Трансдермально абсорбируемый состав, содержащий донепезил
Владельцы патента RU 2545696:
ТЕЙКОКУ СЕЙЯКУ КО., ЛТД. (JP)
Группа изобретений относится к медицине. Описан трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения донепезила в адгезивной основе пластыря, которая содержит гидрофобный полимер и усилитель абсорбции. Усилитель абсорбции представляет собой одно вещество, или два, или более веществ, выбранных из лаурилового спирта, триэтилцитрата, изопропилмиристата, цетиллактата, олеилового спирта, сорбитанмоноолеата, полиэтиленгликольмоностеарата, лауромакрогола, N-метил-2-пирролидона и триацетина. Трансдермально абсорбируемый состав может устойчиво вводить донепезил в течение длительного периода времени и может обеспечивать как быстрое повышение уровня донепезила в крови, так и свойства замедленного высвобождения донепезила. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 26 пр.
Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к трансдермально абсорбируемому составу, который содержит подложку и слой адгезива, содержащий адгезивную основу и лекарственное средство. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лекарственному трансдермально абсорбируемому составу против деменции, в котором лекарственное средство, содержащееся в качестве активного ингредиента, представляет собой донепезил, который используют для лечения деменции.
Уровень техники
[0002]
Донепезил представляет собой лекарственное средство, обладающее ингибирующим ацетилхолинэстеразу действием, которое широко используют для подавления развития симптомов деменции при деменции по типу Альцгеймера или так называемой болезни Альцгеймера. При болезни Альцгеймера, для которой сообщалось о недостаточности холинэргической системы в головном мозге, ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезил, повышает количество ацетилхолина в головном мозге и стимулирует холинэргическую систему в головном мозге. Обычно примеры в настоящее время используемых составов донепезила включают перорально вводимые, такие как таблетки, капсулы, сиропы и гранулы, а также инъекции и ректальное введение.
[0003]
Однако пациентам, у которых прогрессировали симптомы деменции, часто сложно принимать лекарственное средство против деменции. В качестве лекарственной формы, которая подходит для такого случая, в патентном документе 1 описан трансдермальный состав и суппозиторий, который содержит донепезил. Однако патентный документ 1 представляет собой изобретение, которое в основном относится к мазям, кремам или суппозиториям, которые неустойчиво вводят активный ингредиент в течение длительного периода времени.
Кроме того, в патентном документе 2 описано пластырное средство, содержащее донепезил, которое обладает скоростью проникновения через кожу по меньшей мере 1,2 мкг/см2/ч или выше. Однако, поскольку активный ингредиент диспергирован в лейкопластыре, свойства трансдермальной абсорбции лекарственного средства, в частности быстрого повышения уровня лекарственного средства в крови после введения, являются недостаточными.
Список документов известного уровня техники
Патентный документ
[0004]
Патентный документ 1: Выложенная японская патентная заявка Hei. 11-315016
Патентный документ 2: Международная публикация патента WO 03/032960
Описание изобретения
Проблема, решаемая изобретением
[0005]
Следовательно, чтобы решить стандартные проблемы, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить содержащий донепезил трансдермально абсорбируемый состав, который может устойчиво вводить донепезил в течение длительного периода времени и может реализовать как свойство быстрого повышения уровня донепезила в крови, так и свойство замедленного высвобождения донепезила.
Кроме того, другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить, в трансдермально абсорбируемом составе содержащем усилитель абсорбции, высокостабильный трансдермально абсорбируемый состав, который предотвращает кристаллизацию основного лекарственного средства, что обусловлено содержанием трансдермального усилителя абсорбции, с тем, чтобы донепезил не кристаллизовался даже в условиях длительного хранения.
Средства решения проблемы
[0006]
Чтобы решить эти проблемы, в результате тщательного исследования авторы настоящего изобретения обнаружили, что скорость проникновения лекарственного средства через кожу можно увеличить посредством использования трансдермально абсорбируемого состава, в котором донепезил, который представляет собой активный ингредиент, растворен в адгезивной основе пластыря, которая содержит гидрофобный полимер и усилитель абсорбции.
Кроме того, в частности для состава (иногда далее в настоящем документе обозначаемого как «состав СИС»), который содержит блок-сополимер стирол-изопрен-стирол (иногда далее в настоящем документе обозначаемом как «СИС») в качестве основного вещества, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что состав, который имеет высокие свойства трансдермальной абсорбции основного лекарственного средства и способен стабильно высвобождать основное лекарственное средство без кристаллизации донепезила даже в условиях длительного хранения, можно предоставить посредством смешивания сложного эфира гидрированной канифоли и глицерина, действующего в качестве придающего липкость средства, и донепезила в качестве основного лекарственного ингредиента при оптимальном соотношении компонентов смеси.
Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что в составе СИС кристаллизацию донепезила можно предотвратить без снижения адгезионных свойств состава посредством оптимизации соотношения компонентов смеси между СИС и жидким парафином, тем самым выполняя настоящее изобретение.
[0007]
Следовательно, настоящее изобретение представляет собой трансдермально абсорбируемый состав, который имеет следующую конкретную композицию.
В частности, основные аспекты настоящего изобретения представляют собой следующее.
(1) Трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения донепезила, который представляет собой активный ингредиент, в адгезивной основе пластыря, которая содержит гидрофобный полимер и усилитель абсорбции.
(2) Трансдермально абсорбируемый состав согласно указанному выше (1), где усилитель абсорбции представляет собой одно вещество или два или более веществ, выбранных из лаурилового спирта, триэтилцитрата, изопропилмиристата, цетиллактата, олеилового спирта, сорбитанмоноолеата, полиэтиленгликольмоностеарата, лауромакрогола, N-метил-2-пирролидона и триацетина.
(3) Трансдермально абсорбируемый состав согласно указанным выше (1) или (2), где усилитель абсорбции представляет собой одно вещество, или два, или более веществ, выбранных из лаурилового спирта, изопропилмиристата, лауромакрогола и триацетина.
[0008]
Среди них один аспект настоящего изобретения представляет собой состав СИС, в частности содержит следующее.
