Средство для торможения развития карциономы эрлиха



Владельцы патента RU 2538716:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИЭМ" СЗО РАМН) (RU)

Изобретение относится к фармакологии и онкологии, в частности к новому противоопухолевому средству. В качестве средства для торможения развития опухолей эпителиального происхождения (карцином) предложено применение бета-этилдифацила. Этилдифацил предлагается вводить в дозах 15-50 мг/кг как "до", так и "после" перевивки опухоли, курс лечения до 2 месяцев после перевивки опухоли с интервалом между введениями 6-7 дней, или для профилактического введения за 2-24 ч "до" перевивания опухоли. Технический результат состоит в продлении срока жизни млекопитающих с карциномой на 30%, причем эта жизнь не отягощена прогрессией основной болезни. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, в частности фармакологии и онкологии, и может быть использовано для торможения развития опухолей эпителиального происхождения (карцином), в частности карциномы Эрлиха.

В экспериментальной и клинической фармакологии достаточно широко используются противоопухолевые средства, относящиеся к разным химическим классам и типу действия. Наиболее часто с этой целью используют цитостатики, антиметаболиты, специальные антибиотики, цисплатин и гормональные средства [Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 2012. Практическая медицина. Под ред. Н.И.Переводчиковой].

Эффект этих веществ на опухолевый процесс определяется токсическим действием на митотическую активность клеток, в том числе опухолевых [Рак и его лечение. 2009. Бином. Лаборатория знаний. Соухами Р., Тобайс Дж.].

Для вторичной профилактики опухолевого роста (метастазирования) используют также стимуляторы иммунитета (интерлейкины, интерфероны) [Цитокины в терапии рака. В журнале «Цитокины и воспаление», Т.1, №3, 2002. С.27-30].

В последнее десятилетие в экспериментальной онкологии получило развитие новое направление профилактики и терапии опухолевых заболеваний. Оно основано на использовании природных и химически синтезированных М- и Н-холиноблокаторов, модулирующих функциональную активность холинергической системы млекопитающих [Neurotransmission and cancer: implications for prevention and therapy. // Anti-Cancer Drugs. 2008. Vol.19, p.655-671]. В работах этого направления установлено, что холиноблокаторы снижают митотическую активность нормальных и опухолевых клеток, подавляют ангиогенез и репаративные процессы в тканях. При всех достижениях, полученных в этих исследованиях, существенным ограничением для использования изученных холиноблокаторов в терапии онкозаболеваний является их высокая токсичность.

В отечественной фармакологии описана группа низкотоксичных соединений - производных диэтиламиноалкиловых эфиров бензиловой и дифенилуксусной кислот, которые обладают антигельминтным, спазмолитическим и холиноблокирующим действием (Патент РФ №2015696 от 15.07.94 г., Бюл. №13). Из изученных эффектов их влияния на организм не вытекает возможность оказывать какое-либо действие на опухолевый процесс.

Химическая структура бета-этилдифацила

Задачей изобретения было изучение влияния использования Н-холиноблокатора - бета-этилдифацила (CAS 13426-07-8) в качестве средства торможения развития опухоли на экспериментальных моделях перевиваемых опухолей. Задача изобретения была достигнута установлением необходимых доз и режима применения бета-этилдифацила: в дозе 15-50 мг/кг, вводимого внутрибрюшинно бета-этилдифацила, начиная "до" или непосредственно "после" перевивания опухоли, препарат оказывает необходимое действие, то есть тормозит опухолевый процесс.

Биологические исследования

Для изучения действия заявляемого препарата в качестве экспериментальных животных-млекопитающих выбраны мыши. В качестве модели опухолевого процесса использовали опухоль - карциному Эрлиха, поддерживаемую в брюшной полости мышей-самцов гибридах первого поколения (СВА×С57В16) F1. В качестве перевиваемого материала использовали внутрибрюшинную перитонеальную жидкость с клетками (асцитная жидкость). Жидкость забирали не ранее, чем через 10-12 дней после очередной перевивки. Клетки, полученные из асцитной жидкости, осаждали мягким центрифугированием (400 g 5 мин), дважды промывали забуференным физиологическим раствором, после чего формировали сток-суспензию опухолевых клеток в физиологическом растворе в концентрации 106 (1 млн) клеток в 1 мл. Сток-суспензию в количестве 200 тыс. клеток в объеме 0,2 мл вводили мышам самцам массой 20-22 г подкожно в межлопаточную область. У мышей-реципиентов начинался рост опухоли, однозначно определяемый на 10-12 день после перевивки. Если не было фармакологического вмешательства, мыши с опухолью жили в среднем 40 дней после перевивки. При этом у них регистрировали типичный объемный процесс в межлопаточной области, динамично увеличивающуюся в объеме опухоль вплоть до смерти животного, сопровождающуюся асцитом и резким снижением основной массы тела, а также явно сниженным аппетитом.

В опыт включали 100 мышей-самцов (СВА×С57В16) F1 массой 20-22 г. В контрольной группе на 40,8±4,0-й день после перевивки опухоли погибли 100% мышей (n=20). При этом у них регистрировали все проявления опухолевого процесса (локальный рост опухоли, асцит, резкое снижение основной массы тела, резкая гиподинамия).

