Способ получения тетраалкизамещенных фуранов

Данное изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения тетраалкилзамещенных фуранов общей формулы (1):где R=C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉; R′=СН₃, C₃H_7, характеризующемуся тем, что диалкилацетилен общей формулы R-C≡C-R, где R=С₂Н₅, С₃Н₇, С₄Н₉, подвергают взаимодействию с двукратным избытком сложного эфира общей формулы R'CO₂R'', где R'=СН₃, С₃Н₇;R''=С₂Н₅, C₅H₁₁, и этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂) в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂ в мольном соотношении RC≡CR:R'CO₂R'':EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=10:20:(20-30):(10-14):(0,8-1,2), в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60°C и атмосферном давлении в течение 4-8 ч. Эти соединения представляют интерес в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения, проявляющих антибактериальные, противовирусные, противовоспалительные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие, противосудорожные свойства. Данный способ позволяет получать тетраалкилзамещенные фураны (1) с высоким выходом 58-81%. 1 табл., 1пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения тетраалкилфуранов общей формулы (1):

где R=С₂Н₅, С₃Н₇, С₄Н₉; R′=СН₃, С₃Н₇.

Замещенные фураны могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Фурановый фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антибактериальные, противовирусные, противовоспалительные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие, противосудорожные свойства [J.A. Marshall and X.J.Wang, J. Org. Chem., 1992, 57, 3387; J.A.Marshall and E.M.Wallace, J. Org. Chem. 1995, 60, 796; J. Mendez-Andino and L.A. Paquette, Org. Lett, 2000, 2, 4095; X.L.Hou, Z.Yang, H.N.C.Wong, in Progress in Heterocyclic Chemistry, G.W. Gribble, T.L. Gilchrist, Eds,; Pergamon, Oxford, 2003, Vol.115, 167-205].

Известен способ (A.V.Kel'in and V.Gevorgyan. Efficient Synthesis of 2-mono-and 2,5-disubstituted furans via the Cul-catalyzed cycloisomerization of alkynyl ketones. J. Org. Chem. 2002,67, 95.) получения 2,5-диалкилзамещенных фуранов общей формулы (2) путем циклоизомеризации алкинилкетонов в присутствии катализатора Cul с выходами 63-94% по схеме:

Известным способом не могут быть получены тетраалкилзамещенные фураны общей формулы (1).

Известен способ (A.Aponick, C.-Y.Li, J.Malinge, E.F.Marques, An extremely facile synthesis of furans, pyrroles and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения 2,3,5-триалкилзамещенных фуранов общей формулы (3) циклизацией пропаргиловых спиртов в среде тетрагидрофурана в присутствии каталитических количеств AuCl с выходами 82-95% по схеме (2).

R=Ph, alkyl; R₁=H, alkyl; R₂=H, alkyl

Известным способом не могут быть получены тетраалкилзамещенные фураны общей формулы (1).

Известен способ (D.Suzuki, Y.Nobe, R.Tanaka, Y.Takayama, F.Sato, H.urabe, facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 7474-7479) получения тетразамещенных алкилфуранов (общей формулы (4) взаимодействием дец-3-ина с метилцианатом и Ti(OPrⁱ)₄, приводящего к образованию интермедиатного азатитанациклопентадиена, последующее взаимодействие которого с нонаналем позволяет получать тетразамещенный фуран (4) по схеме:

Известным способом не могут быть получены тетраалкилзамещенные фураны общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии диалкилзамещенных ацетиленов общей формулы RC≡CR, где R=С₂Н₅, С₃Н₇, C₄H₉, с двукратным избытком сложного эфира общей формулы R′CО₂R″, где R′=СН₃, C₃H₇; R″=С₂Н₅, C₅H₁₁, в присутствии магния (порошок), EtAlCl₂ (этилалюминийдихлорида) и катализатора Cp₂TiCl₂, взятых в мольном соотношении RC=CR:R′CO₂R″:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=10:20:(20-30):(10-14):(0,8-1,2), предпочтительно 10:20:25:12:1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 60°C и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Выход целевого продукта 58-81%. Реакция протекает по схеме:

Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием дизамещенных ацетиленов RC=CR, этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), сложных эфиров (R′CО₂R″) и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, Et₂AlCl, Et₃Al, Bu′₃Al, i-Bu₂AlH), других эфиров (например простые эфиры), других непредельных соединений (например терминальные ацетилены, дизамещенные олефины) или других металлов (например Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к диалкилзамещенному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂, R′CO₂R″ или Mg по отношению к диалкилзамещенному ацетилену уменьшает выход тетраалкилзамещенных фуранов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 1.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 0.8 ммолей снижает выход тетраалкилзамещенных фуранов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60°C. При более высокой температуре (например, 80°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 40°C) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе используются в качестве исходных реагентов PrⁱMgBr, тетраизопропоксититан Ti(OPrⁱ)₄, дец-5-ин, замещенные нитрилы. Способ не каталитический. Синтез осуществляется в две стадии с использованием низких температур (-78°C).