(4) Трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения донепезила, который представляет собой активный ингредиент, в адгезивной основе пластыря, которая содержит блок-сополимер стирол-изопрен-стирол, сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина, жидкий парафин и усилитель абсорбции.
(5) Трансдермально абсорбируемый состав согласно указанному выше (4), где усилитель абсорбции представляет собой одно вещество или два или более веществ, выбранных из лаурилового спирта, лауромакрогола и триацетина.
(6) Трансдермально абсорбируемый состав согласно указанному выше (4) или (5), где смешиваемое количество усилителя абсорбции составляет от 1 до 10% масс.
(7) Трансдермально абсорбируемый состав согласно любому из указанных выше с (4) до (6), где соотношение компонентов смеси между сложным эфиром гидрированной канифоли и глицерина и донепезилом представляет собой сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина/донепезил = от 1,5 до 8.
(8) Трансдермально абсорбируемый состав согласно любому из указанных выше с (4) до (7), где соотношение компонентов смеси между блок-сополимером стирол-изопрен-стирол и жидким парафином представляет собой блок-сополимер стирол-изопрен-стирол/жидкий парафин = от 0,7 до 1,5.
[0009]
Следовательно, наиболее конкретно, настоящее изобретение представляет собой следующее.
(9) Трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения от 5 до 30% масс. донепезила, который представляет собой активный ингредиент, в адгезивной основе пластыря, которая содержит от 5 до 90% масс. блок-сополимера стирол-изопрен-стирол, от 5 до 70% масс. сложного эфира гидрированной канифоли и глицерина и от 10 до 70% масс. жидкого парафина, где соотношение компонентов смеси между сложным эфиром гидрированной канифоли и глицерина и донепезилом представляет собой сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина/донепезил = от 1,5 до 8, и соотношение компонентов смеси между блок-сополимером стирол-изопрен-стирол и жидким парафином представляет собой блок-сополимер стирол-изопрен-стирол/жидкий парафин = от 0,7 до 1,5.
[0010]
Кроме того, в качестве другого аспекта настоящее изобретение представляет собой следующее.
(10) Трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения донепезила, который представляет собой активный ингредиент, в адгезивной основе пластыря, которая содержит акриловый полимер и, в качестве усилителя абсорбции, изопропилмиристат.
(11) Трансдермально абсорбируемый состав согласно указанному выше (10), где смешиваемое количество изопропилмиристата в качестве усилителя абсорбции представляет собой от 10 до 30% масс.
Эффект изобретения
[0011]
В соответствии с настоящим изобретением предоставлен трансдермально абсорбируемый состав, содержащий растворенный донепезил, который содержит гидрофобный полимер и усилитель абсорбции.
Используя трансдермально абсорбируемый состав, содержащий растворенный донепезил, предусмотренный настоящим изобретением, можно реализовать полезные эффекты быстрого повышения уровня донепезила в крови после введения и представления эффективного уровня в крови в течение длительного периода времени.
[0012]
Кроме того, настоящее изобретение может предоставить состав, который проявляет свойства стабильного высвобождения главного лекарственного средства без возникновения кристаллизации главного лекарственного средства даже во время длительного хранения.
[0013]
Следовательно, согласно содержащему донепезил трансдермально абсорбируемому составу, предусмотренному настоящим изобретением, может происходить эффективная абсорбция донепезила в кровоток через кожу. Таким образом, трансдермально абсорбируемый состав имеет такой полезный эффект, что можно избежать побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, которые наблюдают при пероральном введении, и побочных эффектов со стороны нервной системы, которые могут быть вызваны внезапным повышением уровня в крови.
Следовательно, даже для пациентов с прогрессировавшими симптомами деменции, настоящее изобретение может предоставить содержащий донепезил трансдермально абсорбируемый состав, который может устойчиво эффективно вводить донепезил и который очень эффективен в лечении пациентов с прогрессировавшей деменцией.
Краткое описание чертежей
[0014]
На фиг.1 представлен график, который иллюстрирует результаты теста на проникновение через кожу in vitro из тестового примера 1 по настоящему изобретению.
На фиг.2 представлен график, иллюстрирующий результаты теста на проникновение через кожу in vitro из тестового примера 2 по настоящему изобретению.
На фиг.3 представлен график, иллюстрирующий результаты теста на проникновение через кожу in vitro из тестового примера 3 по настоящему изобретению.
На фиг.4 представлен график, иллюстрирующий результаты теста для измерения уровня донепезила в крови кролика для содержащего донепезил трансдермально абсорбируемого состава по настоящему изобретению.
Способы осуществления изобретения
[0015]
Далее более подробно описан содержащий донепезил трансдермально абсорбируемый состав, предусмотренный настоящим изобретением.
Термин «трансдермально абсорбируемый состав» в настоящем изобретении относится к лейкопластырю, который содержит по меньшей мере подложку и адгезивную композицию. Этот термин включает пластыри резервуарного типа для наружного использования, которые имеют слой хранения лекарственного средства, и пластыри для наружного использования с однослойной матрицей.
[0016]
Поскольку пластыри с матрицей для наружного использования непосредственно приклеиваются к коже с помощью адгезивной композиции, обладающей самоприлипающей силой пластыря и содержащей активный ингредиент, по сравнению с пластырями резервуарного типа для наружного использования, пластыри с матрицей обладают превосходящими свойствами адгезии, а также более хорошими свойствами абсорбции лекарственного средства.
Следовательно, несмотря на то, что трансдермально абсорбируемый состав по настоящему изобретению в основном описан на основе пластыря с матрицей в качестве примера, настоящее изобретение не ограничено этим.
[0017]
Форма трансдермально абсорбируемого состава, предусмотренного настоящим изобретением, конкретно не ограничена, при условии, что адгезивная композиция содержит донепезил, растворенный в ней, и высвобождение донепезила происходит с фармакологически эффективной скоростью.
