Новые производные пирокатехина

Изобретение относится к новым производные пирокатехина формулы I

R обозначает группу формулы Ia, Iб, Iв или Iг

, ,

R₁ обозначает 4-галобут-2-енил, R₂ обозначает С_1-7алкил или С_3-8циклоалкил, R₃ обозначает С_1-7алкоксигруппу, R₄ обозначает С_1-7алкокси-С_1-7алкоксигруппу, или когда R обозначает группу формулы (Ia), R₄ может также обозначать гидрокси-C_1-7алкоксигруппу или группу формулы Iд

R₅ обозначает галоген, R₆ обозначает азидогруппу, и R₇ обозначает С_1-7алкил, С_2-7алкенил или С_3-8циклоалкил и их соли, являющиеся промежуточными соединениями при получении активных ингредиентов лекарственных препаратов, а также к способам получения соединений формулы 1. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 11 пр.

 

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

где

R обозначает группу формул Iа, Iб, Iв или Iг

, ,

R₁ обозначает 4-галогенбут-2-енил,

R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил,

R₃ обозначает низшую алкоксигруппу,

R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, или, когда R обозначает группу формулы (Ia), R₄ обозначает гидроксигруппу, гидрокси-низшую алкоксигруппу или группу формулы Iд

R₅ обозначает реакционную сложноэфирную гидроксигруппу,

R₆ обозначает азидогруппу и

R₇ обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил, и их соли, относится к способу их получения, к применению их в качестве промежуточных соединений при получении активных составляющих лекарственных средств.

Галобут-2-енил представляет собой, например, 4-бромбут-2-енил или 4-хлорбут-2-енил, в частности 4-бромбут-2-енил.

Арил-низший алкил представляет собой, например, фенил-низший алкил, который является либо незамещенным или замещен в фенильном фрагменте низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, галогеном и/или нитрогруппой.

Циклоалкил содержит, например, от 3 до 8, предпочтительно 3 кольцевых члена, и обозначает, прежде всего, циклопропил, а также циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Реакционная сложноэфирная гидроксигруппа представляет собой, например, галоген или сульфонилоксигруппу такую, как низшая алкансульфонилоксигруппа, галоген-низший алкансульфонил, низшая алкансульфонилоксигруппа; или бензосульфонилоксигруппу или нафталинсульфонилоксигруппу, незамещенную или замещенную низшим алкилом, галогеном и/или нитрогруппой.

Ранее и в дальнейшем под низшими радикалами и соединениями подразумевают радикалы с 4 атомами углерода (С-атомами).

Галоген представляет собой, например, галоген с атомным номером от 19 до 35 такой, как хлор или, в частности, бром.

Галоген-низший алкансульфонилоксигруппы представляет собой, например, полигалогенС₁-С₄алкансульфонилоксигруппу такую, как трифторметансульфонилоксигруппа.

Низший алкан-сульфонилоксигруппа представляет собой, например, С₁-С₄алкансульфонилоксигруппу такую, как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, пропансульфонилоксигруппа или бутансульфонилоксигруппа.

Низший алкенил может быть линейным или разветвленным, и/или соединенным мостиковой связью и является, например, соответствующим С₂-С₄алкенилом таким, как аллил.

Низший алкен-сульфонилоксигруппа представляет собой, например, С₂-С₄алкенсульфонилоксигруппу такую, как этенсульфонилоксигруппа.

Низший алкил может быть линейным или разветвленным, и/или соединенным мостиковой связью и является, например, соответствующим C₁-С₇алкилом, в частности С₁-С₄алкилом таким, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил или пентил, гексил или гептил. Низший алкил R₂ или R₅ обозначает, например, метил или, в частности, разветвленный С₃-С₇алкил такой, как пропил.

Низшая алкоксигруппа представляет собой, например, С₁-С₇алкоксигруппу, предпочтительно С₁-С₄алкоксигруппу такую, как метоксигруппа, этоксигруппа, пропилоксигруппа, изопропилоксигруппа, бутилоксигруппа, изобутилоксигруппа, вторичная бутилоксигруппа, третичная бутилоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа или гептилоксигруппа.

Гидрокси-низшая алкоксигруппа представляет собой, например, гидроксиС₂-С₄алкоксигруппу такую, как 2-гидроксиэтоксигруппа, 3-гидроксипропилоксигруппа или 4-гидроксибутилоксигруппа, в частности 3-гидроксипропилоксигруппу или 4-гидроксибутилоксигруппу.

Низшая алкокси-низшая алкоксигруппа представляет собой, например, С₁-С₄алкоксиС₂-С₄алкоксигруппу такую, как 2-метокси-2-этоксигруппа или 2-пропоксиэтоксигруппа, 3-метокси- или 3-этоксипропилоксигруппа или 4-метоксибутилоксигруппа, в частности, 3-метоксипропилоксигруппа или 4-метоксибутилоксигруппа.

Фенил-низший алкил представляет собой, например, фенилС₁-С₄алкил, предпочтительно 1-фенилС₁-С₄алкил такой, как бензил или 1-фенилэтил.

