Патент ссср 293347

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Ссввтских

Социалистических

Республик

Зависимый от пагента №

МПК С 07d 27/56

Заявлено 04.Х.1967 (Ж 1188229/23-4) Приоритет 13.Х.1966 и 14ХП1.1967 ¹ 586364 и ¹ 660234, США

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УД 1х,>47.757.07 (088.8) Опубликовано 15,1.1971. Б1оллетень ¹ 5

Дата опубликования описания 30.111.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Мейер Слетзингер, Джордж Гол и Джон Мартин (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Компани Инке» (Соединенные Штаты Америки) Чемерда

Заявитель

Пгт1

1 ч

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-и-ХЛОРБЕНЗОИЛ-2-МЕТИЛ-5МЕТОКСИ-(ИЛ И 5-ДИМЕТИЛАМИ НО)-3-И НДОЛ ИЛ УКСУСНО й

КИСЛОТЫ

Известен спосоо получения замещенных

3-индолилуксусной кислоты, заключающийся в том, что соответству1ощий фенилгндразин подвергают взаимодействию с альдегндом или кетоном, образовавшиеся при этом сооТветствующие гидразоны ацилируют и затем омыляют до и-ацилфепилгидразина, которьш конденсируют с лсвулиновой кислотой.

Предлагаемый способ получения 1-и-xëoðбензоил-2-метил-5-метокси-(или 5 - диметиламино) -3-индолилуксусной кислоты заключается в том, что сульфонат соответствующего фенилгидразина подвергают ацилированию, например, хлорангидридом и-хлорбензойной кислоты. Образовавшийся при этом х.-ацилфснилгидразин обрабатывают левулиновой кислотой. Использование в качестве исходного продукта сульфоната фенилгидразина позволяет проводить прямое ацилирование фенилгидразина без предварительной защиты гидразино группы превращением в гидр азины; таким образом процесс упрощается.

Пример 1. Хлоргидрат N-а-(n-хлорбензоил) -п-метоксифенилгидразина.

А. Сульфонат Х-х- (п-хлорбензоил)-п- яетоксифенилгидразина. Раствор наз риевой соли сульфоната и-метоксифенилгидразина (0,2 ноль) в 1 н. водном растворе едкого патра (10 лл) смешивают при комнатной температуре с 25 11л диоксана и затем в течение

1 час приливают одновременно 6,5 г хлор5 ангидрида и-хлорбензойной кислоты в 5,чл диоксана вместе с 60 л1л 1 н. водного раствора едкого натра. Смесь охлаждают на льду, продукт отфильтровывают, промывают этанолом и перекристаллизовывают нз этанола (в

10 воде). Получают натриеву1о соль сульфоната

Х-с с- (n- лорбензоил) - n — метоксифеш1лгидразина, т. пл. 200 С при разложении; при тонкослойной хроматографии в системе бута —нол — едкий ам»опий (4: 1) одно пятно Rf

15 8 — 85.

Б. Хлоргидрат A-и- (n.-хлорбензоил)-п-.яетоксифенплгидразпна. Полученный выше (c». А) продукт растворяют в спиртовой (этанольной) соляной кислоте (10 ял; 0,5 лл) и

20 нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь отфильтровывают, растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают заданный и родукт — хлоргидрат N-а- (и-хлорбензопл)25 11-»етокспфенилгидразина; т. пл. 179 — 180 С.

Пример 2. 1-п-Хлорбензоил-2-метил-5метоксииндол-3-уксусная кислота.

293347

П р едм ет изобретения

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Г. Герасимова Тсхрсд А. А. Камышиикова Корректор Л. А. Царькова

1Iзд. И 248 Заказ 545!8 Тираж 473 Подписное

IIIIIIIIIII I Ко.;>птста по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Тппографп1я, пр. Сапунова, 2

Во взвесь натриевой соли сульфоната п-метоксифецилгидразина (24,25 г) в 150 мл воды и 8,3 мл концентрированной соляной кислоты приливают 15 мл хлорангидрида п-хлорбспзойпой кислоты. Перемешивают в течение

1 час. Приливают 12,3 мл левулиновой кислоты и реакционную смесь нагревают 5 час при 70 С. Затем смесь экстрагируют 2>(500 мл толуола при 80 С. Горячий толуольный раствор обрабатывают 5 г древесного угля и упаривают до небольшого объема. Неочищенный продукт перекристаллизовывают (кристаллизуют) и фильтруют. Две перекристаллизации из трет-бутано ta дают почти чистую 1-п-хлорбензоил-2-метил-5-метоксииндол - (ил) — 3-уксусную кислоту.