Типично трансдермально абсорбируемый состав формируют из слоя адгезива, содержащего лекарственное средство (донепезил) и материал подложки, которые ламинированы на заднюю поверхность слоя адгезива. Предпочтительно, чтобы этот слой адгезива обладал самоприлипающей силой, которая может прилипать по всей эффективной площади поверхности, достаточной для лечения на поверхности кожи в течение 24 часов или более. Однако, если это затруднительно, также можно использовать листовидный покров, который имеет бульшую площадь поверхности, чем содержащий лекарственное средство слой, и обладает адгезионной силой.
[0018]
Трансдермально абсорбируемый состав по настоящему изобретению может подавать лекарственное средство стабильно без каких-либо проблем с прилипанием посредством растворения донепезила и/или его фармацевтически приемлемой соли в адгезивной композиции.
Примеры солей могут включать, но без конкретного ограничения, гидрохлориды, сульфаты, мезилаты, цитраты, фумараты, тартраты, малеаты и ацетаты.
Следовательно, в настоящем изобретении термин «донепезил» относится как к донепезилу, так и к его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, смешиваемое количество донепезила, на основе массы общей адгезивной композиции, составляет от 5 до 30% масс., предпочтительно от 5 до 20% масс. и более предпочтительно от 10 до 20% масс.
[0019]
Адгезивная композиция по настоящему изобретению содержит гидрофобный полимер в качестве адгезивной композиции, которая обладает самоприлипающей силой.
Несмотря на то, что гидрофобный полимер конкретно не ограничен, предпочтительно использовать каучуковый полимер, акриловый полимер или силиконовый полимер.
Примеры каучукового полимера включают блок-сополимер стирол-изопрен-стирол, изопрен, полиизобутилен (далее в настоящем документе, «ПИБ»), блок-сополимер стирол-бутадиен-стирол (далее в настоящем документе, «СБС») и стирол-бутадиеновый каучук (далее в настоящем документе «СБК»). Среди них СИС является предпочтительным.
[0020]
Акриловый полимер конкретно не ограничен, при условии, что он сополимеризован так, чтобы содержать по меньшей мере один вид (мет)акрилового производного, представленного 2-этилгексилакрилатом, метилакрилатом, бутилакрилатом, гидроксиэтилакрилатом, 2-этилгексилметакрилатом и т.п.
Конкретные примеры включают адгезивы, перечисленные в «Iyakuhin Tenkabutsu Jiten 2007» (Dictionary of Drug Excipients 2007, Ed. by the Japan Pharmaceutical Excipients Council), такие как сополимер акриловая кислота/октилакрилат, раствор сополимера 2-этилгексилакрилат/винилпирролидон, сополимер акрилат/винилацетат, сополимер 2-этилгексилакрилат-2-этилгексилметакрилат/додецилметакрилат, эмульсию сополимерной смолы метилакрилат/2-этилгексилакрилат и акриловые полимеры в растворах акриловых смол алканоламинов, а также серию акриловых адгезивов DURO-TAK (производства компании Henkel Corp.), серию эудражит (производства компании Higuchi, Inc.) и т.п.
[0021]
Конкретные примеры силиконового полимера включают силиконовые каучуки, такие как полиорганосилоксан.
[0022]
Два или более видов этих гидрофобных полимеров можно смешивать вместе для использования. Смешиваемое количество этих полимеров, принимая во внимание формирование слоя адгезива и достаточную проницаемость, основано на массе общей композиции этих полимеров от 5 до 90% масс., предпочтительно от 10 до 80% масс. и более предпочтительно от 10 до 70% масс.
[0023]
Предпочтительно, чтобы адгезивная композиция в трансдермально абсорбируемом составе, предусмотренном настоящим изобретением, содержала усилитель абсорбции. Примеры усилителей абсорбции, которые можно использовать, включают сложный эфир жирной кислоты, высший спирт, поверхностно-активное вещество и т.п.
Конкретные примеры усилителя абсорбции включают метиллаурат, гексиллаурат, триэтилцитрат, изопропилмиристат (далее в настоящем документе, «ИПМ»), миристилмиристат, октилдодецилмиристат, цетилпальмитат, триацетин, цетиллактат, лауриллактат, метилсалицилат, гликольсалицилат, этиленгликольсалицилат, диэтилсебацинат, диизопропилсебацинат, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи, лауриловый спирт, стеариловый спирт, изостеариловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт, цетиловый спирт, глицеринмонокаприлат, глицеринмонокапрат, глицеринмонолаурат, глицеринмоноолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, монолаурат сахарозы, полисорбат 20, пропиленгликольмонолаурат, полиэтиленгликольмонолаурат, полиэтиленгликольмоностеарат, лауромакрогол, HCO-60, диэтаноламидлаурат, N-метил-2-пирролидон, Crotamiton и диметилсульфоксид. Предпочтительными являются триэтилцитрат, изопропилмиристат, цетиллактат, олеиловый спирт, сорбитанмоноолеат, полиэтиленгликольмоностеарат, лауромакрогол, N-метил-2-пирролидон и триацетин.
[0024]
Среди них, состав, в котором одно вещество или два или более веществ, выбранные из изопропилмиристата, лауромакрогола, лаурилового спирта и триацетина, могут проявлять свойства высокого высвобождения основного лекарственного средства при начальном прикреплении и превосходные свойства замедленного высвобождения лекарственного средства. В частности, когда используют СИС в качестве гидрофобного полимера, эффекты, когда комбинируют с лауромакроголом, лауриловым спиртом или триацетином, высоки. Кроме того, когда используют акриловый полимер, предпочтительно использование в сочетании с изопропилмиристатом.
[0025]
Принимая во внимание достаточную проницаемость основного лекарственного средства в качестве состава лейкопластыря, а также раздражение кожи, такое как покраснение и отек, предпочтительно смешивать приблизительно от 0,01 до 30% масс. такого усилителя абсорбции, основываясь на массе общей композиции слоя адгезива. В частности, когда используют комбинацию СИС и одного вещества или двух или более веществ, выбранных из триацетина, лауромакрогола и лаурилового спирта, смешиваемое количество этих усилителей абсорбции предпочтительно составляет от 1 до 10% масс. и более предпочтительно от 3 до 8% масс.
