Фосфорсодержащие фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре

Авторы патента:

Штейнгарц Виталий Давидович (RU)

Захарова Ольга Дмитриевна (RU)

Невинский Георгий Александрович (RU)

Горюнов Леонид Иванович (RU)

Живетьева Светлана Ивановна (RU)

C07F9/54 - четвертичные фосфониевые соединения

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K8/55 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2535676:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к новым фторированным производным 1,4-нафтохинона общей формулы (I)

обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам, которые могут найти применение в медицине. Предложены новые соединения с противораковой активностью для терапии злокачественных новообразований. 1 ил., 3 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области органической химии и молекулярной биологии, а именно к фторированным производным 1,4-нафтохинона, содержащим фосфор, общей формулы (I):

которые обладают цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.

Клетки млекопитающих обычно используют обратимое фосфорилирование остатков тирозина в белках для передачи внеклеточного сигнала к внутриклеточным мишеням. Учитывая это, нарушение медиаторов передачи сигнала через фосфорилирование белков, а именно протеинкиназ и фосфатаз, связано с развитием большого числа заболеваний человека, включая раковые заболевания. Известно, что Cdc25A и Cd25B фосфатазы важны для контроля клеточного цикла и активируют циклин-зависимые киназы, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток. Cdc25A и Cd25B фосфатазы человека обладают онкогенными свойствами и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. Учитывая это, они представляют интерес как мишени для антираковых препаратов [Boutros R., Dosier С., Ducommun В. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006. V.18, P.185; Kristjansdottir K., Rudolf J.J. Chem. Biol., 2004. V.11. P.1043].

В зависимости от структуры, различные соединения, включая ингибиторы Cdc25 фосфатаз, могут быть полифункциональными и взаимодействовать не только с основной мишенью, но и с другими компонентами клеток, а также проявлять общую цитотоксичность, быть мутагенами, канцерогенами или проявлять защитно-антиокислительные свойства. Кроме того, они могут различаться по способности проникать в различные органы, ткани, клетки, клеточные органеллы (митохондрии, ядра). В этой связи совершенно очевидно, что одним из перспективных направлений развития терапии раковых заболеваний является создание новых соединений, проявляющих высокую активность при минимальных концентрациях в отношении основной мишени, но с низкой общей цито- и генотоксичностью. Еще одним преимуществом некоторых антираковых препаратов может быть их способность не только подавлять рост раковых клеток, но и параллельно служить антиоксидантами, подавляющими окислительный стресс, который, как считается, является одним из основных путей появления раковых клеток.

Среди большого числа различных исследованных соединений только некоторые производные нафтохинона [Eckstein J.W. Invest. New. Drugs. 2000. V.18, P.149; Pesttell K.Е., Ducruet A.P., Wipf P., et al. Oncogene., 2002. V.19. P.6607], и особенно нафтохинон NSC 95397 из National Cancer Institute library [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. Pharmacol., 2002. V.61. P.720] обладают способностью эффективно ингибировать Cdc25A фосфатазу.

Было показано, что пара-нафтохиноны, 7-аминохинолин-5,8-хинон и замещенные изохинолин-5,8-хиноны являются коровыми структурами для синтеза потенциальных ингибиторов Cdc25 фосфатаз; примером таких производных является соединение DA3003-1 [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. Pharmacol., 2002. V.61. Р.720; Wipf P., Joo В., Nguyen Т., Lazo J.S. Org. Biol. Chem., 2004, V.2. P.2173].

Известно, что производные хинона инактивируют Cdc25B фосфатазу либо по реакции Михаэля, либо за счет окисления каталитически важного остатка цистеина [Brisson M., Nguyen Т., Wipf P., et al, Mol. Pharmocol., 2005. V.68. P.1810-1820].

Известно, что некоторые замещенные производные хинолин-5,8-хинона по положениям C(2), C(3) и C(4) являются эффективными ингибиторами Cdc25B фосфатазы и роста раковых клеток [Cossy J., Belotti D., Brisson M., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287].

Коровая структура пара-хинона входит в состав 14-ти широко используемых в клинике лекарственных препаратов и представляется фундаментальной для синтеза новых потенциальных ингибиторов ферментов, которые являются мишенями в антираковой терапии [Cossy J., Belotti D., Brisson M., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287].

В последнее время был получен ряд фторированных производных 1,4-нафтохинона, содержащих аминокислотные фрагменты, общей формулы (II):

обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре (патент RU 2443678 C1, 27.02.2012).

