Способ получения \ - п - хлорбензоил-2-метил-5- метокси - (или 5-диметиламино)-3-индолилуксуснойкислоты

 

О П И С А Е 258942

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 04.Х.1967 (№ 1189839/23-4) Кл. 12р, 2

МПК С Oid

Приоритет 13.Х.1966, № 586364 и 14.ЧП1.1967, Соединенные Штаты Америки

Комитет по пелатв изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547,757.07(088.8) Опубликовано 12.XI1,1969. Бюллетень ¹ 1 за 1970

Дата опубликования описания 29.IV.1970

Авторы изобретения

Иностранцы

Мейер Слетзингер, Джордж Гол и Джон Мартин Чемерда (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Компани Инк.» (Соединенные Штаты Америки) 3 а явитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 - tz - ХЛОРБЕНЗОИЛ-2-МЕТИЛ-5МЕТОКСИ - (ИЛИ 5-ДИМЕТИЛАМИНО)-3-ИНДОЛИЛУКСУСНОЙ

КИСЛОТЫ

Известный способ получения замещенпых

3-индолилуксусной кислоты з аключ ается в том, что соответствующий фенилгидразин подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном, образующиеся при этом соответствуютцие гидразоны ацилируют и затем омыляют до tx- ацил Фенилгидр азин а. который конденоируют с лев линовой кислотой.

Предлагаемый способ получения 1-и-хчопбензоил-2-метил-5-метокси - (или 5 - диметнламино) - 3 - индолилуксусной кислоты заключается в том, что хлоргидрат соответствующего Фенилгидпазина ацплипуют и обпззовавшийся при этом сс-ацплфенилгндразсин обпабатывают левулиновой кислотой.

Использование в качестве исходного пподукта хлопгидрата Фенилгидпазина позволяет проводить прямое ацилипование фенилгидпязина без предварительной защиты гидразпногруппы превращением в гидразоны, т. е. процесс упротцается.

П и и м е р 1. Хлопгидрат N-а- (n-хлорбензоил) - и - метоксиФенилгидразина.

К (рястворх) 3,86 г хлоргидрата и-метоксифенилгидразина в 50 сил тол оля приливают 6 лтл тпиэтиламина. Реакционную смесь нагпевают !0 спин до 75 С, затем еще 1 час до 78 С. Далее смесь охлаждятот до 0 С и добавляют 3,68 г n - хлорбензоилхлопндя.

Реакционной смеси дают нагреться тто 20 С

IIDH переметцивании, после чего в течение

20 ттин, нагревают до 75 С, охлаждают, отфильтповывают и «пнпог» промывают тол олом. Толуольный фильтрат упаривяют под

5 вакуумом, а остаток растворяют в 200 зтл эфира. К эфчрнохтч ряствоп причивают хлопистьтй водород. Реятсционнуто смесь отФпльтровывают, «пирог» два паза промывают эФиром (по !0 ял). затем ппи 40 C и получают хлоп1О гидпят N-сс-(n-xëîîáåíçîèë) - n - метоксифештлгпдразина с т. пл. 179 — 180 С.

Пример 2. 1-n - Хлорбензоттл-2-метил-5метоксп-3-и.тдолнл тсс сн яя кислота.

Пол! ченный по ппимепх 1 толуольный кон15 центпат разоявляют толуолом. доводя его до

35 ттл. и обрабатывают 2,7,«л !00т/.-ной сттосфопной тснслоты. Смесь нягпеватот до 80 С и добавляют (ппи.тттвятот) к ттетт !.3 лтл левулиттовой кислоттт. Реакционную схтесь ттягпевятот

20 1.5 час ппи 80 C. К гопячей смеси ппиливятот

10 ттл воды и отделяют водный слой. Зятем толхольпый паствоп упаривяют до небольшого объема и получают продукт.

Пример 3. 1-п-Хлорбензоил-2-метил - 525 метокси-3-ттндолттл ксуспая кислота (в тексте

«ттч:то i.тсс сная») .

К 30.ст " iëîïãèëïàòà N-а.-(n-xnîïáñí."-онл)и-хтето ..- т1снттлгттдттязттття добавляют !2,5 глс.в, тнт -":нслоты в растворе в !20 зтл л ттэттт30 лового эфира этпленгликоля. Затем реакцион258942

Составитель С. Дашкевич

Текред Л. Я. Левина Корректоры: А. П. Васильева и Г. П. Шильман

Редактор Л. Ильина

Заказ 852/14 Тираж 499 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва Я(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в

250,ил ледяной воды, отфильтровывают выпавший осадок, «пирог» промывают водой и неочищенный (сырой) продукт перекристаллизовывают из трет-бутанола, сушат и получают 1-п-хлорбензоил-2-метил - 5 — метокси3 - индолилуксусную кислоту с т. пл. 160—

161"С.

Пример 4. 1-и-Хлороензоил - 2 - метил5 - метоксииндол — 3 - уксусная кислота.

Во взвесь 17,4 г хлоргидрата и-метоксифенилгидразина в 100 лл воды вливают 8,2 г ацетата натрия .в 20 мл воды, а затем добавляют 11,7 г левулиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 л ин до завершения образования гидразона. Далее реакционную смесь охлаждают до 5 С и по каплям приливают 19,2 г хлоранпидрида ихлорбензойной кислоты при энергичном перемешивании одновременно с 0,2 моль водного (раствора) едкого натра. После 20 мин перемешивания приливают 0,3 моль соляной кислоты и смесь нагревают при 75 — 80 С в течение 5 час в среде (атмосфере) азота, охлаждают до 10 С, фильтруют, «пирог» промывают водой и неочищенную 1-и-хлорбензоил - 2-метил-5-метоксииндолил - 3 - уксусную кислоту очищают перекристаллизацией из трет-бутанола (т. пл. 160 — 161 С) .

Пример 5. 1-и-Хлорбензаил - 2 - метил5-диметиламиноиндол - 3 - уксусная кислота.

В раствор 22,4 г дихлоргидрата и-диметиламинофенилгидразина в 120 нл воды вносят (загружают) 16,4 г ацетата натрия и 11,7 г левулиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение

30 мин при 10 — 15 С, охлаждают до 10 С и по каплям приливают 19,2 г хлорангидрида и- лорбензойной кислоты при энергичном перемешивании. После 30 мик перемеш ивания

1о приливают 0,3 моль соляной кислоты и образовавшуюся реакционную смесь нагревают

5 час при 85 — 90 С в атмосфере азота. Раст,вор охлаждают до 10 С и фильтруют для удаления следов примесей, не растворимых в кис15 лоте. Затем при энергичном перемеш ивании приливают ацетат натрия (19 г) в 80 л л воды. Для завершения кристаллизации реакционную смесь выдерживают при 5 С, и перемешивании. Твердую 1-и-хлорбензоил - 2 - ме2о пил-5-диметиламиноиндол - 3 - уксусную кислоту отфильтровывают, «пирог» промывают

100 лл 50в/в-ного этанола .и сушат под вакуумом (т. пл. 176 — 177 С).

Предмет изобретения

Способ получения 1-п-хлорбензоил-2-метил5-метокси- (или 5-диметиламино) - 3- индолилуксусной кислоты ацил ированием соответствующего фенилгидразина с последующей

30 обработкой образовавшегося а,-ацилфенилгидразина левулиновой кислотой и выделением целевого продукта известным способом, отличаюи ийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве исходного вещества исполь35 зуют хлоргидрат фенилгидразина.