Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте. Для этого в процессе лечения изониазидом дополнительно вводят витамин В6 и таурин в соотношении изониазид:витамин В6:таурин - 200:1,3-3,9:255. Изобретение обеспечивает профилактику и лечение нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты при разработке новых способов лечения туберкулеза в эксперименте. 3 табл.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и фармакологии, может быть использовано для профилактики и лечения нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты и в разработке новых способов лечения туберкулеза в эксперименте.
В схемы химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом входит изониазид - основной, наиболее эффективный противотуберкулезный препарат. Изониазид является производным гидразина, который относится к высокотоксичным веществам судорожного действия, угнетающим синтез ГАМК, за счет ингибирования декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) путем антагонизма с пиридоксальфосфатом (коэнзим ДГК). Изониазид, нарушая обмен витаминов группы В, глютаминовой кислоты, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывает выраженное нейротоксическое действие, которое проявляется симптомами поражения центральной и периферической нервной системы. Нейротоксичность проявляется головной болью, повышенной раздражительностью, изменением настроения, нарушениями сна, в ряде случаев - судорогами. (Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких (экспериментально-клинические исследования). Диссертация в виде научного доклада...д.м.н., М., 2000, 67 с.).
Преодолеть токсическое действие изониазида можно путем увеличения синтеза ГАМК или повышения чувствительности нейронов к ней. Увеличение синтеза ГАМК с помощью витамина В6 является недостаточно эффективным. Применение в клинике витамина В6 не устраняет нейротоксические реакции изониазида у 20,5% больных (Соколова Г.Б., Зия А.В., Румянцев В.Б. О влиянии отечественного транквилизатора фенозепама для профилактики и лечения «острой» токсичности изониазида // Проблемы туберкулеза, 1980 - №3. - с. 59-62). В эксперименте показано, что эффективность действия ГАМК на мембраны нервных клеток увеличивается под влиянием бензодиазепинов. При однократном внутрибрюшинном введении феназепама и диазепама отмечено снижение острой токсичности изониазида (по ЛД50) с 190 до 495 мг/кг и с 136 до 350 мг/кг. Однако при многократном введении феназепама и диазепама с профилактической целью снижение ЛД50 изониазида было менее значимым, что свидетельствует о нецелесообразности продолжительного приема бензодиазепинов до начала лечения изониазидом (Соколова Г.Б., Зия А.В., Румянцев В.Б. / О влиянии отечественного транквилизатора фенозепама для профилактики и лечения «острой» токсичности изониазида // Проблемы туберкулеза, 1980. - №3. - с. 59-62).
В клинике для профилактики нейротоксических реакций на изониазид назначают витамин В6 в дозе 60 мг, а больным с сопутствующей патологией ЦНС - препараты бензодиазепинового ряда. Введение транквилизаторов не исключает использования витамина В6, поскольку его дефицит на фоне лечения изониазидом вызывает вегетативные расстройства в результате ингибирования моноаминоксидазы (Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Зия А.В., Можокина Г.Н. и др. Эффективные и щадящие режимы химиотерапии больных туберкулезом легких. - Пособие для врачей-фтизиатров. - М. - 1998. - 17 с. ).
Задачей изобретения является разработка более эффективного способа снижения нейротоксических реакций на изониазид, которые могут развиваться на фоне химиотерапии.
Поставленная задача решается способом снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте, заключающимся в том, что вводят витамин В6 и таурин при следующем соотношении изониазид:витамин В6:таурин: 200:1,3-3,9:255.
Таурин (2-амино-этансульфоновая кислота), условно незаменимая аминокислота, представляет собой конечный продукт обмена серосодержащих аминокислот - метионина, гомоцистеина, цистеина, цистеамина.Таурин содержится в больших концентрациях во всех тканях млекопитающих и является одной из наиболее распространенных аминокислот в центральной нервной системе. Он обладает свойствами нейромодулятора и антиоксиданта.
Исследование проводили на половозрелых беспородных белых мышах обоего пола массой от 25 до 30 г, полученных из питомника «Андреевка» (РАМН). Животных содержали в стандартных клетках и стандартном рационе. Доступ к воде и корму свободный. Во время эксперимента для исключения дополнительного раздражения каждое животное содержалось в отдельной клетке. После введения изониазида за животными устанавливали наблюдение в течение 10 дней; в первые 6 час за мышами наблюдали непрерывно. Оценивали поведение животных (активность, грумминг), появление клонико-тонических судорог и гибель мышей от них. Нейропротективный эффект одного таурина или в сочетании с витамином В6 в условиях острого опыта оценивали по изменению картины токсического действия изониазида и частоты гибели мышей. Мыши были распределены на группы согласно схемам введения препаратов (табл. 1). В каждой группе было от 10 до 15 мышей.