Соли представляют собой, в частности, феноляты соединений формулы I, где R₄ обозначает продукт замещения атома водорода в гидроксигруппе (в результате взаимодействия с соответствующими основаниями) такой, как металлические соли, полученные из металлов группы Ia, Ib, IIa и IIb периодической таблицы элементов, например, соли щелочных металлов, в частности соли лития, натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, например, соли магния или кальция, а также соли цинка.

Задачей изобретения является разработка усовершенствованного способа получения соединений формулы II

где R₂, R₃ и R₇ обозначены по определению выше, и R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, которые являются ценными промежуточными соединениями в получении активных ингредиентов для лекарственных препаратов. Например, соединения формулы II согласно ЕР-678503 применяются в качестве предпочтительных промежуточных соединений для получения соединений формулы

где R₂, R₃, R₄ и R₇ обозначены по определению выше, R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, и R8 обозначает низший алкил, циклоалкил, (гидрокси)низший алкил, необязательно превращенный в алифатически сложный эфир или простой эфир, амино-низший алкил, необязательно замещенный N-низшим алканоилом, N-моно- или N,N-дизамещенный низшим алкилом, или амино-низший алкил, N,N-дизамещенный низшим алкиленом, гидрокси-, (низшей алкокси)- или (низшей алканоилокси)низшим алкиленом, аза-низшим алкиленом, необязательно замещенным N'-низшим алканоилом или N'-низшим алкилом, окса-низшим алкиленом или необязательно S-оксидированным тиа-низшим алкиленом;

необязательно сложноэфирный или амидированный карбокси-низший алкил, необязательно сложноэфирный или амидированный дикарбокси-низший алкил, необязательно сложноэфирный или амидированный карбокси(гидрокси)низший алкил, необязательно сложноэфирный или амидированный (карбокси)циклоалкил-низший алкил, пиано-низший алкил, низший алкансульфонил-низший алкил, необязательно N-моно- или N,Н-ди-низший алкилзамещенный тиакарбамоил-низший алкил, необязательно N-моно- или N,N-ди-низший алкилзамещенный (сульфамоил)-низший алкил; или гетероарильный радикал, который связан через атом углерода и необязательно является гидратированным и/или оксозамещенным; или низший алкил, который замещен гетероарильным радикалом, который связан через атом углерода и является необязательно гидратированным и/или оксозамещенным, и их солей.

Промежуточные соединения формулы II, представленные здесь, получают посредством 4-стадийного синтеза из 2-(низший алкокси)фенолов, с одной стороны, и фенилаланинола, с другой стороны, в соответствии со следующей схемой:

В техническом масштабе получение этих исходных веществ и их дальнейший перевод в промежуточные соединения II является чрезвычайно сложной как технически, так и с точки зрения безопасности, трудно поддающейся контролю и дорогостоящей задачей. Вследствие этого существует настоятельная необходимость в улучшенном и технически практичном альтернативном способе получения соединений формулы II.

Решение проблемы согласно изобретению основывается на соображении, что вместо галогенированных можно с успехом использовать ацилированные 2-(низшая алкоксигруппа)фенолы, которые уже содержат часть боковой цепи, а также на неожиданном открытии, что ацилирование 2,2'-ди(низшая алкоксигруппа)дифенилкарбонатов происходит с высокой селективностью в п-положение по отношению к низшим алкоксигруппам. Способ по изобретению использует методы, которые могут быть проведены гораздо легче с технической точки зрения и менее проблематичны с точки зрения экологии и безопасности по сравнению с известным процессом.

Задача согласно изобретению связана с решением проблемы получения промежуточных соединений II, представленного на следующей реакционной схеме

В варианте этой реакционной последовательности стадия Д и стадия Е могут быть также заменены реакцией 1,4-дигалобут-2-ена в соответствии со следующей реакционной схемой

сначала с хиральным амидом, а затем с хиральным кетимином, который образуется согласно стадиям Г+Д.

На представленной реакционной схеме R'₄ обозначает гидрокси-низшую алкоксигруппу, R''₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, X₁ обозначает иминогруппу, получаемую из хирального первичного амина, который обычно используется для стереоселективного синтеза, такого, как (S)-1-фенилэтиламин или (S)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропан, и Х₂ обозначает хиральную аминогруппу, хиральную амидогруппу или хиральную уретановую группу, которые обычно используются для стереоселективного синтеза, или хиральную спиртовую группу. Соединения, содержащие подобные группы, представляют собой, например, псевдоэфедрин, 4(S)-бензил-2-оксооксадиазолин, камфорсултам, борнеол, промежуточно защищенный (S,S)-или (R,R)-2-аминофенилпропандиол, ментол, 8-фенилментол, пантолактон и им подобные.

