Способ получения сложных эфиров 3-индолилуксусной кислоты

 

ОП ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< ц 439030

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 09.09.69 (21) 1360681/23-4 (32) Приоритет 10.09.68, 14.11.68, 10.02.69 (31I) 65459/68, 83367/68, 9857/69 (33) Япония

Опубликовано 05.03.74. Бюллетень № 9 (51) М. Кл. С 070 27/56

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547.757.07 (088.8) Дата опубликования описания 24.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Тадиси Окамото и Цуеси Кобаяси (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани Лимитед» (Япония) (71I) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

3-ИНДОЛИЛУКСУСНОД КИСЛОТЫ

R0

СН7СООН !

". я Rn

ccooRü

В,О

СН СООАВ !

В2

Изобретение относится к получению новых соединений индольного ряда, которые обладают высокой физиологической активностью.

Известен способ получения сложных эфиров

3-индолилуксусной кислоты в присутствии кислого катализатора.

Предлагаемый способ получения сложных эфиров 3-индолилуксусной кислоты общей формулы где R и R2 — низшие алкилы;

R3 — стирил, п-хлор фенил или 3,4-диоксиметиленфенил;

А — группа — СН2СН2ОСНеСНе — или

С„Н2„(п=2, 3);

 — диметил- или диэтиламиногруппа, а также N-морфолил, N- (4-бензил) -пиперазил, N-пиперидил и 2-(N-метил)-пиперидил, заключается во взаимодействии кислоты общей формулы где Ri, R и R3 имеют указанные выше значе10 ния, с соединением общей формулы Х вЂ” АВ, где А и В имеют вышеуказанные значения;

Х вЂ” гидроксильная группа или хлор, в присутствии конденсирующего агента, например триэтиламина, с последующим выделением це15 левого продукта известным способом. Вместо кислоты можно использовать ее функциональные производные, например сложный эфир или ангидрид, а в качестве второго компонента можно взять спирт с другими функциональ20 ными группами или галоидный алкил, содержащий функциональные группы.

Пример 1. К раствору 10,5 г 1-циннамоил2-метил-5-метокси-3-индолилуксусной кислоты в 100 мл тетрагидрофурана и 3,1 мл триэтил25 амина добавляют 3,3 г этилхлорформиата при

0 С. Перемешав 1 час.при 0 С, добавляют 3,5 r

n-N,N-диметиламиноэтанола и, перемешивая, кипятят 2 час с обратным холодильником.

После удаления растворителя в вакууме до30 бавляют к остатку воду и экстрагируют бензо419030 лом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме. Получают 9,5 г P-N,N-диметиламиноэтил - 1-циннамоил-2-метил-5-метокои-3-индолилуксусную кислоту в виде желтого масла. В эфирный раствор этого соединения пропускают при 5 С газообразный хлористый водород.

Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают гидрохлорид P-.N,N-диметиламиноэтил-1-циннамоил-2метил-5-метокси-3-индолилацетата, т. пл. 194—

194,5 С.

При добавлении к эфирному раствору P-iU,Nдиметиламиноэтил-1-циннамоил-2 — метил - 5метокси-3-индолилацетата йодистого метила получают метилйодид P-N,N-диметиламинометил-1-циннамоил-2-метил-5-метокси-3-индолилацетата. При перекристаллизации из этанола образуются желтые иглы, т. пл. 219 С.

Аналогично получают: гидрохлорид P-iU,N-диметиламиноэтил-1- (3, 4-метилендиоксибензоил) -2-метил-5 - метоксиЗ-индолилацетата, т. пл. 137 †1 С; метилйодид ф-N,N-диметиламиноэтил-1-(3,4метилендиоксибензоил)-2-метил-5-метокси — 3индолилацетата, т. пл. 190 †1 С; гидрохлорид у-N,N-диметиламинопропил-1циннамоил-2-метил-5-метокси-3 - индолилацетата, т. пл. 156 — 157 С; гидрохлорид у-морфолинопропил-1-цинна моил-2-метил-5-метокси-З-индолилацетата, т. пл.

166 †1 С; гидрохлорид Р-диметиламинопропил-1-циннамоил-2-метил-5-метокси-3 - индолилацетата, 1. пл. 170 — 172 С; гидрохлорид 13-морфолиноэтил-1-циннамоил2-метил-5-метокси-3-индолилацетата, т. пл.