Пример 3. 1-п-Хлорбензоил-2-метил-5метокси-3-индолилуксусная кислота.

А. 1-п-Хлорбензоил-N-n-хетоксифенилгидразин. Во взвесь 0,2 моль цатриевой соли сульфоната п-метоксифенил-гидразина в 210 лгл воды и 90 мл трет-бутанола приливают при перемешивании 29,7 мл хлорангидрида п-хлорбепзойной кислоты. После 1 час перемешивапия при комнатной температуре нагревают до 75 — 80 С при этой температуре перемешивают еще один 1 час, Затем приливают 350 мл горячего (60 С) толуола и 76,6 мл раствора едкого патра. Отделяют водную фазу и экстрагируют 150 мл горячего толуола, органический слой промывают 150 лгл горячей воды. Объединяют толуольпые экстракты и упаривают под вакуумом для удаления трет-бутанола, затем разбавляют толуолом до объема 700 мл.

Б. 1-и-Хлорбензоил-2-метил-5 - метокси - 8индолилуксусная кислота. В перемешиваемый горячий (80 С) толуольный раствор (см. Л) вносят 57,7 мл 100%-ной фосфорной кислоты.

После 15 мин перемешивания приливают

25,5 мл левулиновой кислоты и смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) в течение 1,5 час. Затем температуру смеси снижают до 80 С и приливают горячую воду. Удаляют водный слой и экстрагируют горячим толуолом. Толуольные экстракты объединяют и упаривают под вакуумом для выделения продукта.

Пример 4. 1-п-Хлорбензоил-2-метил-5метокси-3-индолилуксусная кислота.

В перемешиваемую взвесь натриевой соли сульфоната п-метоксифенилгидразина (48,5 z) 5

35 в 210 мл воды и 90 мл трет-бутапола приливают в один прием 29,7 мл хлорангидрида п-хлорбензойной кислоты. После часового перемешивания при комнатной температуре нагревают до 75 — 80 С и при этой температуре перемешивают еще в течение 1 час. В горячий раствор добавляют при перемешивании

350 мл горячего толуола (80 С) и 76,6 мл раствора едкого натра (25 вес. %). Водную фазу отделяют и экстрагируют 150 лгл горячего толуола (80 С). Органические соли промывают 150 мл горячей воды (80 С). Объединенные экстракты (около 700 мл) упаривают до 200 мл (75 С) для удаления третбутанола, затем разбавляют толуолом до 700 мл. В горячий (80 С) толуольный раствор ацилгидразина, находящийся в двухлитровой трехгорлой колбе с водоотделителем Дина-Старка, вливают 57,7 мл (78,4 г) фосфорной кислоты (85 — 89% ) . После 15 мин перемешивания приливают 25,5 мл (29 г) левулиновой кислоты и смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) . Нагрев продолжают 1— )з час, отделяющаяся вода попадает в ловушку. После этого спускают температуру до 80 С, приливают 250 мл горячей (80 С) воды и перемешивают 5 мин. Водный слой удаляют, экстрагируют 150 мл горячего толуола (80 С), экстракты промывают 150 мл горячей воды (80 С). Объединенные экстракты упаривают до 150 — 200 мл, дают, если нужно, затравку и оставляют медленно кристаллизоваться при комнатной температуре (около 1 час). Оставляют на 3 час при 0—

5 С, отфильтровывают, промывают 4Х15 м г толуола и сушат под вакуумом (40 С) до постоянного веса; т. пл. 157 — 159 С.

Способ получения 1-п-хлорбензоил-2-метил5-метокси- (или 5-диметиламино) -3-индолилуксусной кислоты ацилированием соответствующего фенилгидразина с последующей обработкой образовавшегося а-ацилфенилгидразина левулиновой кислотой, отличаюгчийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве исходного вещества используют сульфопат фенилгидразина, с последующим выделением целевого продукта известным способом.