Кроме того, описаны фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (III):

где: 1) R₁=NHC(СН₃)₃, R₂, R₃=F; 2) R₁=NHCH₂CH₂SCH₃, R₂, R₃=F; 3) R₁=N(CH₂CH₃)₂, R₂, R₃=F; 4) R₁=N(CH₂CH₂)₂O, R₂, R₃=F; 5) R₁=NHCH₂CH₂CH₂CH₃, R₂, R₃=F; 6) R₁=NHC₆H₅, R₂, R₃=F; 7) R₁=N(CH₃)CH₂CH₂OH, R₂, R₃=F; 8) R₁, R₃=NHCH₂CH₂CH₂CH₃, R₂=F; 9) R₁=N(CH₂CH₂OH)₂, R₂, R₃=F; 10) R₁=NHC₆H₅, R₂=СН₃, R₃=F; 11) R₁=ОСН₃, R₂, R₃=F; 12) R₁=NH(СН₂)₂SS(СН₂)₂HN(2-пентафтор-1,4-нафтохинонил), R₂, R₃=F; 13) R₁=NHC₂H₅, R₂, R₃=F; 14) R₁=N⁺C₅H₅, R₂=O^-, R₃=F; 15) R₁=NHCH₂CH₂OH, R₂, R₃=F; 16) R₁, R₂=ОСН₃, R₃=F, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре. Эти соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона или 2-метилпентафтор-1,4-нафтохинона (для соединения 10) с азот- и кислородцентрированными нуклеофилами (патент RU 2387635 C2, 27.04.2010).

Соединения с общими формулами (II) и (III) в меньшей степени подвержены реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса.

В литературе не описаны примеры нафтохинонов, содержащих атомы фосфора. В то же время такие соединения могут обладать другими активностями по сравнению с ранее описанными полифторированными нафтохинонами.

Ближайшим к заявляемым фосфорсодержащим фторированным производным 1,4-нафтохинона - прототипом, является тетрафторированный 2-(2-меркаптоэтанол)-3-метил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-нафтохинон (фторированный-Cpd 5), который обладает более высокой активностью в подавлении роста Hep3B клеток, чем исходный Cpd 5 (Ham W.H. et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, V.14. P.4103-4105). Фторированный Cpd 5 был получен по реакции 2-метил-3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-нафтохинона с 2-меркаптоэтанолом.

Недостатками известного фторированного Cpd 5 соединения является его высокая токсичность, поскольку он содержит атомы серы - тиоловые группы, которые легко окисляются (подвергаются окислительному стрессу) с образованием токсичных радикалов.

Технической задачей изобретения является создание фосфорсодержащих фторированных производных 1,4-нафтохинона, обладающих цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре, а также в меньшей степени подверженных реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса.

Поставленная задача достигается предлагаемыми фосфорсодержащими фторированными производными 1,4-нафтохинона общей формулы (I), где:

Предлагаемые соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона (для 1-3) с трифенилфосфаном (для 1), (2,5-дифторфенил)дифенилфосфаном (для 2), метилдифенидфосфаном (для 3), или хинона I (1) с пирокатехином (для 4) и характеризуют с помощью методов масс-спектроскопии высокого разрешения, спектров ЯМР ¹Н и ¹⁹F.

Фосфор-содержащие нафтохиноны могут быть более перспективными соединениями для направленного подавления развития раковых клеток, синтезирующих в повышенных количествах онкогенные протеинкиназы и фосфатазы; они обладают заметными антиокислительными свойствами.

В таблице 1 представлены заявляемые фосфорсодержащие фторированные производные 1,4-нафтохинона и их структурные формулы. Значения масс молекулярных ионов представлены в таблице 2.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения предлагаемых соединений.

Пример 1.

Получение 5,6,7,8-тетрафтор-1,4-диоксо-3-(трифенилфосфоний)-1,4-дигидро-2-нафтолята (1).

Смесь 0,048 г (0,180 ммоль) гексафтор-1,4-нафтохинона, 0,05 г (0,187 ммоль) трифенилфосфана и 0,75 мл метанола перемешивали 48 ч при комнатной температуре. Осадок отделяли на центрифуге, промывали метанолом (2×0,5 мл), сушили в вакууме (0,5 мм рт.ст.) и получали 0,048 г (53%) соединения 1. После кристаллизации сухого остатка из этанола получали еще 0,034 г продукта. Общий выход составил 0,082 г (90%), ярко-желтые кристаллы, разлагающиеся при нагревании без плавления.

