклина Коррскгор О. И. Усова

1 «да rop Л. К. Ушакова

Заказ 382!15 1 ираки 480 Г1одпнсное

ЦНИИ!111 Когнитста по дслагн изопрсiсiliiii и озкрыгнй при Сопсi« . !анисij)„„L(.(.Ð

«1о(кнн /l(-З х 1 ауiil«åÿii Ii;ft)., д. 4, 5

1 ипографпн, llji. Сапунова слабокислой реакции, этанольпый раствор разбавляют водой примерно до 1 л. Этот водный раствор промывают этилацетатом, концентрируют примерно до 200 лил при пониукенпом давлении и промывают .несколько раз холодной водой. Далее вводят раствор карбоната натрия до щелочной реакции и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирнын слой обезвоькивают сульфатом натрия (который затем удаляют фильтрованием), упарива1от в вакууме и вносят концентрированный раствор шавелевой кислоты в этаноле. Получают кристаллический оксалат бисимидина, который перекристаллизовывают пз смеси этанола и диэтилового эфира.

Выход 35,! г (49,2% ), т. пл. 127 — 128 C.

Найдено, 1: С 64,00; II,91; Х 7,80.

Вычислено для Са НавХ 8 С Н.гОв, %:

С 63,84; 1-1 5.92; N 7,84.

Hpcдмет изобретения

Способ получения замешенного производного бисамидина общей формулы

R,N КК, С вЂ” Л вЂ” С.

R HN NHR, где Ri — алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, нафтил, фенилалкил или фенилалкенил, которые могут оыть замещены низшим алкилом, низшим алкокси- или нитрогруппой, или галогеном, К2 — водород или имеет значения, указанные для Ri, Л вЂ” алкилен, алкенилен, фенилен, нафтилен пли дифенилен, 10 отличаюи3ийся тем, что соединение общей формулы

К Н)х1 — С вЂ” Л вЂ” С вЂ” КН вЂ” Кт, где Ri и А — имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с фосгепом в присутствии акцептора xëîðèñòîãî водорода и далее — с соединением общей формулы где R2 — имеет вышеуказанные значения, при температуре порядка 0 — 50 С с последую25 щпм выделением целевого продукта известным ..рисмом.