С другой стороны, при использовании комбинации акрилового полимера и изопропилмиристата, смешиваемое количество усилителя абсорбции предпочтительно составляет от 10 до 30% масс. и более предпочтительно от 20 до 30% масс. Если смешиваемое количество усилителя абсорбции составляет менее чем 0,01%, желаемых свойств высвобождения главного лекарственного средства нельзя добиться, в то время как,если смешиваемое количество составляет более чем 30% масс., возникают нежелательные эффекты, такие как ухудшение свойств состава или увеличение раздражения кожи.
[0026]
Адгезивная композиция в трансдермально абсорбируемом составе, предусмотренном настоящим изобретением, также может содержать пластификатор. Примеры пластификаторов, которые можно использовать, включают масла на нефтяной основе (например, парафиновое технологическое масло, нафтеновое технологическое масло, ароматическое технологическое масло и т.п.), сквалан, сквален, растительные масла (например, оливковое масло, масло камелии, таловое масло, арахисовое масло, касторовое масло и т.п.), силиконовое масло, сложные эфиры двухосновных кислот (например, дибутилфталат, диоктилфталат и т.п.), жидкий каучук (например, полибутен, жидкий изопреновый каучук и т.п.), жидкий сложный эфир жирной кислоты (изопропилмиристат, гексиллаурат, диэтилсебацинат, диизопропилсебацинат и т.п.), диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и т.п. Особенно предпочтительным является жидкий парафин, жидкий полибутен или силиконовое масло. Наиболее предпочтительным является жидкий парафин.
[0027]
Два или более видов этих компонентов можно смешивать вместе для использования. Общее смешиваемое количество таких пластификаторов, основываясь на общей композиции слоя адгезива, принимая во внимание достаточную проницаемость через кожу и достаточную когезионную силу как у состава пластыря, составляет от 10 до 70% масс., предпочтительно от 10 до 60% масс., более предпочтительно от 10 до 50% масс. и даже более предпочтительно от 10 до 30% масс.
[0028]
Предпочтительно примешивать придающую липкость смолу в слой адгезива по настоящему изобретению для того, чтобы корректировать адгезионную силу состава. Кроме того, некоторые придающие липкость смолы проявляют действие по растворению донепезила, так что такую придающую липкость смолу также можно использовать для того, чтобы регулировать растворимость донепезила в адгезиве.
Примеры придающих липкость смол, которые можно использовать, включают производные канифоли (например, канифоль, сложный эфир канифоли и глицерина, гидрированную канифоль, сложные эфиры гидрированной канифоли и глицерина, сложный эфир канифоли и пентаэритритола и т.п.), алициклические насыщенные углеводородные смолы (например, ARKON P100 производства компании Arakawa Chemical Industries, Ltd.), алифатические углеводородные смолы (например, QUINTONE B170 производства компании Zeon Corporation), терпеновые смолы (например, CLEARON P-125 производства компании Yasuhara Chemical Co., Ltd.), смолы малеиновой кислоты и т.п. С точки зрения адгезионных свойств состава и растворимости донепезила в составе, сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина является особенно предпочтительным.
[0029]
Смешиваемое количество такой придающей липкость смолы, основываясь на общей композиции адгезивной композиции, принимая во внимание достаточную адгезионную силу,как у адгезивного состава, и раздражение на коже при отслаивании, составляет от 5 до 70% масс., предпочтительно от 5 до 60% масс. и более предпочтительно от 10 до 50% масс.
[0030]
Поскольку содержащий донепезил трансдермально абсорбируемый состав, предусмотренный настоящим изобретением, представляет собой трансдермально абсорбируемый состав системного действия, кристаллизация главного лекарственного средства во время хранения может приводить к снижению уровня донепезила в крови, несмотря на то, что пластырь приклеен, что не желательно. Следовательно, предпочтительно, чтобы кристаллы донепезила не формировались в составе даже в условиях длительного хранения. Однако, поскольку настоящее изобретение представляет собой состав, который содержит усилитель трансдермальной абсорбции, сложно поддерживать гомогенность основы в длительно хранящемся продукте, так что кристаллизация главного лекарственного средства может возникнуть вследствие повышения гетерогенности основы.
[0031]
Таким образом для состава СИС предприняты попытки увеличить растворимость донепезила, заставляя функционировать сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина в качестве солюбилизатора донепезила в дополнение к функционированию в качестве придающей липкость смолы. Однако, когда сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина добавляют в определенном количестве или больше, наблюдают ухудшение свойств высвобождения основного лекарственного средства вследствие того, что растворимость донепезила становится слишком высокой. Следовательно, важно смешивать сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина при подходящем соотношении компонентов смеси.
[0032]
Основываясь на исследованиях, которые проводили авторы настоящего изобретения, обнаружено, что предпочтительное соотношение компонентов смеси сложного эфира гидрированной канифоли и глицерина и донепезила в содержащем донепезил трансдермально абсорбируемом составе по настоящему изобретению представляет собой сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина/донепезил = от 1,5 до 8, более предпочтительно от 1,5 до 5 и еще более предпочтительно от 2 до 4. В частности, если сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина/донепезил составляет менее чем 1,5, существует риск кристаллизации главного лекарственного средства в составе во время хранения вследствие низкой растворимости донепезила в составе, тогда как если это отношение составляет более чем 8, ухудшаются свойства высвобождения основного лекарственного средства.
[0033]
Кроме того, также обнаружено, что существует зависимость между смешиваемым количеством СИС и кристаллизацией донепезила в составе СИС. В частности, при включении СИС сдерживается подвижность донепезила в составе, что обозначает, что можно сдерживать кристаллизацию главного лекарственного средства. Однако, когда содержится большое количество СИС, это также может вызывать ухудшение адгезионных свойств состава.
Напротив, примешивание жидкого парафина содействует кристаллизации донепезила. В частности, примешивая жидкий парафин, содействуют не только подвижности донепезила в составе, но, поскольку жидкий парафин обладает низкой растворимостью в донепезиле, происходит снижение растворимости донепезила в общем составе. Однако снижение смешиваемого количества жидкого парафина ведет к ухудшению адгезионных свойств.