В группе мышей, которая получала бета-этилдифацил, 30 мг/кг внутрибрюшинно, курсом с интервалом 6-7 дней между введениями, начиная непосредственно после перевивки опухоли (не позже 24 ч), на 30-й день опыта регистрировали гибель только 20% мышей (n=20, р<0,02) с типичными признаками опухолевого процесса.

У остальных мышей динамика опухолевого роста была существенно замедлена, асцит практически не определялся, у животных сохранялись высокий аппетит и подвижность. У части мышей наблюдали некротизацию поверхности над опухолью с последующей быстрой эпителизацией (в течение 1-2 суток) и уменьшение объема опухоли. В дальнейшем оставшиеся в живых мыши опытной группы жили более 40 дней (в среднем 51,5±4,5 дней, хотя последняя мышь умерла на 78-й день после перевивки опухоли).

Аналогичные результаты были получены при профилактическом одноразовом введении бета-этилдифацила: 30 мг/кг до перевивки опухоли (за 2-24 ч) с последующим курсовым (1 раз в неделю) введением препарата.

Были поставлены дополнительные опыты, проведенные с использованием ряда холиноблокаторов (М-холиноблокаторы - метамизил, метацин; Н холиноблокатор - бензогесконий), с целью установления их влияния на опухолевый процесс.

Важно отметить, что другие холиноблокаторы (метамизил 2,5 мг/кг, n=20; метацин 2,5 мг/кг, n=20) потенцировали или не влияли (бензогексоний 50 мг/кг, n=20) на развитие опухолевого процесса (табл.1), при этом смертность мышей от опухолей наблюдали в более ранние сроки (как правило, до 20-го дня) в сравнении с контролем (введение физиологического раствора).

Таблица 1
Влияние холиноблокаторов (курсовое введение) на выживаемость мышей с перевиваемой опухолью - карциномой Эрлиха
Группа мышей (препарат) Время жизни после перевивки опухоли, дни Примечание
Контроль (физиологический раствор 0,2 мл) 40,8±4,0  
Бета-этилдифацил 30 мг/кг 51,5±4,5* Улучшение (+26,2%)
Метамизил 2,5 мг/кг 28,9±2,6* Ухудшение (-29,2%)
Метацин 2,5 мг/кг 31,1+3,4* Ухудшение (-23,8%)
Бензогексоний 50 мг/кг 40,4±4,4 Без изменений
Примечание. *р<0,05 по отношению к контролю.

Таким образом, применение бета-этилдифацила, вводимого внутрибрюшинно, начиная на следующий день после перевивания опухоли, способствует торможению развития опухолевого процесса в модели перевиваемой карциномы Эрлиха у млекопитающих - мышей.

Аналогично ведут себя мыши в опыте при введении препарата "до" перевивания опухоли, то есть при профилактическом введении. Причем это введение осуществляют за 2-24 ч "до". Интерполируя срок продления жизни мышей на среднюю продолжительность их жизни, видно, что этот срок увеличивается на 30% при использовании заявляемого препарата. Причем наблюдения за состоянием и поведением экспериментальных мышей свидетельствуют, что их жизнь не отягощена прогрессией основной болезни. Эти экспериментальные данные дают основания предполагать, что в будущем возможно использование бета-этилдифацила в медицинской практике для торможения развития опухолей у людей, протекающего на фоне удовлетворительного качества жизни, и животных - в ветлечебницах.

1. Применение бета-этилдифацила в качестве средства для торможения развития карциномы Эрлиха - опухоли эпителиального происхождения.

2. Применение бета-этилдифацила по п.1, отличающееся тем, что препарат применяют в дозах 15-50 мг на кг веса млекопитающего.

3. Применение бета-этилдифацила по п.2, отличающееся тем, что интервал между введениями препарата составляет 6-7 дней.

4. Применение бета-этилдифацила по п.3, отличающееся тем, что курс лечения составляет от 2 до 60 дней после перевивки опухоли.



 

Похожие патенты:

Предложена группа изобретений, касающихся лечения и профилактики заболевания, зависимого от киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), и представляющих собой рак или злокачественное новообразование.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и онкологии, и касается комбинированного лечения рака прямой кишки. Для этого в артерию, питающую опухоль, вводят 100 мг оксалиплатина в 200 мл 0,9% раствора NaCl со скоростью 200 мл/ч.

Группа изобретений относится к медицине и касается применения антитела к HER2 и/или антитела к VEGF для приготовления лекарственного средства, предназначенного для снижения метастазов при лечении рака молочной железы, характеризующегося сверхэкспрессией протеина рецептора HER2, у пациента, невосприимчивого к предшествующей терапии с использованием антитела к VEGF, при котором лечение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества антитела к HER2 и антитела к VEGF, причем антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб, а антитело к HER2 представляет собой трастузумаб.