Кроме соединений формулы I, получаемых по изобретению, изобретение также относится к стадиям А, В, В, Г+Д, Е+Ж или E'+E'+Ж и З для их получения, и в целом ко всему способу, включающему эти стадии, получению соединений формулы I, где R обозначает группу формул Iв и Iг, R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил, R₃ обозначает низшую алкоксигруппу, R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, R₅ обозначает реакционную сложноэфирную гидроксигруппу, в частности галоген (хлорангидридную группу), R₆ обозначает азидогруппу, и R₇ обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил.

Применение соединений формулы I для получения промежуточных соединений формулы II для получения активных ингредиентов лекарственных препаратов формулы III, описанных в публикации ЕР-678503, также является объектом по настоящему изобретению.

Изобретение в первую очередь относится к соединениям формулы I, где

R обозначает группу формул Iа, Iб, Iв или Iг,

R₁ обозначает 4-галобут-2-енил,

R₂ обозначает низший алкил или 3-8-членный циклоалкил,

R₃ обозначает низшую алкоксигруппу,

R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, или, когда R обозначает группу формулы (Ia), R₄ обозначает гидроксигруппу, гидрокси-низшую алкоксигруппу или группу формулы Iд.

R₅ обозначает галоген или сульфонилоксигруппу такую, как низший алкан-сульфонилоксигруппу, галоген-низший алкан-сульфонил, низший алкан-сульфонилоксигруппу; или бензолсульфонилоксигруппу или нафталинсульфонилоксигруппу, которые являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном и/или нитрогруппой.

R₆ обозначает азидогруппу и

R₇ обозначает низший алкил, низший алкенил, 3-8-членный циклоалкил или фенил-низший алкил, незамещенный или замещенный в фенильном фрагменте низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, галогеном и/или нитрогруппой,

и их соли, относятся к способу их получения и их применению в качестве промежуточных соединений при получении активных ингредиентов для лекарственных препаратов.

Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы I, где

R обозначает группу формулы Iа, Iб, Iв или Iг,

R₁ обозначает 4-галобут-2-енил,

R₂ обозначает разветвленный С₃-С₇алкил такой, как пропил,

R₃ обозначает С₁-С₄алкоксигруппу такую, как метоксигруппа,

R₄ обозначает С₁-С₄алкоксиС₂-С₄алкоксигруппу такую, как 3-метоксипропилоксигруппа, или, когда R обозначает группу формулы (Ia), R₄ обозначает гидроксигруппу, гидроксиС₂-С₄алкоксигруппу такую, как 3-гидроксипропилоксигруппа, или группу формулы Iд,

R₅ обозначает галоген с атомными номерами до 35 такой, как бром,

R₆ обозначает азидогруппу или аминогруппу и

R₇ обозначает разветвленный С₃-С₇алкил такой, как пропил,

и их соли, относятся к способу их получения и их применению в качестве промежуточных соединений при получении активных ингредиентов для лекарственных препаратов.

Изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I и их солям, приведенным в примерах, способу их получения и их применению в качестве промежуточных соединений при получении активных ингредиентов для лекарственных препаратов.

Способ по изобретению для получения соединений формулы I заключается в том, что

а) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Ia, R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил, R₃ обозначает низшую алкоксигруппу, и R₄ обозначает группу формулы Iд,

соединение формулы IV

,

где R₃ обозначен по определению выше, конденсируют с соединением формулы V

,

где R₂ обозначен по определению выше, и Y обозначает реакционную сложноэфирную гидроксигруппу,

б) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Ia, R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил, R₃ обозначает низшую алкоксигруппу, и R₄ обозначает гидроксигруппу, соединение формулы VI

где R₂ и R₃ обозначены по определению выше, подвергают сольволизу с образованием соединения формулы I, где R₄ обозначает гидроксигруппу,

в) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Ia, R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил, R₃ обозначает низшую алкоксигруппу, и R₄ обозначает гидрокси-низшую алкоксигруппу R'₄, в соединении формулы VII

где R₂ и R₃ обозначены по определению выше, гидроксигруппу превращают в гидрокси-низшую алкоксигруппу R'₄,

г) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Ia, R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил, R₃ обозначает низшую алкоксигруппу, и R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''₄, в соединении формулы VIII

где R₂ и R₃ обозначены по определению выше, и R'₄ обозначает гидрокси-низшую алкоксигруппу, гидрокси-низшую алкоксигруппу превращают в низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''₄,

д) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iб, R₁ обозначает 4-галобут-2-енил, R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил, R₃ обозначает низшую алкоксигруппу, и R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''₄, соединение формулы IX

где R₂, R₃ и R''₄ обозначены по определению выше, вводят в реакцию сначала с хиральным первичным амином, который обычно применяется для целей стереоселективного синтеза, а затем с 1,4-дигалобут-2-еном,

е) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iв, R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил, R₃ обозначает низшую алкоксигруппу, R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''₄, R₅ обозначает реакционную сложноэфирную гидроксигруппу, и R₇ обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил,

соединение формулы X,

где R₂, R₃ и R''₄ обозначены по определению выше, и Hal обозначает галоген, вводят в реакцию с соединением формулы XI