187 †1 С; дигидрохлорид Р-(И4-бензилпиперазино)этил-1-циннамоил-2-метил-5-метокси - 3-индолилацетата, т. пл. 188 — 189 С; гидрохлорид р-пиперазиноэтил-1-циннамоил2-метил-5-метокси-3-индолилацетата, т. пл.

164 †1 С; гидрохлорид р-,ïèïåðèäèíîýòèë-1-циннамоил-2-метил-5-метокси-3-индолилацетата, т. пл.

210 †2 С; гидрохлорид Р-морфолиноэтил-1- (3,4-метилендиоксибензоил) -2-метил-5-метокси-3 - индолилацетата, т. пл. 120 С (с разлож.); гидрохлорид р-морфолиноэтил-1-(n-хлорбензоил)-2-метил-5-метокси-3 - индолилацетат, т. пл. 201 — 202 С.

Пример 2. Раствор 7 г 1-циннамоил-2-метил-5-метокси-3-индолилацетата в 30 мл диметилформамида добавляют к смеси 0,5 r гидрида натрия и 10 мл диметилформамида при

5 С и перемешивают 0,5 час. После добавления 2,8 г р-N,N-диэтиламиноэтилхлорида при

5 С перемешивают 4 час при 30 С, выливают смесь в воду и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают

5,5 г Р-N,N-диэтиламиноэтил-1-циннамоил-2метил-5-метокси-3-индолилацетат в виде желтого масла. К эфирному раствору этого соединения добавляют при 10 С эквимолярное количество йодистого метила, кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают метилйодид P-N,N-диэтиламиноэтил-1-циннамоил-2-метил-5-метокси — 3индолилацетата, т. пл. 198 — 198,5 С.

В эфирный раствор P-N,N-диэтиламиноэтил1-циннамоил-2-метил-5-метокси - 3 - индолилщ ацетата пропускают газообразный хлористый водород и получают гидрохлорид р-N,N-диэтиламиноэтил-1-циннамоил-2-метил-5 - метокси-3-индолилацетата. При перекристаллизации из этанола получают желтые кристаллы, 15 т. пл. 133 — 134 С.

Аналогично получают: гидрохлорид P-iU,N-диэтиламиноэтил-1- (3,4метилендиоксибензоил) -метил-5-метокси -3-индолилацетата, т. пл. 137 — 138 С; метилйодид Р-N,N-диметиламиноэтил-1- (3,4метилендиоксибензоил) -2-метил-5-метокси - 3индолилацетата, т. пл. 190 — 192 С; тидрохлорид у-М,М-диметиламинопропил-1циннамоил-2-метил-5-метокси — 3 - индолилацетата, т. пл. 156 — 157 С; гидрохлорид у-морфолинопропил-1-циннамоил-2-метил-5-метокси-З-индолилацетата, т. пл.

166 †1 С; гидрохлорид р-диметиламинопропил-1-цин30 намоил-2-метил-5-метокси-3 - индолилацетата, т. пл. 170 — 172 С; гидрохлорид Р-морфолиноэтил-1-циннамоил2-метил-5-метокси-3-индолилацетата, т. пл.

187 †1 С;

35 дигидрохлорид р-(N4-бензилпиперазино)этил-1-циннамоил-2-метил-5-метокси — 3-индолилацетата, т. пл. 183 — 189 С; гидрохлорид P ïèïåðèäèíîýòèë- 1-циннамоил-2-метил-5-метокси-З-индолилацетата, т. пл.

40 164 †1 С; гидрохлорид Р-пиперидиноэтил-1-п-хлорбензоил-2-метил-5 -метокси - 3 - индолилацетата, т. пл 210 — 211 С; гидрохлорид р-морфолиноэтил-1- (3,4-мети45 лендиоксибензоил) -2-метил-5-метокси — 3 — индолилацетата, т. пл. 120 С (с разлож.); гидрохлорид Р-морфолиноэтил-1-п-хлорбензоил-2-метил-5-метокси - 3 - индолилацетата, т. пл. 201 — 202 С.