[0034]
Ввиду этой ситуации настоящее изобретение позволяет сдерживать кристаллизацию донепезила без ущерба для адгезионных свойств посредством оптимизации соотношения компонентов смеси между жидким парафином и СИС.
В частности, соотношение компонентов смеси между СИС и жидким парафином в настоящем изобретении представляет собой СИС/жидкий парафин = от 0,7 до 1,5 и предпочтительно от 0,8 до 1,5. Если СИС/жидкий парафин составляет менее чем 0,7, смешиваемое количество жидкого парафина является избыточным, так что может произойти кристаллизация донепезила во время длительного хранения. С другой стороны, если СИС/жидкий парафин составляет более чем 1,5, поскольку содержание СИС слишком высоко, это может вызвать ухудшение адгезионной силы.
[0035]
В трансдермально абсорбируемом составе, предусмотренном настоящим изобретением, необязательно можно использовать антиоксидант, наполнители, сшивающее средство, консервант и УФ-поглотитель.
Предпочтительные примеры антиоксиданта включают токоферолы и их сложноэфирные производные, аскорбиновую кислоту, аскорбилстеарат, нордигидрогвайаретовую кислоту, дибутилгидрокситолуол (далее в настоящем документе «БГТ»), бутилгидроксианизол и т.п.
Предпочтительные примеры наполнителей включают карбонат кальция, карбонат магния, силикаты (например, силикат алюминия, силикат магния и т.п.), кремниевую кислоту, сульфат бария, сульфат кальция, цинкат кальция, оксид цинка, оксид титана, диоксид кремния и т.п.
[0036]
Предпочтительные примеры сшивающего средства включают термоотверждающиеся смолы, такие как аминовые смолы, феноловые смолы, эпоксидные смолы, алкидные смолы и ненасыщенные полиэфиры, органические сшивающие средства, такие как изоцианатные соединения и блок-изоцианатные соединения, и неорганические сшивающие средства, такие как металлы или соединения металлов.
Предпочтительные примеры консерванта включают этилпараоксибензоат, пропилпараоксибензоат, бутилпараоксибензоат и т.п.
Предпочтительные примеры УФ-поглотителя включают производные п-аминобензойной кислоты, производные антраниловой кислоты, производные салициловой кислоты, соединения аминокислот, производные диоксана, производные кумарина, производные имидазолина, производные пиримидина и т.п.
[0037]
Антиоксидант, наполнители, сшивающее средство, консервант, УФ-поглотитель и т.п. можно смешать в количестве предпочтительно 10% масс. или менее, более предпочтительно 5% масс. или менее и наиболее предпочтительно 2% масс. или менее, основываясь на массе общей композиции слоя адгезива в составе.
[0038]
Трансдермально абсорбируемый состав по настоящему изобретению, который имеет такую композицию, как описано выше, можно получить любым способом. Примеры способа включают способ, обычно обозначаемый как «способ горячего расплава», в котором содержащую лекарственное средство композицию основы нагревают до растворения, растворенную композицию основы наносят на снимаемую пленку или подложку, и затем получаемый объект скрепляют с подложкой или снимаемой пленкой; и способ, обычно обозначаемый как «способ с растворителем», в котором содержащий лекарственное средство компонент основы растворяют в растворителе, таком как толуол, гексан и этилацетат, получаемую смесь распределяют по снимаемой пленке или подложке, растворитель удаляют посредством сушки и затем получаемый объект скрепляют с подложкой или снимаемой пленкой.
[0039]
Подложка для трансдермально абсорбируемого состава по настоящему изобретению может представлять собой эластичный или неэластичный материал основания. Например, материал основания может быть выбран из нетканой материи, полиуретана, полиэфира, поливинилацетата, поливинилиденхлорида, полиэтилена, полиэтилена терефталата (далее в настоящем документе, «ПЭТ»), алюминиевого листа и т.п. и композитного материала из этих примеров.
[0040]
Кроме того, снимаемая пленка конкретно не ограничена, при условии, что слой адгезива защищен и содержащееся лекарственное лечение против деменции донепезил не изменяется до тех пор, пока трансдермально абсорбируемый состав не нанесут на кожу, и при условии, что пленка покрыта силиконом с тем, чтобы ее можно было легко отслоить.
Конкретные примеры включают покрытую силиконом пленку полиэтилена, пленку полиэтилена терефталата или пленку полипропилена.
[0041]
Полученный таким образом трансдермально абсорбируемый состав по настоящему изобретению получают посредством растворения активного ингредиента донепезил в адгезивной основе пластыря, в которой смешивают гидрофобный полимер, усилитель абсорбции и описанные выше различные добавки. При этом составе проявляются превосходные эффекты быстрого повышения уровня донепезила в крови после введения и поддержания эффективного уровня в крови в течение длительного времени.
ПРИМЕРЫ
[0042]
Далее настоящее изобретение описано более подробно с использованием следующих примеров изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами, и настоящее изобретение можно различным образом модифицировать в рамках технического объема изобретения. Кроме того, в следующих примерах, если не указано иначе, «%» обозначает «% масс.».
[0043]
Пример 1
(Формула)
| СИС | 15% |
| Жидкий парафин | 24% |
| БГТ | 1% |
| Слжный эфир гидрированной канифоли и глицерина | 35% |
| Триацетин | 5% |
| Донепезил | 20% |
| Общее количество | 100% |
[0044]
Сначала донепезил растворяли в смешанном растворе триацетина и толуола. Затем остальные компоненты, растворенные в толуоле, добавляли в смесь. Затем смесью покрывали снимаемую пленку, а затем толуол удаляли посредством сушки. Затем покрытую снимаемую пленку скрепляли с ПЭТ пленочным основанием, чтобы получить трансдермально абсорбируемый состав по настоящему изобретению.
[0045]
Примеры 2-10
Используя смеси, приведенные в следующей таблице 1, получали трансдермально абсорбируемые составы из примеров 2-10 по настоящему изобретению, основываясь на способе, описанном в примере 1, как описано выше.