в котором R₇ обозначен по определению выше, и Х₂ обозначает хиральную аминогруппу, амидогруппу или уретановую группу, которые обычно применяются для целей стереоселективного синтеза, или хиральную спиртовую группу; или 1,4-дигалобут-2-ен сначала вводят в реакцию с соединением формулы XI, а затем с продуктом реакции соединения формулы IX

с хиральным первичным амином формулы XII, который обычно применяется для стереоселективного синтеза,

и продукт реакции формулы XIII

подвергают внутримолекулярной конденсации, сопровождающейся лактонизацией, с получением соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iв, и R₅ обозначает галоген, и при необходимости галоген R₅ стереоселективно превращают в другую реакционную этерифицированную гидроксигруппу R₅, и/или

ж) для получения соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iг, R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил, R₃ обозначает низшую алкоксигруппу, R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''₄, R₆ обозначает азидогруппу, и R₇ обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил, в соединении формулы XIV

,

где R₂, R₃, R''₄ и R₇ обозначены по определению выше, и R₅ обозначает реационную сложноэфирную гидроксигруппу, сложноэфирную гидроксигруппу R₅ стереоселективно замещают азидогруппой, и при необходимости полученное по этому способу соединение выделяют в виде соли, или соль, полученную по этому способу, превращают в свободное соединение или другую соль.

В исходных веществах формулы согласно процессу по варианту (а) реакционная сложноэфирная гидроксигруппа обозначает, например, гидроксигруппу, которая превращена в сложноэфирную с помощью галоидводородной кислоты или органической сульфокислоты, в такую, как галоген, в частности хлор, или необязательно (галогенированный)низший алкан-сульфонилоксигруппа, такую, как метансульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа.

Реакция соединений формулы IV и V проводится в стандартных условиях, предпочтительно в присутствии кислого конденсирующего агента, например кислоты Льюиса, в частности хлористого алюминия, преимущественно в инертном растворителе таком, как галогенированный углеводород, например метиленхлорид при необходимости при охлаждении, предпочтительно в температурном интервале приблизительно от 5°С до 30°С, например при комнатной температуре.

Сольволиз соединения формулы VI согласно способу по варианту (б) осуществляют с помощью стандартной методики проведения сольволиза, предпочтительно в условиях проведения щелочного гидролиза, например посредством обработки гидроксидом натрия в водном низшем спирте, например в смеси метанол/вода, преимущественно при нагревании, предпочтительно в температурном интервале приблизительно от 55°С до 90°С, например при температуре кипения.

Превращение гидроксигруппы R₄ в гидрокси-низшую алкоксигруппу согласно способу по варианту (в) может быть проведено по стандартной методике, например посредством взаимодействия реакционного сложного моноэфира такого, как эфир хлористоводородной кислоты или сложный эфир серной кислоты, с низшим алкандиолом таким, как ω-гидрокси-низший алкилгалогенид при необходимости в присутствии щелочного конденсирующего агента такого, как гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, или карбоната щелочного металла, преимущественно в растворителе, инертном по отношению к компонентам реакции при необходимости при нагревании, например, в температурном интервале приблизительно от 60°С до 100°С, предпочтительно, посредством реакции с ω-гидрокси-низший алкилгалогенидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле.

Превращение гидрокси-низшей алкоксигруппы R'₄ в низшую алкокси-низшую алкоксигруппу R''₄ согласно способу по варианту (г) может быть проведено по стандартной методике, например посредством взаимодействия с реакционным сложным эфиром низшего алканола таким, как соответствующие галогениды, сульфаты или необязательно (галогенированный)низший алкан-сульфонаты такие, как метансульфонаты или трифторметансульфонаты при необходимости в присутствии щелочного конденсирующего агента такого, как гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, преимущественно в растворителе, инертном по отношению к компонентам реакции при необходимости при нагревании, например, в температурном интервале приблизительно от 30°С до 60°С, предпочтительно посредством взаимодействия с ди-(низший алкил)сульфатом в присутствии гидроксида калия в толуоле при температуре около 40°С.

Подходящими аминами для реакции соединения формулы IX согласно способу по варианту (д) являются хиральные первичные амины, которые обычно применяются для проведения стереоселективного синтеза, такие, как (S)-1-фенилэтиламин или (S)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропан. Реакция соединения формулы IX сначала с хиральным первичным амином, а потом с 1,4-дигалобут-2-еном предпочтительно проводится в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, в растворителе, подходящем для обеих стадий, таком, как растворитель, образующий азеотропную смесь с водой, например бензол или предпочтительно толуол при необходимости с добавлением одного дополнительного или нескольких дополнительных растворителей, и добавлением на второй стадии щелочного конденсирующего агента такого, как производное амида щелочного металла, например, амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)щелочного металла, а также третичного амида или лактама. Предпочтительно, раствор соединения формулы IX и хиральный амин нагревают в толуоле сначала (во время отгонки воды), например, в водном сепараторе, затем концентрируют приблизительно от двух третей до половины объема, после чего прибавляют щелочной конденсирующий агент, например раствор амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)щелочного металла, предпочтительно амида N,N-бис(триметилсилил)лития, в эфирном растворителе таком, как тетрагидрофуран, и при необходимости добавляют третичный амид или пактам, например диметилпропиленмочевину. После этого прибавляют при охлаждении 1,4-дигалобут-2-ен, например, в температурном интервале приблизительно от -10°С до +10°С, а затем нагревают до комнатной температуры и обрабатывают в слегка кислых условиях.