Пример 2.

Получение 3-((2,5-дифторфенил)дифенилфосфоний)-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидро-2-нафтолята (2).

Смесь 0,076 г (0,285 ммоль) гексафтор-1,4-нафтохинона, 0,085 г (0,285 ммоль) (2,5-дифторфенил)дифенилфосфана и 1,3 мл метанола перемешивали 48 ч при комнатной температуре. Осадок отделяли на центрифуге, промывали метанолом (2×0,2 мл) и сушили в вакууме (0,5 мм рт.ст.) и получали 0,096 г (62%) соединения 2, ярко-желтые кристаллы, разлагающиеся при нагревании без плавления.

Пример 3.

Получение 5,6,7,8-тетрафтор-3-(метилдифенилфосфоний)-1,4-диоксо-1,4-дигидро-2-нафтолята (3).

Смесь 0,100 г (0,376 ммоль) гексафтор-1,4-нафтохинона, 0,075 г (0,376 ммоль) дифенилметилфосфана и 1,5 мл метанола перемешивали 48 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из этанола (1 мл) и очищали методом ТСХ (Sorbfil, хлороформ, R_F 0.2). Получали 0,05 г (30%) соединения 3, ярко-желтые кристаллы, т.пл. 179°C.

Пример 4.

Получение 6,11-дифтор-7,10-диоксо-9-(трифенилфосфоний)-7,10-дигидробензо[b]дибензо[b,е][1,4]диоксин-8-олята (4).

Смесь 0.05 г (0.101 ммоль) бетаина 1, 0.011 г (0.101 ммоль) пирокатехина, 0.028 г (0.203 ммоль) карбоната калия и 1.5 мл ДМСО перемешивали 6 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (3 мл), осадок отделяли на центрифуге, промывали водой и сушили на воздухе. Методом ТСХ (Sorbfil, хлороформ-хлористый метилен, 1:1; R_F 0.2) выделили 0.048 г (83%) соединения 4, ярко-желтые кристаллы, разлагающиеся при нагревании без плавления.

Пример 5.

Проводили испытание влияния предлагаемых соединений на рост различных линий раковых клеток в культуре. Клетки аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 выращивали в среде IMDM, клетки миеломы человека (линия RPMI 6228) выращивали с использованием среды RPMI 1640 с 40 мкг/мл гентамицина и в присутствии 10% эмбриональной бычьей сыворотки производства фирмы "Биолот" в атмосфере с 5% CO₂ в 96-луночных планшетах.

Для сравнения относительной активности всех соединений в одинаковых условиях их растворяли в ДМСО в высокой концентрации (10 мг/мл), а затем стоковый раствор разбавляли ДМСО для получения серии растворов с нужной концентрацией. При использовании клеток аденокарциномы молочной железы после формирования 50-70% монослоя в культуральную среду добавляли исследуемые препараты фосфорсодержащих фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема) и следили за ростом клеточной культуры в течение 3-х суток.

При использовании клеток линии миеломы человека, которая является суспензионной культурой, клетки рассевали в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл на лунку, концентрация 2×10⁵ клеток/мл; через 12-24 часа добавляли исследуемые препараты фосфорсодержащих фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема смеси в лунке).

Действие фосфорсодержащих фторированных производных 1,4-нафтохинона на клетки MCF-7 и RPMI 6228 в культуре и подавление их роста проводили с помощью теста, основанного на способности митохондриальных дегидрогеназ конвертировать водорастворимый 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2H-тетразолиум бромид (МТТ) в формазан (МТТ-тест), который кристаллизуется внутри клетки. Так как у нежизнеспособных клеток ферменты не функционируют и отсутствуют кофакторы этого превращения, они не окрашиваются МТТ. Образовавшийся осадок формазана в жизнеспособных клетках растворяли в изопропаноле и его количество определяли спектрофотометрически по поглощению на длине волны λ=560 нм.