Настоящее изобретение относится к новым кристаллам типа I моногидрохлорида 1-(2′-циано-2′-дезокси-β-D-арабинофуранозил)цитозина, имеющим характеристические пики при 13,7°, 15,7°, 16,0°, 18,6°, 20,3° и 22,7° в виде углов дифракции (2θ±0,1°), измеренных при порошковом рентгеноструктурном анализе, и температуру плавления 192-197°C, а также к новым кристаллам типа II моногидрохлорида 1-(2′-циано-2′-дезокси-β-D-арабинофуранозил)цитозина, имеющим характеристические пики при 6,4°; 12,6°; 17,3° и 21,7° в виде углов дифракции (2θ±0,1°), измеренных при порошковом рентгеноструктурном анализе, и температуру плавления 192-196°C, обладающим противоопухолевыми свойствами.

Изобретение относится к новым пиримидиновым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с киназой mTOR или киназой PI3K, таких как рак, иммунные заболевания,вирусные инфекции, воспаления, неврологические и др.

Изобретение относится к биосовместимой конъюгированной полимерной наночастице, дикарбонил-липидному соединению, соединению в виде везикул, мицелл или липосом, содержащих множество наночастиц, включающих указанное дикарбонил-липидное соединение, способу лечения рака или метастаз, биосовместимому полимеру, а также к конъюгату.

Изобретение относится к соединениям формулы (Ib): где R2 представляет собой гетероарильную группу и где указанная моноциклическая гетероарильная группа является незамещенной или замещенной одной или более группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11 и С1-С12 алкила; а также группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, и -СН3; R3x, R3y, R3z и R3p представляют собой водород; R4x, R4y, R4z и R4p независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из: водорода, F, Cl, Br, I, и -С(С1-С6 алкил)2NR10R11; и R10 и R11 представляют собой водород, которые являются ингибиторами фосфоипозитид-3-киназы (PI3K) и мишенью рапамицина у млекопитающих (mTOR).

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии онкологических заболеваний. Для этого в зону опухолевой ткани в качестве фотосенсибилизатора вводят композицию из 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)хлорин и 5,10,15,20-тетракис(N-метил-3′-пиридил)бактериохлорин в объёме 0,5-10 мг на 1 г опухолевой ткани в зависимости от степени дифференцировки опухоли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы IV, VIII-A и IX, и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении РI3-киназы (фосфоинозитид-3-киназы).

Изобретение относится к производным михелиолида формулы (I), фармацевтической композиции на их основе и их применению для лечения рака. В формуле (I) R1 представляет собой Н, -C(O)R4, где R4 представляет собой C1-8алкил; R2=R3 представляет собой двойную связь, или R3 представляет собой Н, а R2 представляет собой замещенный алкил, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, где заместитель представляет собой -NR7R8; и его фармацевтически приемлемые соли; где R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой C1-8алкил; Х представляет собой кислород; Y представляет собой одинарную связь.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается синтетического биологически активного соединения-гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты, являющегося производным М-холиноблокатора амизила.

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии, и может быть использовано для оценки функционального состояния микрососудистого эндотелия. В ходе лазерной допплеровской флоуметрии проводят ионофорез 5% раствором ацетилхолина.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста мускаринового рецептора М3, пригодного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в (патологию) которого вовлечена активность мускаринового рецептора М3, таких как респираторные заболевания.

Изобретение относится к области медицины. .
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и косметологии, и может быть использовано для лечения такого кожного заболевания, как розацеа. .
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и кровесберегающим технологиям в анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при проведении адреналэктомии по поводу феохромоцитомы надпочечника.
Изобретение относится к медицине, а именно анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии распространенных злокачественных новообразований органов брюшной полости и малого таза.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы III или к его фармацевтически приемлемым солям, в которой: R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из: (a) H, (b) (C2-C6)алкила, (c) C1-C6 алкила, прерванного одной или более групп -O-, (d) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила и (e) (CH2)nQ, где n=1-2 и где Q обозначает ароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 6 кольцевых атомов C, и причем Q может быть независимо замещен группами числом до 3, выбранными из галогена, при условии, что R1 и R2 одновременно не обозначают H, причем каждый алкил R1 и R2 может быть независимо замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, CF3 или C1-C4 алкила, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, включающее один атом кислорода и которое в случае необходимости несет C1-C4 алкильный заместитель, или R1 и R2 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, замещенное R20 и R21, причем R20 и R21 вместе с углеродом или углеродами, к которому (которым) они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо; R6 обозначает C1-C6 алкил; каждый R7 независимо обозначает C1-C6 алкил; Y обозначает -O-; R4 выбран из группы, состоящей из: (a) (C0-C3)алкил-(C3-C7)циклоалкила, (b) трифторэтила, и (c) трифторпропила; Z обозначает фенил или бициклическую кольцевую систему, имеющую 9 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше чем 3 кольцевых атома в любом единственном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из R6, CF3 и SR6; и R5 выбран из группы, состоящей из NO2, NH2, F, Cl, Br, CN, SR6, S(O)2N(R7)2 и (C1-C4)алкила, причем каждый алкил может быть независимо замещен одним или более галогенами или CF3.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2015-01-10 2015-01-10T14:59:25
Наверх