В реакции с соединениями формулы Х или 1,4-дигалобут-2-енами согласно способу по варианту (е) подходящими соединениями формулы X₁ являются, например, такие, в которых Х₂ обозначает хиральные аминогруппу, амидогруппу, уретановую или спиртовую группу. Соединения, содержащие подобные группы, представляют собой, например, хиральные амины, амиды, уретаны и спирты, которые применяются обычно для проведения стереоселективного синтеза, например псевдоэфедрин, 4(S)-бензил-2-оксооксазолин, султам камфоры, борнеол, промежуточно-защищенный (S,S)- или (R,R)-2-аминофенилпропандиол, ментол, 8-фенилментол, панталактон и им подобные.

Реакция соединений формулы Х и XI, подобная реакции 1,4-дигалобут-2-енов и соединений формулы XI, предпочтительно проводится в присутствии щелочного конденсирующего агента, например амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)-щелочного металла, предпочтительно амида N,N-бис(триметилсилил)лития, а также третичного амида или лактама, преимущественно в растворителе, инертном по отношению к компонентам реакции, таком, как толуол при необходимости при охлаждении, например, в температурном интервале приблизительно от -10°С до +10°С, в эфирном растворителе таком, как тетрагидрофуран, с добавлением при охлаждении раствора 1,4-дигалобут-2-ена, например, в температурном интервале приблизительно от -10°С до +10°С, с последующим нагреванием до комнатной температуры и обрабаткой в слегка кислых условиях.

Подходящими аминами для реакции соединений формулы IX являются, например, хиральные первичные амины, применяемые обычно для стереоселективного синтеза такие, как (S)-1-фенилэтиламин или (S)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропан.

Реакция соединения формулы IX сначала с хиральным амином, а затем с промежуточным соединением, образующимся в результате реакции 1,4-дигалобутен-2-ена с соединением формулы XI, предпочтительно проводится в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений, в растворителе, подходящем для обеих стадий, таком, как растворитель, образующий азеотропную смесь с водой, например бензоле или предпочтительно толуоле, при необходимости с добавлением одного дополнительного или нескольких дополнительных растворителей, и добавлением на второй стадии щелочного конденсирующего агента такого, как производное амида щелочного металла, например, амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)щелочного металла, а также третичного амида или лактама. Предпочтительно, раствор соединения формулы IX и хирального амина формулы XII нагревают в толуоле, сначала (во время отгонки воды), например, в водном сепараторе, затем концентрируют приблизительно от двух третей до половины объема, после чего добавляют щелочной конденсирующий агент, например раствор амида N,N-бис(три-низшийалкилсилил)щелочного металла, предпочтительно амида N,N-бис(триметилсилил)лития, в эфирном растворителе таком, как тетрагидрофуран, и при необходимости добавляют третичный амид или пактам, например диметилпропиленмочевину, затем добавляют раствор промежуточного соединения, образующегося в результате реакции 1,4-дигалобутен-2-ена с соединением формулы XI, при охлаждении, например в температурном интервале приблизительно от -10°С до +10°С, с последующим нагреванием до комнатной температуры и обрабаткой в слегка кислых условиях.

Внутримолекулярную конденсацию соединения формулы XIII, сопровождающуюся лактонизацией, проводят, например, посредством обработки галогенирующим агентом таким, как имид N-галоидкарбоновой кислоты, например N-бромсукцинимидом, преимущественно в 2-фазном растворителе таком, как дихлорметан/вода. Стереоселективный обмен галогена R₅ на другую реакционную этерифицированную гидрокси группу R₅ может быть проведен по стандартной методике.

Стереоселективный обмен галогена R₅ на азидогруппу согласно способу по варианту (ж) проводят обычным методом, например посредством реакции с азидом металла или азидом аммония, например с азидом натрия, предпочтительно в присутствии четвертичного азотистого основания такого, как четвертичный алифатический амин, например N,N,N-трикаприл-N-метиламмонийхлорид при необходимости при нагревании, например, в температурном интервале приблизительно от 50°С до 100°С, преимущественно в 2-фазном растворителе таком, как толуол/вода.

Согласно предполагаемому применению соединений формулы I, полученных по изобретению, следующим объектом по изобретению является способ получения соединений формулы II

где R₂, R₃, R₄ и R₇ обозначены по определению выше, и их солей. Способ заключается в том, что

з) соединения формулы I, где R обозначает группу формулы Iг, R₂ обозначает низший алкил или циклоалкил, R₃ обозначает низшую алкоксигруппу, R₄ обозначает низшую алкокси-низшую алкоксигруппу, R₆ обозначает азидогруппу, и R₇ обозначает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил или арил-низший алкил, азидогруппу R₆ восстанавливают до аминогруппы, и одновременно или вслед за этим бензоильную группу восстанавливают до соответствующей бензильной группы, например, путем каталитического гидрирования, например, в присутствии палладиевого катализатора такого, как палладий на активированном угле, при нормальном давлении и комнатной температуре, предпочтительно в низшем спирте таком, как этанол, в частности, в смеси с алифатическим аминоспиртом таким, как этаноламин.

