Способ получения аминокислоты из 2-аминобутиролактона

Изобретение относится к способу получения аминокислоты или ее солей из 2-аминобутиролактона (2ABL). Упомянутая аминокислота соответствует формуле XCH₂CH₂CHNH₂COOH, где X такой, что X^- представляет собой нуклеофильный ион. Предлагаемый способ включает следующие стадии: N-карбоксилирование 2-аминобутиролактона (2ABL) с помощью диоксида углерода и взаимодействие полученного таким образом N-карбоксила 2ABL с реагентом XH или его солями с дальнейшим подкислением. Способ позволяет увеличить выход получаемых аминокислот. Изобретение относится также к N-карбоксил-2-аминобутиролактону и его солям, которые являются промежуточными соединениями в синтезе аминокислот. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 7 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения аминокислоты из 2-аминобутиролактона (2ABL).

Существует стандартное превращение 2ABL в метионин при реакции метантиолата натрия (CH₃SNa), как описано в Chem. Ber. (1950) 83, 265. Этот синтез осуществляется в одну стадию в толуоле, при температуре 160°C, в течение одного часа. Однако выход продукта реакции составляет лишь 44%.

Согласно US 2008/0146840 A1, известен способ получения метионина из гомосерина, включающий стадии, состоящие из:

а) проведения сопутствующих реакций N-ацилирования и циклизации гомосерина,

б) реакции метилмеркаптана с 2-аминобутиролактон-N-ацетамидом, полученным на стадии а), в присутствии кислого или основного катализатора, для получения метионин-N-ацетамида, и

с) гидролиза метионин-1М-ацетамида в метионин.

Этот способ приводит к более высоким выходам продукта реакции, но имеет недостаток в том, что требует трех стадий, на каждой из которых нужно прибегать к очистке образующихся промежуточных продуктов. Более того, гомосерин является весьма доступным соединением. Он может быть получен химическим путем. Также он может быть получен путем микробиологической ферментации сахаров; по этому вопросу существует широкая библиография. Этот источник тем более привлекателен, так как получают L-изомер гомосерина. Как показано на предшествующем уровне техники, стадия циклизации гомосерина в 2ABL, или защищенный или нет, является эффективной, но приходится сталкиваться со слишком низкими выходами продукта конечной стадии превращения метионина или с очень обременительным способом для того, чтобы рассматривать ее крупномасштабный синтез.

Обнаружили группу, защищающую функциональную аминогруппу 2ABL, а также реагент, позволяющий ее размещать, причем вышеуказанную группу вводят и легко удаляют, и это обратимо. Следовательно, показали основное применение гомосерина в получении аминокислот.

Согласно изобретению предложен способ получения аминокислоты или одной из ее солей из 2-аминобутиролактона (2ABL), причем упомянутая аминокислота соответствует формуле I, XCH₂CH₂CHNH₂COOH, где X представляет собой такой, что X^- представляет собой нуклеофильный ион, который включает следующие стадии:

- N-карбоксилирование 2-аминобутиролактона (2ABL) достигается с помощью диоксида углерода, и

- N-карбоксил полученного таким образом 2ABL вступает в реакцию с реагентом ХН или его солями, и проводят подкисление.

Как это проиллюстрируют примеры, эффективность снятия защитных групп делает промышленный синтез метионина из 2ABL возможным. Вполне может быть также рекомендован промышленный синтез многих других аминокислот, таких как аминокислоты, соответствующие вышеуказанной формуле I. Под аминокислотой подразумевается любая аминокислота, включающая асимметричный углерод, несущий группу - NH₂, группу -COOH, -H и боковую цепь вида -СН₂СН₂Х, причем X предоставлен согласно изобретению реагентом ХН или его солью, или вида -CH₂CH₂Y, где Y представляет собой группу, полученную в результате превращения X, к примеру, путем гидролиза. В качестве предпочтительных примеров можно дополнительно упомянуть получение метионина, селенометионина, гомоцистеина и глутамина. Этот способ также позволяет получать гомоцистеин, причем последний получают со своим димером.

Так как углерод, несущий аминогруппу и карбоксильную группу, является асимметричным, под аминокислотой подразумевается любой из ее изомеров, L- или D-, или их смеси и, особенно, рацемическая смесь. Искомый изомер или смесь изомеров аминокислоты получают из соответствующего изомера или смеси изомеров 2ABL, и до гомосерина, причем сущность способа по изобретению не влияет на конфигурацию изомеров.

Другим объектом изобретения является N-карбоксил-2-аминобутиролактон. Это промежуточное соединение, содержащееся после стадии N-карбоксилирования 2ABL. Конечно, его применение не ограничивается этим синтезом.

Реакция N-карбоксилирования является предпочтительной и просто достигается при барботировании газа CO₂. Ее проводят предпочтительно в апротонном полярном растворителе. В качестве примера, растворитель выбран из диметилсульфоксида и N-метилпирролидона (NMP). Также ее можно проводить со сверхкритическим CO₂.