В качестве положительного контроля использовали клетки, которые выращивали в отсутствие фосфорсодержащих фторированных производных 1,4-нафтохинона. Было установлено, что ДМСО в использованной концентрации (1%) заметного влияния на рост раковых клеток не оказывает. Кроме того, установлено, что исследуемые соединения не влияют на окраску клеток в МТТ-тесте, если они добавлены в лунки с клетками непосредственно перед проведением теста. Для оценки относительной активности всех предлагаемых фосфорсодержащих соединений в подавлении роста раковых клеток были исследованы зависимости количества живых клеток от концентрации этих соединений. В качестве примера на фиг.1 приведены данные ингибирования роста RPMI 6228 клеток для четырех исследованных соединений. Определение концентрации соединений (C₅₀), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток на половину (50%), проводили с помощью МТТ-теста. На фиг.1 приведены данные для соединения 1 (5,6,7,8-тетрафтор-1,4-диоксо-3-(трифенилфосфоний)-1,4-дигидро-2-нафтолят), соединения 2 (3-(2,5-дифторфенил)дифенилфосфоний)-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидро-2-нафтолят), соединения 3 (5,6,7,8-тетрафтор-3-(метилдифенилфосфоний)-1,4-диоксо-1,4-дигидро-2-нафтолят) и соединения 4 (6,11-дифтор-7,10-диоксо-9-(трифенилфосфоний)-7,10-дигидробензо[b]дибензо[b,е][1,4]диоксин-8-олят). Количество живых клеток в контроле (инкубация клеток без соединений) принимали за 100%.

С помощью таких кривых определяли концентрацию соединения (C₅₀), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток наполовину. Данные по влиянию заявляемых соединений (ингибирование на 50%, C₅₀) на рост раковых клеток миеломы человека (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7), а также контрольных клеток мышиных фибробластов линии LMTK после инкубации в течение 48 ч, которые приведены в табл.3.

Из таблицы 3 видно, что предлагаемые соединения подавляют рост раковых клеток миеломы (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7) в культуре при концентрациях 3,4-50,3 мкМ. Три фосфорсодержащих фторированных производных 1,4-нафтохинона (соединения 1-3) демонстрирует близкие значения C₅₀ (3,4-7,7 мкМ) в случае двух типов раковых клеток (RPMI 6228 и MCF-7), в то время как соединение 4 ингибируют рост этих клеток в более высоких концентрациях (40-50,3 мкМ). Все соединения проявляют ингибирование клеток линии RPMI 6228 при меньших концентрациях (3,4-40,0 мкМ), чем MCF-7 (5,2-50,5 мкМ) клеток (табл.3).

Из табл.3 также видно, что подавление роста клеток на 50% с помощью соединений 1-4 происходит при концентрациях в 1,4-3,8 раз более низких, чем клеток фибробластов. Кроме того, эти соединения проявляют антиоксидантные свойства.

Таким образом, предлагаемые новые фосфорсодержащие фторированные производные 1,4-нафтохинона являются эффективными ингибиторами роста раковых клеток и являются потенциально перспективными для их использования в антираковой терапии.

Таблица 1
1	5,6,7,8-Тетрафтор-1,4-диоксо-3-(трифенилфосфоний)-1,4-дигидро-2-нафтолят
2	3-((2,5-Дифторфенил)дифенилфосфоний)-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидро-2-нафтолят
3	5,6,7,8-Тетрафтор-3-(метилдифенилфосфоний)-1,4-диоксо-1,4-дигидро-2-нафтолят
4	6,11-Дифтор-7,10-диоксо-9-(трифенилфосфоний)-7,10-дигидробензо[b]дибензо[b,e][1,4]диоксин-8-олят
Таблица 2.
1	5,6,7,8-Тетрафтор-1,4-диоксо-3-(трифенилфосфоний)-1,4-дигидро-2-нафтолят	Найдено [M]⁺ 506.0685. C₂₈F₄H₁₅O₃P. Вычислено M 506.0690.
2	3-((2,5-Дифторфенил)дифенилфосфоний)-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидро-2-нафтолят	Найдено [M]⁺ 542.0490. C₂₈F₆H₁₃O₃P. Вычислено M 542.0501.
3	5,6,7,8-Тетрафтор-3-(метилдифенилфосфоний)-1,4-диоксо-1,4-дигидро-2-нафтолят	Найдено [M]⁺ 444.0535. C₂₃F₄H₁₃O₃P. Вычислено M 444.0533.
4	6,11-Дифтор-7,10-диоксо-9-(трифенилфосфоний)-7,10-дигидробензо[b]-дибензо[b,е][1,4]-диоксин-8-олят	Найдено [M+H]⁺ 577.1310. C₃₄F₂H₁₉O₅P. Вычислено M+H 577.1011.