Соли соединений формулы I и II, полученные по данному способу, могут быть превращены с помощью известных методов в свободные соединения. Например, соли соединений формулы II могут быть обработаны основанием таким, как гидроксид щелочного металла, карбонат или гидрокарбонат металла, или аммиак, или другим солеобразующим основанием, отмеченным ранее, или кислотой такой, как минеральная кислота, например хлористоводородная кислота, или другой солеобразующей кислотой, отмеченной ранее, с выделением свободных соединений формулы II.

Следующие примеры служат для иллюстрирации изобретения; температуры указаны в градусах Цельсия, а давление в мбарах.

Примеры

Пример 1: Бис-(3-изовалероил-6-метоксифенил)карбонат

7,2 г изовалероилхлорида растворяют в 30 мл метиленхлорида и смешивают с 10,6 г безводного хлористого алюминия. Затем одной порцией добавляют 5,5 г гваяколкарбоната, при этом температуру реакции поддерживают при 20°С, при необходимости охлаждая реакционную смесь. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, переносят в лед, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия, концентрируют выпариванием и кристаллизуют из толуола, получая с выходом 86% от теоретического названного в заголовке соединения с т. пл. 120-122°С.

Пример 2: 1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутан-1-он

Раствор 7,0 г бис-(3-изовалероил-6-метоксифенил)карбоната в 20 мл метанола смешивают 7 мл 30%-ного водного раствора гидроксида натрия и нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 50 мл воды, слегка подкисляют уксусной кислотой, экстрагируют толуолом и выпаривают без досушивания. Остаток, представляющий собой вначале масло, кристаллизуется при стоянии. Названное в заголовке соединение получают с выходом 97%. Т. пл. 51-53°С.

Пример 3: 1-[3-(3-гидроксипропилокси)-4-метоксифенил]-3-метилбутан-1-он

55 г карбоната калия и 30 мл 3-хлор-1-пропанола прибавляют к 55 г 1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутан-1-она в 250 мл ацетонитрила и перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. Суспензию фильтруют и концентрируют выпариванием, получая 81 г названного в заголовке соединения в виде остатка после выпаривания, который кристаллизуется после охлаждения. Т. пл. 38-40°С.

Пример 4: 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-он

40 г порошкообразного гидроксида калия и 30 мл диметилсульфата добавляют при температуре 22-26°С к раствору 50 г 1-[3-(3-гидроксипропилокси)-4-метоксифенил]-3-метилбутан-1-она в 150 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 8 ч при температуре 40°С. Затем добавляют 150 мл воды и перемешивание продолжают в течение 12 ч при комнатной температуре. Органический растворитель удаляют, а остаток перегоняют в высоком вакууме (220°С, 0,05 мм Hg), получая 41 г вещества в виде масла. Общий выход примеров 3 и 4 составляет 90% от теоретического.

Пример 5: транс-1-бром-6-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-5-(S)-изопропилгекс-2-ен-6-он

Раствор 15,8 г 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-она и 9,3 г (S)-(-)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропана в 100 мл толуола кипятят, удаляя воду до тех пор, пока количество удаляемой воды не составит приблизительно 1 мл. При этом отгоняется примерно 60 мл толуола. К оставшемуся раствору имина 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-она добавляют при температуре 0°С сначала 63 мл 1-молярного раствора амида бис-триметилсилиллития в сухом тетрагидрофуране, а затем 15,2 г диметилпропиленмочевины. Полученный раствор добавляют по каплям при температуре 0°С к раствору 16 г транс-1,4-дибромбут-2-ена в 26 мл толуола. После перемешивания смесь подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, органический раствор отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт:гексан/этилацетат в соотношении 85:15).

Пример 6: транс-1-бром-6-[4-(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил]-(S)-изопропилгекс-2-ен-6-он

К раствору 5,6 г N-изовалероил-(S)-4-бензилоксазолидин-2-она в 12 мл толуола добавляют при температуре 0°С сначала 23,5 мл 1-молярного раствора амида бис-триметилсилиллития в тетрагидрофуране, а затем 5,7 г диметилпропиленмочевины. Полученный раствор прибавляют по каплям при температуре 0°С к раствору 6 г транс-1,4-дибромбут-2-ена в 10 мл толуола. После перемешивания смесь подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, органический раствор отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт:гексан/этилацетат в соотношении 85:15).