50 Пример 3. К раствору 10,5 г 1-циннамоил-2-метил-5-метокси-3-индолилуксусной кислоты в 80 мл тетрагидрофурана и 3,1 г триэтиламина добавляют 3,3 r этилхлорформиата при 0 С. Перемешав 0,5 час при 0 С, добав55 ляют р- (2 -N-метилпиперидил) -этанол. Перемешивают и кипятят 2 час с обратным холодильником, удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку воду и экстрагируют смесь бензолом. Бензольный слой промывают

60 водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и получают р-(2 N-метилпиперидил) -этил-1-циннамоил - 2 - метилл-5-метокси-3-индолилацетат в виде желтого масла. В эфирный раствор этого масла про65 пускают при 5 С газообразный хлористый во419030

11редме г изобретения

В,О

CH2С00АВ !

Я2

I сов, 10

 810

СН,СООН! х

Составитель В. Будылин

Редактор Т. Шарганова Техред Т. Миронова Корректор В. 1 очкарев»

Заказ 52/8 Изд. Хе 584 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4)5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 дород, кристаллы отфильтровыывают, перекристаллизовывают из этанола и получают гидрохлорид Р- (2 -N-метилпиперидил) -этил-1циннамоил-2-метил-5-метокси-3 — индолилацетата, т. пл. 128 — 129 С.

П р и м с р 4. Раствор 7 г 1-циннамоил-2-мстил-5-мстокси-3-индолилацетата в 30 мл диметилформамида добавляют при 5 С к 0,5 г гидрида натрия в 10 мл диметилформамида и перемешивают 0,5 час. К реакционной смеси при 5 С добавляют 3,3 г у-пиперидинопропилхлорида, перемешивают 1 час при 50 — 60 С, 1 час при 60 — 70 С и 1,5 час при 70 — 80 С.

Затем реакционную смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

Растворитель удаляют в вакууме и получают у-пиперидинопропил-1-циннамоил-2-метил — 5метокси-3-индолилацетат в виде желтого масла. В эфирный раствор этого масла пропускают газообразный хлористый водород и получают гидрохлорид у-,пиперидинопропил-1-циннамоил-2-метил-5-метокси-3 - индолилацетата.

При перекристаллизации из этанола образуются кристаллы, т. пл. 144 — 145 С.

Пример 5. К раствору 10,5 г 1-циннамоил-2-метил-5-метокси-3-индолилуксусной кислоты в 80 мл тетрагидрофурана и 3,1 г триэтиламина при 0 С добавляют 3,3 г этилхлорформиата. После перемешивания в течение

0,5 час при 0 С к реакционной смеси добавляют 5,8 r диэтиламиноэтоксиэтанола, кипятят при перемешивании 2 час с обратным холодильником, растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют воду и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получают диэтиламиноэтоксиэтил-1-циннамоил-2-метил-5- метокси3-индолилацетат в виде желтого масла. К маслу добавляют 3,1 г моногидрата лимонной кислоты и по каплям при 60 С изопропиловый спирт до растворения кристаллов. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанол — эфир и получают цитрат диэтиламиноэтоксиэтил-1циннамоил-2-метил-5-метокси -3 - индолилацетата, т. пл. 72,5 — 73,5 С.

Способ получения сложных эфиров 3-индолилуксусной кислоты общей формулы где RI u Яз — низшие алкилы;

R3 — стирил, п-хлорфенил или 3,4-диокси15 метиленфенил;

А — группа — СН2СНаОСН2СНв — или

С„На,„(п=2, 3);

 — диметил- или диэтиламиногруппа, а ,также Х-морфолил, N- (4-бензил) -пиперазил, 20 Х-пиперидил и 2- (N-метил) -пиперидил, отличающийся тем, что 3-индолилуксусную кислоту общей формулы

30 где RI., R и Кз имеют указанные выше значения, или ее производные, например сложный эфир или ангидрид, обрабатывают соединением общей формулы Х вЂ” АВ, где А и В име85 ют вышеуказанные значения, а Х вЂ” гидроксильная группа или хлор, в присутствии конденсирующего агента, например триэтила мина, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Приоритет по признакам:

10.09.68 при А — С„Н2„, где п=2, 3; В— диметиламино- или диэтиламиногруппа.

14.11.68 при А — С„Н2„, где п=2, 3; В—

45 N-морфолил, N-пиперидил; 2- (N-метилпиперидил).

10.02.69 при А — СН2СН вЂ” OCHgCHg —,. В— диметиламино- или диэтиламиногруппа.