[0046]
| Таблица 1 | ||||||||||
| Компонент | Пример | |||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| СИС | 15 | 16 | 15 | 17 | 15 | 15 | 15 | 16 | 17 | 17 |
| Жидкий парафин | 24 | 23 | 24 | 23 | 24 | 24 | 24 | 23 | 23 | 21 |
| БГТ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина | 35 | 35 | 35 | 34 | 35 | 35 | 35 | 35 | 34 | 34 |
| Триацетин | 5 | 5 | ||||||||
| Триэтил цитрат | 5 | |||||||||
| Изопропилмиристат | 5 | |||||||||
| Цетиллактат | 5 | |||||||||
| Полиэтиленгликоль монолаурат | 5 | |||||||||
| Сорбитан моноолеат | 5 | |||||||||
| Лауромакрогол | 5 | |||||||||
| Олеиловый спирт | 5 | |||||||||
| N-метил-2-пирролидон | 5 | 2 | ||||||||
| Донепезил | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Всего | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
[0047]
Сравнительный пример 1
Трансдермально абсорбируемый состав в качестве сравнительного примера 1 получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что не добавляли усилитель абсорбции (триацетин).
Кроме того, стадии получения были такими же, как в примере 1.
[0048]
Примеры 11-21
Используя смеси, представленные в следующей таблице 2, трансдермально абсорбируемые составы из примеров 11-21 получали, основываясь на способе, описанном в примере 1, за исключением того, что изменены смешиваемое количество донепезила и смешиваемые количества триацетина, лауромакрогола и лаурилового спирта в качестве усилителя абсорбции.
[0049]
| Таблица 2 | |||||||||||
| Компонент | Пример | ||||||||||
| 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | |
| СИС | 22 | 22 | 17 | 17 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 |
| Жидкий парафин | 17 | 22 | 17 | 19,5 | 17 | 22 | 16 | 21 | 27 | 17 | 21 |
| БГТ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| Триацетин | 5 | 5 | 5 | 7,5 | |||||||
| Лауромакрогол | 5 | 5 | 5 | 1 | |||||||
| Лауриловый спирт | 5 | 5 | 1 | ||||||||
| Диоксид кремния | 1 | ||||||||||
| Донепезил | 15 | 10 | 20 | 15 | 15 | 10 | 15 | 15 | 5 | 15 | 15 |
| Всего | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
[0050]
Пример 22
(Формула)
| Акриловый адгезив | 70% |
| (DURO-TAK 87-2287, производства компании Henkel Corp.) | |
| ИПМ | 10% |
| Донепезил | 20% |
| Общее количество | 100% |
[0051]
Трансдермально абсорбируемый состав из примера 22 по настоящему изобретению получали, основываясь на описанной выше формуле, используя акриловый адгезив.
В частности, донепезил, ИПМ и акриловый адгезив тщательно смешивали с растворителем (этилацетат). Получаемой смесью покрывали снимаемую пленку, а затем этилацетат удаляли посредством сушки. Затем покрытую снимаемую пленку скрепляли с ПЭТ пленочным основанием, чтобы получить трансдермально абсорбируемый состав по настоящему изобретению.
[0052] Примеры 23-25
Трансдермально абсорбируемые составы из примеров 23-25 по настоящему изобретению получали таким же образом, как в примере 22, основываясь на формулах, приведенных в следующей таблице 3.
[0053]
Пример 26
(Формула)
| Силиконовый каучук | 75% |
| (BIO-PSA 4601, производства компании Dow Corning Corp.) | |
| Триацетин | 5% |
| Донепезил | 20% |
| Общее количество | 100% |
[0054]
Донепезил, триацетин и силиконовый каучук тщательно смешивали с растворителем (этилацетат). Получаемой смесью покрывали снимаемую пленку, а затем этилацетат удаляли посредством сушки. Затем покрытую снимаемую пленку скрепляли с ПЭТ пленочным основанием, чтобы получить трансдермально абсорбируемый состав из примера 26 по настоящему изобретению.
[0055]
Сравнительный пример 2
Трансдермально абсорбируемый состав в качестве сравнительного примера 2 получали таким же образом, как в примере 22, за исключением того, что не добавляли усилитель абсорбции (ИПМ).
Стадии получения были такими же, как в примере 22.
Формулы для примеров 22-26 и сравнительного примера 2 совместно приведены в таблице 3.
[0056]
| Таблица 3 | ||||||
| Компонент | Пример | Сравнительный пример | ||||
| 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 2 | |
| Акриловый адгезив | 70 | 56 | 52 | 64 | 80 | |
| Силиконовый каучук | 75 | |||||
| СИС | 5 | |||||
| ИПМ | 10 | 30 | 30 | 10 | ||
| Рауромакрогол | 10 | |||||
| Триацетин | 5 | |||||
| Донепезил | 20 | 14 | 13 | 16 | 20 | 20 |
| Всего | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
[0057]
Тестовый пример 1
Тест на проницаемость через кожу у безволосых крыс
Чтобы исследовать свойства высвобождения лекарственного средства донепезил для состава СИС, в частности, свойства высвобождения донепезила, начиная непосредственно с введения, когда изначально прикрепляют пластырь, тест на проницаемость через кожу in vitro осуществляли на крысах с использованием соответствующих трансдермально абсорбируемых составов из примеров 1-9 и сравнительного примера 1.
[0058]
[Способ]
Отслаивали кожу живота безволосой крысы и сторону дермы делали обращенной к стороне рецепторного слоя. Внутреннюю сторону заливали фосфатно-солевым буфером и теплую воду 37°C пропускали через водяную рубашку.
Соответствующим тестовым составам придавали круглую форму (1,54 см2) и наклеивали на иссеченную кожу. Брали образцы рецепторного раствора в динамике, и вычисляли скорость проникновения через кожу (мкг/см2/ч) в постоянном состоянии (от 8 до 10 ч после начала теста) посредством измерения количества проникновения донепезила, основываясь на высокоэффективной жидкостной хроматографии.
[0059]
[Результаты]
Результаты приведены на фиг.1.