Эту стадию предпочтительно проводят при температуре между 0 и 50°C.

На второй стадии способа вводят реагент ХН или его соль. X определяют так, что X^- представляет собой ион, состоящий из одного или нескольких атомов, который является нуклеофильным. В частности, он способен действовать на бета-углеродный атом защищенной функциональной аминогруппы для того, чтобы открыть кольцо лактона. Он содержит богатый электронами атом, обычно выбранный из атомов серы, селена, кислорода, углерода, причем указанный атом далее связывается по меньшей мере с одним водородом, линейным или разветвленным C1-C6алкилом, азотом. Например, X^- выбран из CH₃S^- и CH₃Se^- для получения метионина и селенометионина соответственно, из SH^- и SeH^- для получения гомоцистеина и 2-амино-4-SеН-тиомасляной кислоты соответственно. Также он может быть CN^- для получения 2-амино-4-цианотиомаслянной кислоты; последнюю преимущественно гидролизуют в амидную группу для получения глутамина.

Соли ХН преимущественно выбраны из солей металлов, к примеру, щелочных и щелочно-земельных металлов.

Концентрация реагента XH или его соли преимущественно находится в избытке относительно 2ABL, предпочтительно она составляет от 3 до 30 мас./мас.% от общей массы реакционной среды. Эта стадия предпочтительно протекает при температуре, варьирующей от 100 до 200°С. Температура, преимущественно, порядка 130°C.

Способ по изобретению можно применять в течение периода, варьирующего от 5 минут до 3 часов.

Как отмечалось ранее, с помощью этого способа возможно получать аминокислоту или ее соли. Ее соли преимущественно выбраны из солей натрия, лития, кальция, цинка. Для получения соли будет выбрана подходящая соль реагента XH.

Изобретение и его преимущества проиллюстрированы ниже при помощи следующих примеров, описывающих получение из 2ABL метионина согласно Примерам 1 и 2, гомоцистеина и его димера согласно Примеру 3 и селенометионина согласно Примерам 4, 5, 6 и 7.

Примеры 1 и 2 описывают получение метионина непосредственно из 2ABL (пример 1) и из 2ABL при прохождении через промежуточный продукт N-карбоксилированный 2ABL, т.е. согласно изобретению (Пример 2), согласно следующей схеме:

Пример 1: получение метионина непосредственно из 2ABL

Этот анализ проводят в масштабе 1 ммоль 2-ABL. 2-ABL помещают в раствор в 1,2 мл NMP. Перемешивание поддерживают при температуре 20°C в течение 10 мин, а затем добавляют 10,8 мл NMP и 3 экв. MeSNa. Реакционную среду, находящуюся при перемешивании, нагревают до 150°C в течение 1 часа. Среду гидролизуют простым разбавлением в растворителе для ВЭЖХ (Высокоэффективная жидкостная хроматография).

Пример 2: получение метионина согласно изобретению

Схема реакции следующая:

Рабочие условия Примера 1 воспроизводят идентично, с той лишь разницей, что барботирование CO₂ осуществляют при температуре 20°C в течение 10 мин.

Полученные результаты представлены в следующей Таблице 1:

Пример	Субстрат	% выхода продукта (ВЭЖХ)
Метионин	Дикетопиперазин	Гомосерин
1	2ABL	17	19	29
2	N-карбоксилированный 2ABL	80	16	<1

Наблюдается четырехкратное увеличение выхода метионина, полученного способом по изобретению.

В примере 3 описано получение гомоцистеина из 2ABL согласно изобретению.

Пример 3: Получение гомоцистеина согласно изобретению. Схема реакции следующая:

С помощью способа по изобретению также возможно получать димер гомоцистеина (так называемый гомоцистин).

Этот пример проводят в масштабе 1 ммоль 2ABL в коробочке для пилюль при перемешивании магнитной мешалкой. 2-ABL помещают в раствор в 1,2 мл NMP. Барботирование CO₂ проводят при 20°C в течение 10 мин, а затем добавляют 10,8 мл NMP и 3 экв. Na₂S. Реакционную среду постепенно нагревают вплоть до 90°C при перемешивании. Через 30 минут среду гидролизуют простым разбавлением в растворителе для ВЭЖХ.

Эти условия позволяют образовать гомоцистеин и его димер. Лучшие результаты получают при температуре 90°C.

После 30 минут реакции реакция завершается. Гомоцистин преобладает при более высокой температуре и в присутствии 3 эквивалентов Na₂S. Избыток Na₂S ускоряет димеризацию гомоцистеина.

Получают следующий выход продуктов (ВЭЖХ):

Гомоцистеин 36%,

Гомоцистин 14%,

Дикетопиперазин 2%.