Таблица 3.
Тип клеток Номер соединения	Величина С₅₀, мкМ	Отношение С₅₀ для LMTK и раковых клеток
RPMI 6228	MCF-7	LMTK
1	3,4±0,3	5,2±0,5	12,8±1,0	2,5-3,8
2	3,7±0,3	7,9±0,7	12,9±1,1	1,6-3,5
3	4,8±0,4	7,7±0,6	11,0±1,0	1,4-2,3
4	40±3,5	50,3±5,0	80,0±7,3	1,6-2,0

Фосфорсодержащие фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (I):

обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.

Изобретение относится к химии элементоорганических соединений, а именно к способу получения биядерных 3,4,5-триарил-1,2-дифосфациклопентадиенидных комплексов марганца общей формулы где Ar=C6H5, пара-F-C6H4, пара-Cl-C6H4.

Бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью // 2495879

Изобретение относится к бисфосфорилированным производным 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (1-3) общей формулы I, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии Предложены новые соединения, обладающие одновременно бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью при низких концентрациях, термостойкостью и стойкостью к воздействию ПАВ.

Трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, обладающий антигельминтной активностью // 2495667

Изобретение относится к новому антинематодозному средству, представляющему собой трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, которое может быть использовано в ветеринарии.

Направленно вводимые в митохондрии производные убихинона в качестве антиоксидантов для снижения окислительного стресса, фармацевтическая композиция, способ получения, способ лечения // 2487880

Изобретение относится к новому химически стабильному антиоксидантному соединению, содержащему липофильный катионный фрагмент, связанный соединяющим фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, где антиоксидантное соединение представляет собой митохинон, выбранный из: 10-(6'-убихинонил)пропилтрифенилфосфония, 10-(6'-убихинонил)пентилтрифенилфосфония, 10-(6'-убихинонил)децилтрифенилфосфония и 10-(6'-убихинонил)пентадецилтрифенилфосфония, имеющий общую формулу I: или его хинольную форму, где R 1, R2 и R3 представляют собой СН 3, атом С в (С)n является насыщенным и n означает 3, 5, 10 или 15, Z означает анионный компонент, который выбирают из группы, состоящей из метансульфоната и этансульфоната.

Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина // 2466728

Изобретение относится к новым производным пиридоксина формулы где при R1=СН3; R 2=СН3; Х=Н; n=1R1=СН 3; R2=H; X=H; n=1R1 =СН3; R2=СН3; Х=CH2 P+Ph3; n=2R1=CH 3; R2=Н; Х=CH2P+Ph 3; n=2R1=СН3; R 2=С(СН3)2; Х=CH2P +Ph3; n=2Соединения формулы (I) обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Соединения, содержащие органофторхлорфосфатные анионы // 2465278

Ингибирование образования биогенного сульфида посредством комбинации биоцида и метаболического ингибитора // 2432394

Изобретение относится к области биотехнологии. .

2-(карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью // 2423372

Изобретение относится к области фосфорорганической химии, в частности химическим соединениям, а именно 2-карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромидам общей формулы I: где R=н-С10Н21, н-C 12H25; н-С14Н29; н-С 16Н33, н-C18H37, обладающих высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств.

Способ получения ониевых солей с тетрафторборатным анионом, имеющих низкое содержание галогенидов // 2415843

Изобретение относится к новому улучшенному способу получения ониевых тетрафторборатов путем введения в реакцию ониевого галогенида с триалкилоксоний тетрафторборатом, триалкилсульфоний тетрафторборатом или трифенилкарбоний тетрафторборатом, отличающемуся тем, что галогенид соответствует формуле (1) где X представляет собой N, Р, Hal представляет собой Сl, Вr или I и R в каждом случае, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (2) где Hal представляет собой Вr или I и R1-R7 каждый, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (3) где Hal представляет собой Сl, Вr или I и R1-R6 каждый, независимо один от другого, представляет собой линейный алкил, который имеет 1-8 С атомов, или галогенид соответствует формуле (4) где Hal представляет собой Сl, Вr или I и HetN+ представляет собой гетероциклический катион, выбранный из группы, которая включает где заместители R1' -R4' каждый, независимо один от другого, представляют собой водород, CN, линейный или разветвлённый алкил, который имеет 1-8 С атомов, диалкиламино, содержащий алкильные группы, которые имеют 1-4 С атома, но который не прикреплён к гетероатому гетероцикла.

Ионная жидкость, содержащая катион фосфония со связью p-n, и способ ее получения // 2409584

Способы получения и применения мультипотентных клеточных популяций // 2535365

Изобретение относится к области биотехнологии и клеточной технологии. Заявленное изобретение направлено на создание плюрипотентных, мультипотентных и/или самообновляющихся клеток, которые способны начать дифференцироваться в культуре в различные типы клеток и способны к дальнейшей дифференцировке in vivo.