Пример 7: транс-1-[4-(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил]-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-2(S)-7(S)-диизопропилокт-4-ен-1,8-дион

Раствор 5,6 г 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-она и 3,3 г (S)-(-)-2-амино-1-метокси-3-фенилпропана в 30 мл толуола кипятят, удаляя воду до тех пор, пока количество удаляемой воды не составит приблизительно 1 мл. При этом отгоняется примерно 20 мл толуола. К оставшемуся раствору имина 1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-она прибавляют при температуре 0°С сначала 23,5 мл 1-молярного раствора амида бис-триметилсилиллития в сухом тетрагидрофуране, а затем 5,7 г диметилпропиленмочевины. Полученный раствор прибавляют по каплям при температуре 0°С к раствору 8 г тран-1,4-дибромбут-2-ена в 10 мл толуола. После перемешивания смесь подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, органический раствор отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт:гексан/этилацетат в соотношении 85:15).

Пример 8: транс-1-[4-(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил]-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропилоксифенил]-2(S)-7(S)-диизопропилокт-4-ен-1,8-дион

К раствору 5,6 г N-изовалероил-(S)-4-бензилоксазолидин-2-она в 12 мл толуола прибавляют при температуре 0°С сначала 23,5 мл 1-молярного раствора амида бис-триметилсилиллития в тетрагидрофуране, а затем 5,7 г диметилпропиленмочевины. Полученный раствор прибавляют по каплям при температуре 0°С к раствору 8 г транс-1-бром-6-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-5-(S)-изопропилгекс-2-ен-6-она в 10 мл толуола. После перемешивания смесь подкисляют разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, органический слой отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт:гексан/этилацетат в соотношении 85:15).

Пример 9: 3(S)-изопропил-5(S)-{1(R)-бром-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксиргорокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-он

3,6 г N-бромсукцинимида прибавляют при комнатной температуре к раствору 11 г транс-1-[4-(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил]-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-2(S)-7(S)-диизопропилокт-4-ен-1,8-диона в 50 мл метиленхлорида и 50 мл воды. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем органическую фазу отделяют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюэнт: гексан/этилацетат в соотношении 85:15).

Пример 10: 3(S)-изопропил-5(S)-{1(S)-азидо-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилоксифенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-он

При энергичном перемешивании смесь 25 г 3(S)-изопропил-5(S)-{1(R)-бром-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-она, 12,5 г азида натрия, 260 мл толуола, 1,1 г N-метил-N,N,N-трикаприламмонийхлорида и 38 мл воды выдерживают при температуре 75°С в течение 40 ч. Затем смесь охлаждают до температуры 20°С, органический слой отделяют, промывают водным раствором нитрата натрия и уксусной кислотой и концентрируют.

Пример 11: 3(S)-изопропил-5(S)-{1(S)-амино-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилоксигруппа)фенил]бутил}тетрагидрофуран-2-он

Раствор 11 г 3(S)-изопропил-5(S)-{1(S)-азидо-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-она и 1,2 мл этаноламина в 670 мл этанола гидрируют в течение 24 ч при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии 11 г палладия на активированном угле (10%-ный). Катализатор отфильтровывают, смесь концентрируют, а остаток распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и толуолом. После удаления толуола продукт получаю в виде бесцветной смолы.

1. Соединения формулы I

где R обозначает группу формулы Iа, Iб, Iв или Iг

R₁ обозначает 4-галобут-2-енил,
R₂ обозначает С_1-7алкил или С_3-8циклоалкил,
R₃ обозначает С_1-7алкоксигруппу,
R₄ обозначает С_1-7алкокси-С_1-7алкоксигруппу, или
когда R обозначает группу формулы Ia, R₄ может также обозначать гидрокси-С_1-7алкоксигруппу или группу формулы Iд

R₅ обозначает галоген,
R₆ обозначает азидогруппу, и
R₇ обозначает С_1-7алкил, С_2-7алкенил или С_3-8циклоалкил,
и их соли.

2. Соединения по п.1, где
R обозначает группу формулы Iа, Iб, Iв или 1г,
R₁ обозначает 4-галобут-2-енил,
R₂ обозначает С_1-7алкил или 3-8-членный циклоалкил,
R₃ обозначает С_1-7алкоксигруппу,
R₄ обозначает С_1-7алкокси-С_1-7алкоксигруппу, или
когда R обозначает группу формулы Ia, R₄ может также обозначать гидрокси-С_1-7алкоксигруппу или группу формулы Iд,
R₅ обозначает галоген,
R₆ обозначает азидогруппу, и
R₇ обозначает С_1-7алкил, С_1-7алкенил или 3-8-членный циклоалкил,
и их соли.

3. Соединения по п.1, где
R обозначает группу формулы Iа, Iб, Iв или Iг,
R₁ обозначает 4-галобут-2-енил,
R₂ обозначает разветвленный С_3-7алкил, такой как пропил,
R₃ обозначает С_1-4алкоксигруппу, такую как метоксигруппа,
R₄ обозначает С_1-4алкокси-С_2-4алкоксигруппу, такую как 3-метоксипропилоксигруппа; или когда R обозначает группу формулы Iа,
то R₄ может также обозначать гидрокси-С_1-7алкоксигруппу группу, такую как 3-гидроксипропилоксигруппа, или группу формулы Iд,
R₅ обозначает галоген с атомными номерами, до и включая 35, такой как бром,
R₆ обозначает азидогруппу, и
R₇ обозначает разветвленный С_3-7алкил, такой как пропил, и их соли.