В Примерах 4, 5, 6 и 7 описано получение селенометионина непосредственно из 2ABL (Примеры 4 и 6) и из 2ABL через промежуточный продукт N-карбоксилированный 2ABL, т.е. согласно изобретению (Примеры 5 и 7) при реакции с MeSeNa или MeSeLi.

Согласно Примерам 4 и 5, схема выглядит следующим образом:

Пример 4: получение селенометионина непосредственно из 2ABL

Этот пример проводят в масштабе 50 мг Na, в 4 мл коробочке для пилюль, при перемешивании магнитной мешалкой при 20C. Me₂Se₂ помещают в раствор в 2 мл NMP и затем при 20°C добавляют 50 мг Na. 2-ABL помещают в раствор в 870 мкл NMP. Перемешивание поддерживают при 20°C в течение 10 мин, а затем добавляют 10,8 мл NMP и раствор MeSeNa в NMP. Реакционную среду нагревают при перемешивании до 90°C в течение 1 часа. Реакционную среду гидролизуют простым разбавлением в растворителе для ВЭЖХ.

Пример 5: получение селенометионина согласно изобретению Рабочие условия Примера 4 воспроизводят идентично с одной только разницей, что выполняют барботирование CO₂.

Полученные результаты представлены в следующей таблице 2:

Пример	Субстрат	% выхода продукта (ВЭЖХ)
Селенометионин	Дикетопиперазин
4	2ABL	17	2
5	N-карбоксилированный 2ABL	51	2

Согласно Примерам 6 и 7, схема выглядит следующим образом:

MeSeLi получают согласно синтезу, описанному в М. Tiecco et al., Synthetic Communications, 1983, 13, 617.

Пример 6: получение метионина непосредственно из 2ABL

Этот пример проводят в масштабе 1 ммоль 2ABL в коробочке для пилюль при перемешивании магнитной мешалкой при 20°С. 2-ABL помещают в раствор в 1,2 мл NMP. Перемешивание поддерживают при 20°C в течение 10 мин, а затем добавляют 10,8 мл NMP и 2,43 мл MeSeLi в растворе в ТГФ (Тетрагидрофуран). Реакционную среду нагревают при перемешивании при 60°C в течение 1 часа. Реакционную среду гидролизуют простым разбавлением в растворителе для ВЭЖХ.

Пример 7: получение селенометионина согласно изобретению

Рабочие условия Примера 6 воспроизводят идентично, с той лишь сходной разницей, что барботирование CO₂ проводят при 20°C в течение 10 минут и что температуру реакции повышают до 90°C.

Полученные результаты представлены в следующей Таблице 3:

Пример	Субстрат	Температура (°C)	% выхода продукта (ВЭЖХ)
Селенометионин	Дикетопиперазин
6	2ABL	60	60	5
7	N-карбоксилированный 2ABL	90	92	5

Из всех этих примеров, оказывается, что данный способ является весьма эффективным способом получения аминокислот из 2ABL и является тем самым новым интересным применением гомосерина.

Было проанализировано промежуточное соединение N-карбоксил-2-аминобутиролактон, один из объектов изобретения, в особенности формирующийся в Примерах 2, 3, 5 и 7. Эти данные анализа следующие:

¹H-ЯМР-спектр (частота: 250 МГц, растворитель ДМСО-d₆): 2,16 млн^-1 (мультиплет, 1Н), 2,28-2,44 (мультиплет, 1Н), 4,08-4,22 (мультиплет, 1H), 4,23-4,38 (мультиплет, 2H), 7,25 (дублет, J=8,2 Гц, 1H).

1. Способ получения аминокислоты или ее солей из 2-аминобутиролактона (2ABL), причем упомянутая аминокислота соответствует формуле I, XCH₂CH₂CHNH₂COOH, где X такой, что X^- представляет собой нуклеофильный ион, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
- проводят N-карбоксилирование 2-аминобутиролактона (2ABL) с помощью диоксида углерода; и
- осуществляют взаимодействие полученного таким образом N-карбоксила 2ABL с реагентом XH или его солями и проводят подкисление.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что X^- выбирают из CH₃S^-, CH₃Se^-, SH^-, SeH^-, CN^-.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что аминокислоту выбирают из метионина и селенометионина.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что получают гомоцистеин и его димер.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что N-карбоксилирование осуществляют в апротонном полярном растворителе.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель выбран из диметилсульфоксида и N-метилпирролидона.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что L-изомер аминокислоты, D-изомер или смеси последних и, в частности, рацемическую смесь получают из соответствующей формы 2ABL.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что 2ABL получают из гомосерина.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что гомосерин представляет собой L-изомер, и его получают микробиологической ферментацией сахаров природного происхождения.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что соли аминокислоты выбраны из солей натрия, лития, кальция, цинка.

11. N-Карбоксил-2-аминобутиролактон и его соли.