На основе результатов, представленных на фиг.1, подтверждено, что составы из примеров 1-9 по настоящему изобретению проявляют свойства более быстрого высвобождения лекарственного средства, чем состав из сравнительного примера 1.
[0060]
Тестовый пример 2
Тест на проницаемость через кожу на крысах
Чтобы исследовать свойства высвобождения лекарственного средства донепезил для состава СИС, в частности свойства высвобождения донепезила, начиная непосредственно с введения, когда изначально прикрепляют пластырь, тест на проницаемость через кожу in vitro осуществляли на крысах, используя соответствующие трансдермально абсорбируемые составы из примеров 11-13, 15-18, 20 и 21.
[0061]
[Способ]
Отслаивали кожу живота безволосой крысы и сторону дермы делали обращенной к стороне рецепторного слоя. Внутреннюю сторону заливали фосфатно-солевым буфером и теплую воду 37°C пропускали через водяную рубашку.
Соответствующим тестовым составам придавали круглую форму (1,54 см2) и наклеивали на иссеченную кожу. Брали образцы рецепторного раствора в динамике, и вычисляли скорость проникновения через кожу (мкг/см2/ч) в постоянном состоянии (от 12 до 24 ч после начала теста) посредством измерения количества проникновения донепезила, основываясь на высокоэффективной жидкостной хроматографии.
[0062]
[Результаты]
Результаты приведены на фиг.2.
На основе результатов, представленных на фиг.2, подтверждено, что составы из соответствующих примеров проявляют свойства быстрого высвобождения лекарственного средства. Эту точку также можно подтвердить посредством сравнения скорости проникновения через кожу со сравнительным примером 1 из тестового примера 1.
[0063]
Тестовый пример 3
Тест на проницаемость через кожу на крысах
Чтобы исследовать свойства высвобождения лекарственного средства донепезил для акрилового состава, в частности свойства высвобождения донепезила, начиная непосредственно с введения, когда изначально прикрепляют пластырь, тест на проницаемость через кожу in vitro осуществляли на крысах, используя соответствующие трансдермально абсорбируемые составы из примеров 23-25 и сравнительного примера 2.
[0064]
[Способ]
Отслаивали кожу живота крысы Wistar и сторону дермы делали обращенной к стороне рецепторного слоя. Внутреннюю сторону заливали фосфатно-солевым буфером и теплую воду 37°C пропускали через водяную рубашку.
Соответствующим тестовым составам придавали круглую форму (1,54 см2) и наклеивали на иссеченную кожу. Брали образцы рецепторного раствора в динамике и вычисляли скорость проникновения через кожу (мкг/см2/ч) в постоянном состоянии (от 12 до 24 ч после начала теста) посредством измерения количества проникновения донепезила, основываясь на высокоэффективной жидкостной хроматографии.
[0065]
[Результаты]
Результаты приведены на фиг.3.
Подтверждено, что составы из соответствующих примеров по настоящему изобретению проявляют свойства более быстрого высвобождения лекарственного средства, чем состав из сравнительного примера 3.
[0066]
Тестовый пример 4
Тест на измерение уровня в крови кролика
Тест на измерение уровня донепезила в плазме кролика осуществляли с использованием трансдермально абсорбируемых составов из примера 1 и сравнительного примера 1 (количество введения лекарственного средства 70 мг, соответственно).
Каждый из лейкопластырей (трансдермально абсорбируемые составы) приклеивали на область спины кролика, на которой удаляли волосы, кровь брали в динамике, и измеряли уровень донепезила в плазме, основываясь на LC-MS.
Результаты приведены в таблице 4.
Основываясь на результатах, подтверждено, что лейкопластырь (трансдермально абсорбируемый состав) из примера 1 по настоящему изобретению может высвобождать лекарственное средство более продолжительно, чем лейкопластырь (трансдермально абсорбируемый состав) из сравнительного примера 1.
[0067]
Тестовый пример 5
Тест на стабильность состава
Следующий тест на стабильность осуществляли на образце каждого из трансдермально абсорбируемых составов из примеров 1, 3, 7, 11, 17, 23 и 24, которые хранили в течение 1 месяца в условиях хранения при 60°C. Эти результаты приведены в таблице 4.
Тестируемые объекты представляли собой следующее.
[0068]
(1) Наблюдение присутствия или отсутствия преципитации кристаллов на поверхности состава
Каждый из хранившихся составов наблюдали в отношении присутствия или отсутствия преципитации кристаллов на поверхности состава визуально и с использованием микроскопа (Ч450).
Оценку осуществляли следующим образом.
X: Преципитацию кристаллов можно подтвердить визуально.
Δ: Преципитацию кристаллов можно подтвердить с использованием микроскопа.
O: Преципитацию кристаллов подтвердить нельзя.
[0069]
(2) Тест на стабильность главного лекарственного средства
Уровень лекарственного средства в составах из примеров 11, 17, 23 и 24, в которых преципитацию кристаллов не наблюдали в хранившихся составах, измеряли посредством жидкостной хроматографии, и вычисляли коэффициент остаточного лекарственного средства (относительно исходного %) каждого состава после хранения, основываясь на содержании донепезила в каждом составе перед хранением в качестве исходного значения (100%).
[0070]
(3) Тест на стабильность высвобождения главного лекарственного средства
Тест на высвобождение в составах из примеров 11, 17, 23 и 24, в которых не наблюдали преципитацию кристаллов в хранившихся составах, осуществляли с использованием способа с USP Drug Release Apparatus 6 (Cylinder) для определения скорости высвобождения донепезила посредством жидкостной хроматографии.
[0071]
Таблица 4: Результаты теста на стабильность для каждого состава
[0072]
[0073]
В каждом из хранившихся составов отсутствовала преципитация кристаллов, которую можно подтвердить визуально. В частности, в примерах 11, 17, 23 и 24 соответственно преципитацию кристаллов не наблюдали даже при наблюдении с использованием микроскопа.
Кроме того, содержание основного лекарственного средства и свойства высвобождения соответствующих составов из примеров 11, 17, 23 и 24 по существу не ухудшались и, таким образом, обнаружено, что это были трансдермально абсорбируемые составы, которые проявляли превосходную стабильность.