Индуцирующие апоптоз средства для лечения злокачественной опухоли и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2535347

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 представляет собой N или С (А2); А2 представляет собой Н, F, Cl или CN; В1 представляет собой Н, OR1, SO2R1, NHR1, NHC(O)R1, F или Cl; D1 и Е1 представляют собой Н или Cl; Y1 представляет собой Н, CN, NO2, F, Cl, Br, CF3, R17, OR17, SO2R17 или C(O)NH2; или Y1 и В1, вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой 5- или 6-членный гетероарен, имеющий 2-3 атома азота, где гетероареновые кольца являются незамещенными или замещенными (О); G1 представляет собой Н; Z1 представляет собой представляет собой неконденсированный фенилен, замещенный замещен OR41; R41 представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий 1 атом N, где гетероарил конденсирован с R43A, R43A представляет собой 5-членный гетероарен, имеющий 1 атом N; Z2 представляет собой моноциклический 6-членный гетероциклоалкилен, имеющий 1-2 атома N и 0 двойных связей; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой -СН2-; Z3 представляет собой R38 или R40; R38 представляет собой неконденсированный фенил; R40 представляет собой циклоалкил, где циклоалкил представляет собой моноциклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 атомов С и 0 двойных связей, циклоалкенил, где циклоалкенил представляет собой моноциклическое 6-членное кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О и N, и 1 двойную связь, где циклоалкенил является неконденсированным или конденсирован с R40A; R40A представляет собой циклоалкан, где циклоалкан представляет собой моноциклическое кольцо, имеющее 3-10 атомов С и 0 двойных связей, или гетероциклоалкан, где гетероциклоалкан представляет собой моноциклическое 6-членное кольцо, имеющее 1 атом N и 0 двойных связей (остальные заместители являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения).

Производные аминопиразина и лекарственные средства // 2535217

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы [1] или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора активности JAK2 тирозинкиназы.

Индуцирующие апоптоз агенты для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний // 2535203

Изобретение относится к конкретным производным N-(фенилсульфонил)бензамида, указанным в п.1 формулы изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении анти-апоптотических белков Bcl-2, содержащей эффективное количество одного из указанных соединений или терапевтически приемлемой соли такого соединения.

Антиоксидантная композиция // 2535099

Изобретение относится к области косметологии. Описана стабильная и безопасная антиоксидантная композиция, которую можно применять ежедневно.

Фотосенсибилизатор и способ его получения // 2535097

Изобретение относится к получению новой светочувствительной композиции, пригодной для фотодинамической терапии рака. Заявлен способ получения фотосенсибилизатора, заключающийся в том, что 3-пиридилкарбоксальдегид конденсируют с пирролом в смеси пропионовая кислота - пропионовый ангидрид при их соотношении 3-4:1-2 при кипении в течение 80-100 мин.

Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител // 2535032

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ лечения гематологических злокачественных заболеваний, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора Аврора киназы одновременно или последовательно с анти-CD20 антителом, где ингибитор Аврора киназы представляет собой 4-{[9-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино}-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и где анти-CD20 антитело представляет собой ритуксимаб.

6-оксимы 16а,17а-циклогексанопрегненов, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека // 2534995

Изобретение относится к 6-Оксимам 16α,17α-циклогексанопрегненов общей формулы I где X + Y образуют вместе O или X = H, Y = OH; R = H или CH3. Соединения обладают цитотоксической активностью и могут найти применение для лечения злокачественных опухолей.

Замещенные [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридины, проявляющие свойства антагонистов аденозиновых а2а рецепторов, и их применение // 2534804

Изобретение относится к новым замещенным [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинам общей формулы I и их фармацевтически приемлемые солям, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам.

Мышьякорганические соединения и способы лечения рака // 2534606

Группа изобретений относится к медицине, противораковой терапии, и касается способа лечения лимфомы, выбранной из диффузной B-крупноклеточной лимфомы, лимфомы краевой зоны и нодулярного склероза Ходжкина с помощью органического производного мышьяка, такого как даринапарсин (S-диметиларсиноглутатион, SGLU-1): или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ получения биологически активной добавки на основе семян облепихи // 2535569

Изобретение относится к пищевой промышленности, в частности к производству диетических и профилактических продуктов, а также может быть использовано в парфюмерно-косметической промышленности.