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
бис-(3-изовалероил-6-метоксифенил)карбонат;
1-[3-(3-гидроксипропилокси)-4-метоксифенил]-3-метилбутан-1-он;
1-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-3-метилбутан-1-он;
транс-1-бром-6-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-5-(S)-изопропилгекс-2-ен-6-он;
3(S)-изопропил-5(S)-{1(R)-бром-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-он, и
3(S)-изопропил-5(S)-{1(S)-азидо-3(S)-изопропил-4-[4-метокси-3-(3-метоксипропилокси)фенил]-4-оксобутил}тетрагидрофуран-2-он.

5. Способ получения соединений формулы I по п.1, где R обозначает группу формулы Iг, R₂ обозначает С_1-7алкил или С_3-8циклоалкил, R₃ обозначает С_1-7алкоксигруппу, R₄ обозначает С_1-7алкокси-С_1-7алкоксигруппу, R₆ обозначает азидогруппу, и R₇ обозначает С_1-7алкил, С_2-7алкенил или С_3-8циклоалкил, заключающийся в том, что в соединении формулы XIV

где R₂, R₃ и R₇ имеют значения, определенные выше, R''₄ обозначает C_1-7алкокси-С_1-7алкоксигруппу, и R₅ обозначает галоген, эту группу R₅ стереоспецифически замещают азидогруппой, и, при необходимости, свободное соединение, полученное этим способом, превращают в соль, или соль, полученную этим способом, превращают в свободное соединение или другую соль.

6. Способ получения соединений формулы II

где R₂ обозначает С_1-7алкил или С_3-8циклоалкил,
R₃ обозначает С_1-7алкоксигруппу,
R₄ обозначает С_1-7алкокси-С_1-7алкоксигруппу, и
R₇ обозначает С_1-7алкил, С_2-7алкенил или С_3-8циклоалкил,
заключающийся в том, что
а) соединение формулы IV
,
где значения R₃ определены выше, конденсируют с соединением формулы V
,
где значения R₂ определены выше, и Y обозначает галоген,
б) полученное соединение формулы VI

где значения R₂ и R₃ определены выше, подвергают сольволизу с получением соответствующих соединений формулы I, где R₄ обозначает гидроксигруппу,
в) в полученных соединениях формулы VII

где значения R₂ и R₃ определены выше, гидроксигруппу превращают в гидрокси-С_1-7алкоксигруппу R'₄,
г) в полученных соединениях формулы VIII

где значения R₂ и R₃ определены выше, a R'₄ обозначает гидрокси-C_1-7алкоксигруппу, эту гидрокси-С_1-7алкоксигруппу превращают в С_1-7алкокси-С_1-7алкоксигруппу R''₄,
д) полученное соединение формулы IX

где значения R₂, R₃ и R''₄ определены выше, вводят в реакцию сначала с хиральным первичным амином, который применяется обычно для стереоселективного синтеза, а затем с 1,4-дигалобут-2-еном,
е) полученное соединение формулы X

где значения R₂, R₃ и R''₄ определены выше, a Hal обозначает галоген, вводят в реакцию с соединением формулы XI

в котором значения R₇ определены выше, а Х₂ обозначает хиральную аминогруппу, амидогруппу или уретановую группу, которые применяются обычно для стереоселективного синтеза, или обозначает хиральную спиртовую группу; или 1,4-дигалобут-2-ен вводят сначала в реакцию с соединением формулы XI, а затем с продуктом реакции соединения формулы IX

и соединения формулы XII

где X₁ обозначает иминогруппу, получаемую из хирального первичного амина, применяемого обычно для стереоселективного синтеза, и реакционный продукт XIII

подвергают внутримолекулярной конденсации, сопровождающейся лактонизацией, с образованием соответствующих соединений формулы I, где R обозначает группу формулы Iв, и R₅ обозначает галоген,
ж) в полученных соединениях формулы XIV

где значения R₂, R₃, R''₄ и R₇ определены выше, a R₅ обозначает галоген, R₅ стереоселективно замещают азидогруппой, и
з) в соединении формулы I, где R обозначает группу формулы Iг, R₂ обозначает С_1-7алкил или С_3-8циклоалкил, R₃ обозначает С_1-7алкоксигруппу, R₄ обозначает С_1-7алкокси-С_1-7алкоксигруппу, R₆ обозначает азидогруппу, и R₇ обозначает С_1-7алкил, С_1-7алкенил или С_3-8циклоалкил, азидогруппу R₆ восстанавливают до аминогруппы, и одновременно или вслед за этим, бензоильную группу восстанавливают до соответствующей бензильной группы,
и, при необходимости, свободное соединение, полученное этим способом, превращают в соль, или соль, полученную этим способом, превращают в свободное соединение или другую соль.