[0074]
Тестовый пример 6
Тест на первичное раздражение кожи кролика
Первичное раздражение кожи по примерам 11, 13, 18-21, 23 и 24 и коммерчески доступный лейкопластырь против деменции (Rivastigmine, содержание 9,6 мг) в качестве контрольного средства тестировались, основываясь на способе Draize с использованием кролика.
Каждый тестовый состав был приклеен в течение 24 часов к здоровой коже на спине кролика и на поврежденной коже. Состояние кожи визуально определяли через 1 ч, 24 ч и 48 ч после отслаивания пластыря, основываясь на критериях определения, приведенных в таблице 5, и вычисляли индекс стимуляции каждого из тестовых составов.
Критерии определения индекса стимуляции приведены в таблице 5, а результаты измерения приведены в таблице 6.
[0075]
| Таблица 5 | |||
| Критерии определения | |||
| Эритрема и образование корки | Оценка | Образование отека | Оценка |
| Нет эритремы | 0 | Нет отека | 0 |
| Легкая эритрема | 1 | Очень легкий отек | 1 |
| Явная эритрема | 2 | Легкий отек | 2 |
| От средней до сильной эритремы | 3 | Средний отек | 3 |
| От сильной эритремы до легкого образования корки | 4 | Сильный отек | 4 |
[0076]
(1) Индекс стимуляции определяли, основываясь на следующей формуле.
Индекс стимуляции (SI)=[Общая сумма оценок в 1 и 48 ч после отслаивания]/4
(2) Оценку раздражения, основываясь на полученном индексе стимуляции, осуществляли следующим образом:
Оценка раздражения
SI=0: Нет раздражения
0<SI<2: Слабое раздражение
2≤SI<5: Средний уровень раздражения
5≤SI: Сильное раздражение
[0077]
| Таблица 6 | |||||||||
| Тестовый состав | Пример | Контрольное лекарственное средство | |||||||
| 11 | 13 | 18 | 19 | 20 | 21 | 23 | 24 | ||
| Индекс стимуляции (SI) | 2,9 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 2,8 | 2,5 | 2,5 | 3,3 |
[0078]
Основываясь на приведенных выше результатах, можно подтвердить, что трансдермально абсорбируемый состав по настоящему изобретению представляет собой исключительно безопасный состав, который настолько же или более безопасен, чем коммерчески доступный лейкопластырь против деменции.
Промышленная применимость
[0079]
Согласно содержащему донепезил трансдермально абсорбируемому составу, предусмотренному настоящим изобретением, может происходить эффективная абсорбция донепезила, который представляет собой активный ингредиент, в кровоток через кожу.
Кроме того, можно избежать побочных эффектов, оказываемых на пищеварительную систему, которые наблюдали при пероральном введении, и побочных эффектов, оказываемых на нервную систему, которые могут быть обусловлены внезапным повышением уровня в крови. Кроме того, состав, в частности, эффективен в качестве состава для наружного использования, который предназначен для длительного введения донепезила и может пролить свет на лечение деменции.
1. Трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения донепезила, который представляет собой активный ингредиент, в адгезивной основе пластыря, содержащей блок-сополимер стирол-изопрен-стирол, сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина, жидкий парафин и усилитель абсорбции, где
(a) соотношение компонентов смеси между сложным эфиром гидрированной канифоли и глицерина и донепезилом представляет собой сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина/донепезил = от 1,5 до 8, и
(b) соотношение компонентов смеси между блок-сополимером стирол-изопрен-стирол и жидким парафином представляет собой блок-сополимер стирол-изопрен-стирол/жидкий парафин = от 0,7 до 1,5, и
где усилитель абсорбции представляет собой одно вещество или два или более веществ, выбранных из лаурилового спирта, триэтилцитрата, изопропилмиристата, цетиллактата, олеилового спирта, сорбитанмоноолеата, полиэтиленгликольмоностеарата, лауромакрогола, N-метил-2-пирролидона и триацетина.
2. Трансдермально абсорбируемый состав по п.4, где усилитель абсорбции представляет собой одно вещество или два или более веществ, выбранных из лаурилового спирта, лауромакрогола и триацетина.
3. Трансдермально абсорбируемый состав по п.1 или 2, где смешиваемое количество усилителя абсорбции составляет от 1 до 10% масс.
4. Трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения от 5 до 30% масс., донепезила, который представляет собой активный ингредиент, в адгезивной основе пластыря, содержащей от 10 до 70% масс., блок-сополимера стирол-изопрен -стирол, от 10 до 50% масс., сложного эфира гидрированной канифоли и глицерина и от 10 до 60% масс., жидкого парафина, где соотношение компонентов смеси между сложным эфиром гидрированной канифоли и глицерина и донепезилом представляет собой сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина/донепезил = от 1,5 до 8, и соотношение компонентов смеси между блок-сополимером стирол-изопрен-стирол и жидким парафином представляет собой блок-сополимер стирол-изопрен-стирол/жидкий парафин = от 0,7 до 1,5.
5. Трансдермально абсорбируемый состав, полученный посредством растворения донепезила, который представляет собой активный ингредиент, в адгезивной основе пластыря, содержащей от 10 до 70% масс., блок-сополимера стирол-изопрен-стирол, от 10 до 50% масс., сложного эфира гидрированной канифоли и глицерина и от 10 до 60% масс., жидкого парафина, где соотношение компонентов смеси между сложным эфиром гидрированной канифоли и глицерина и донепезилом представляет собой сложный эфир гидрированной канифоли и глицерина/донепезил = от 1,5 до 8, и соотношение компонентов смеси между блок-сополимером стирол-изопрен-стирол и жидким парафином представляет собой блок-сополимер стирол-изопрен-стирол/жидкий парафин = от 0,7 до 1,5, и, в качестве усилителя абсорбции, изопропилмиристат.
6. Трансдермально абсорбируемый состав по п.5, где смешиваемое количество изопропилмиристата в качестве усилителя абсорбции составляет от 10 до 30% масс.