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступных диалкилацетиленов (RC≡CR), этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), эфиров карбоновых кислот (R′CО₂R″), магния (Mg порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известного способа предлагаемый способ является каталитическим, одностадийным, не требует сильного охлаждения и позволяет получать с высокими выходами тетраалкилзамещенные фураны общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°C, в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3,5 мл (25 ммолей) EtAlCl₂, 0,28 г (12 ммоль) магния, 0,248 г (1 ммоль) катализатора Cp₂TiCl₂. Перемешивают при 0°C в течение 1 ч, после чего добавляют (1,1 г) 10 ммоль окт-4-ина и 3,4 г (20 ммоль) этилацетата MeCO₂Et. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Получают 2,5-диметил-3,4-дипропил фуран формулы (1a) с выходом до 80%.

Спектральные характеристики 2,5-диметил-3,4-дипропилфурана (1a).

ИК-спектр, ν, см^-1: 3445, 2959, 2930, 2871, 1714, 1459, 1384, 1252, 1223, 1096, 1071. Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, 5, м.д.: 0.93 т (6Н, СН₃, 77.2 Гц), 1.48 сек (4Н, СН₂, 77.6 Гц), 2.17 с (3H, СН₃), 2.24 т (4Н, СН₂, 77.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.63 (С^6,7), 14.03 (С^10,13), 23.85 (С^9,12), 25.80 (С^8,11), 119.23 (С^3,4), 144.49 (С^2,5). Масс-спектр: m/z 180 [М]⁺. Найдено, (%): С 79.82; Р 9.83. C₁₂H₂₀O. Вычислено, (%): С 79.94; Н 11.18.

Спектральные характеристики 2,5-диметил-3,4-дибутилфурана (16). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.93 т (6Н, СН³, 77.2 Гц), 1.45-1.50 м (6Н, СН²), 2.18 с (3H, СН³), 2.26 т (4Н, СН₂, 77.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.60 (С^6,7), 13.95 (С^11,15), 22.61 (С^10,14), 23.43 (С^8,12), 32.94(С^9,13), 119.43 (С^3,4), 144.32 (С^2,5). Масс-спектр: m/z 208 [М]⁺. Найдено, (%): C 79.99; H 10.74. C₁₄H₂₄O. Вычислено, (%): C 80.71; H 11.61.

Спектральные характеристики 2,5-диметил-3,4-диэтилфурана (1в). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.09 т (6Н, СН₃, 77.6 Гц), 2.18 с (3H, СН₃), 2.32 к (4Н, СН₂, 77.6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 11.42 (С^6,7), 15.36 (С^9,13), 16.84 (С^8,12), 120.79 (С^2,5), 144.01 (С^3,4). Масс-спектр: m/z 152 [М]⁺. Найдено, (%): C 78.71; H 10.15. C₁₀H₁₆O. Вычислено, (%): C 78.90; H 10.59.

Спектральные характеристики тетрапропилфурана (1д).

Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.90-0.97 м (12Н, СН₃), 1.46 сек (4Н, СН2, J 7.6 Гц), 1.62 сек (8Н, СН₂, СН₂, J 7.6 Гц), 2.25 т (4Н, СН₂, J 7.2 Гц), 2.48 т (4Н, СН₂, J 7.2 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.87 (С^14,17), 14.20 (С^8,11), 22.18 (С^13,16), 24.20 (С^7,10), 25.88 (С^6,9), 28.29 (С^12,5), 118.85 (С^2,5), 148.68 (С^3,4). Масс-спектр: m/z 236 [М]⁺. Найдено, (%): C 81.18; H 10.81. C₁₆H₂₈O. Вычислено, (%): С 81.29; Н 11.94.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1
п/п	Исходный ацетилен ROCR	Сложный эфир (R′C02R″)	Мольное соотношение RC=CR:R′CO2R″:EtAlCb:Mg:Cp2TiCl2, ммоль	Время реакции, час	Выход (1), %
1	окт-4-ин	этилацетат	10:20:25:12:1.0	6	72
2	-//-	-//-	10:20:30:12:1.0	6	74
3	-//-	-//-	10:20:20:12:1.0	6	64
4	-//-	-//-	10:20:25:14:1.0	6	73
5	-//-	-//-	10:20:25:10:1.0	6	68
6	-//-	-//-	10:20:25:12:1.2	6	81
7	-//-	-//-	10:20:25:12:0.8	6	58
8	-//-	-//-	10:20:25:12:1.0	8	76
9	-//-	-//-	10:20:25:12:1.0	4	67
10	дец-5-ин	-//-	10:10:25:12:1.0	6	70
11	гекс-3-ин	-//-	10:20:25:12:1.0	6	71
12	окт-4-ин	этилбутират	10:10:25:12:1.0	6	69
13	-//-	амилбутират	10:10:25:12:1.0	6	67

Реакции проводили при температуре 60°C в тетрагидрофуране.

Способ получения тетраалкилзамещенных фуранов общей формулы (1):

где R=C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉; R′=СН₃, C₃H₇,
характеризующийся тем, что диалкилацетилен общей формулы R-C≡C-R, где R=С₂Н₅, С₃Н₇, С₄Н₉, подвергают взаимодействию с двукратным избытком сложного эфира общей формулы R'CO₂R'', где R'=СН₃, С₃Н₇;
R''=С₂Н₅, C₅H₁₁ и этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂) в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂ в мольном соотношении RC≡CR:R'CO₂R'':EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=10:20:(20-30):(10-14):(0,8-1,2), в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60°C и атмосферном давлении в течение 4-8 ч.