Растворы изониазида, таурина, витамина В6 мышам вводили однократно внутрижелудочно с помощью зонда в объеме 0,5 мл. В схемах, где использовались сочетания препаратов, все составляющие вводились одномоментно. Доза изониазида - 200 мг/кг массы. Витамин В6 вводили в дозах 1,3 мг/кг; 3,9 мг/кг, что соответствует рекомендованным для человека профилактическим дозам 10 мг и 30 мг. Таурин использовали в дозах 190 или 255 мг/кг, что соответствует дозам 1500 или 2000 мг для человека.
У животных, которым вводили изониазид, через 30-40 мин появлялось сильное возбуждение, усиление двигательной активности, далее появлялись клонико-тонические судороги. Часть мышей погибла от острой дыхательной недостаточности, развившейся на пике клонико-тонических судорог. Время начала судорожной активности и процент гибели животных представлен в таблице 2.
У выживших животных фаза возбуждения сменялась фазой угнетения. Мыши сидели неподвижно, корм и воду не потребляли. Явления интоксикации исчезали через сутки. В остальное время наблюдения (до 10 дней) гибели и изменения в поведении мышей не отмечалось.
Клиническая картина нейротоксического действия изониазида при совместном его использовании с таурином, витамином В6 или их сочетаний различалась по времени наступления судорожной активности и частоте гибели мышей во время клонико-тонических судорог.
При одновременном введении изониазида с витамином В6 в дозах 1,3-3,9 мг/кг судорожная активность развивалась несколько позже (через 60-80 мин) по сравнению с использованием одного изониазида (45-60 мин). Частота гибели мышей от клонико-тонических судорог составила 44,4%, не зависела от дозы, и незначительно отличалась от показателя гибели от изониазида (табл. 2).
Использование таурина привело к уменьшению токсического действия изониазида, что проявилось задержкой развития судорог у мышей, ослаблением их длительности и повторности и снижением гибели животных. Так, смертность мышей от клонико-тонических судорог от изониазида при его совместном введении с таурином в дозе 190 мг/кг и 255 мг/кг снизилась до 33,3% и 16,6% (соответственно). Таким образом, снижение нейротоксического действия изониазида было наиболее выраженным при использовании таурина в дозе 255 мг/кг.
Наиболее значительно снизилась смертность мышей при применении витамина В6 одновременно с таурином (табл. 3). При сочетании таурина в дозе 190 мг/кг и витамина В6 в дозах 1,3-3,9 мг/кг гибель мышей составила 20%, что в 2 раза ниже, чем при использовании одного витамина В6 и в 1,7 раза ниже по сравнению с использованием одного таурина. При сочетании таурина в дозе 255 мг/кг и витамина В6 в обеих профилактических дозах гибели мышей не наблюдалось (0%). Следовательно, таурин усиливает нейрозащитное действие витамина В6 при его использовании в достаточно низких, профилактических дозах.
Таким образом, нейропротективное действие комплекса таурин (255 мг/кг) + витамин В6 в профилактических дозах (1,3-3,9 мг/кг) оказалось эффективным для предотвращения гибели мышей от изониазида в условиях острого опыта. Добавление таурина значительно повысило нейро-защитный эффект низких доз витамина В6.
Технический результат заявляемого изобретения:
- снижение гибели животных от клонико-тонических судорог как проявления острой токсичности изониазида
- повышение порога чувствительности к нейротоксическому действию изониазида (увеличение интервала времени появления первых судорог, продолжительности и повторности судорог)
- повышение эффективности применения витамина В6 для профилактики нейротоксичности изониазида (возможность снижения используемой дозы).
Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте, заключающийся в том, что вводят витамин В6 и таурин при следующем соотношении изониазид:витамин В6:таурин: 200:1,3-3,9:255.
Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины. В качестве экспериментальных животных используют самок крыс породы Wistar в возрасте не менее 10 месяцев, которым выполняют тотальную паратиреоидэктомию с одномоментной резекцией ткани щитовидной железы вглубь на расстояние 0,1-0,2 мм от капсул околощитовидных желез.
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной биологии, и может быть использовано для моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Для этого проводят введение молодой мыши через день подкожно в течение 30 дней эксперимента белкового препарата, содержащего нативный яичный альбумин, при этом в качестве белкового препарата, содержащего нативный яичный альбумин, вводят 30% раствор нативного яичного альбумина в цельном обезжиренном молоке по 0,5 мл.
Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно нейрохирургии, патологической анатомии, и может быть использовано для изучения сосудистого спазма при нетравматических субарахноидальных кровоизлияниях.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной гинекологии и патофизиологии репродуктивной системы, и может быть использовано для моделирования и последующего изучения женского ановуляторного бесплодия.
Изобретение относится к медицине, биологии, ветеринарии, фармакологии и касается оценки биосовместимости скаффолдов в эксперименте. Проводят подкожную имплантацию скаффолда в межлопаточную область крысы.
Изобретение относится к экспериментальной медицине, эндокринной хирургии и онкологии, предназначено для установления возможных вариантов лимфо- и ангиоархитектоники щитовидной железы (ЩЖ) и может быть использовано для экспресс-диагностики вариантов метастазирования и выбора объема резекции при раке ЩЖ.
Изобретение относится к медицине, экспериментальной хирургии. Цирроз печени у кроликов воспроизводят путем подкожного введения тетрахлоруглерода.
Изобретение относится к области экспериментальной медицины, в частности к способу моделирования тромбообразования у мышей для изучения эффективности препаратов антикоагулянта.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для моделирования пролиферативной витреоретинопатии (ПВР). Для этого в оба глаза кролика осуществляют однократное интравитреальное введение 2000 Ε Интерлейкина 1-b в объеме 0.1 мл.
Изобретение относится к экспериментальной медицине, результаты которого могут быть использованы в области восстановительной медицины, геронтологии и гериатрии. В эксперименте используют белых беспородных крыс-самок предстарческого возраста, весом 290,7±31,6 г, содержащихся в стандартных условиях вивария.
Группа изобретений относится к медицине и касается применения катепсина Н для идентификации соединений, которые модулируют нейропатическую боль. Группа изобретений также касается применения клетки, гетерологично экспрессирующей катепсин Н или его функциональный фрагмент, для идентификации соединений, которые модулируют нейропатическую боль; применения катепсин Н-нокаутной клетки для идентификации или анализа соединений, которые модулируют нейропатическую боль; способа идентификации или анализа соединений, модулирующих и/или предотвращающих нейропатическую боль.
Изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов PI3K, в частности PI3Kγ. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим указанные соединения, и к способам применения композиций для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений.
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного в форме ее гидрата, представленной следующей химической формулой 2:
[Химическая формула 2]
, способу ее получения, а также фармацевтической композиции на ее основе для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP.
Изобретение относится к новой группе 1-арилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов формулы (1), где R1 может быть водородом или метальной группой, R2 может быть (С1-С4)-алкильной или бензильной группой и R3 может быть водородом или атомом галогена.
Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана синергетическая комбинация для лечения боли, содержащая (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол и противоэпилептическое средство.
Изобретение относится к медицине, конкретно к влиянию печеночной недостаточности на фармакокинетику рифаксимина. Описано применение рифаксимина для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от, подверженного или находящегося в стадии ремиссии печеночной энцефалопатии (НЕ), включающее введение рифаксимина в течение периода от примерно 24 недель до 24 месяцев в дозе 550 мг дважды в день ежедневно.
Изобретение к соединению формулы, где Ra представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой группы (а), (b) и (с) или может быть выбран из группы, состоящей из (1а), где R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном; X представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или -(С3циклопропил)-СН2-СН2-, и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой a) С1-7алкил; b) водород; c) NH-фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном; d) NH-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома N, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-7-алкила, замещенного галогеном; e) (CR′R″)m-C3-6-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, С1-7алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, который представляет собой пиридин; f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном или С1-7алкилом, замещенным галогеном; g) (CR′R″)m-5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С3-6-циклоалкилом, NHC(O)-С1-7алкилом, циано, S(O)2-C1-7алкилом, NR6R7 либо 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N или 6-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где S возможно замещен двумя молекулами кислорода, который возможно замещен галогеном; h) (CR′R″)m-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7-алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С2-7алкинилом, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси или циано; i) -O(СН2)o-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси или С1-7алкилом, замещенным галогеном; R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкокси или С1-7алкил; или вместе с атомом С могут образовывать С3-6-циклоалкильную группу; R3 представляет собой фенил или 10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкокси; R4 представляет собой С1-7алкил, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или С1-7алкокси; R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном; R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкил или (СН2)2-O-С1-7алкил; m равно 0, 1 или 2; n равно 1, 2 или 3; о равно 0 или 1; р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому пиразолопиридиновому производному формулы (I), а также к его таутомеру, геометрическому изомеру, оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры и рацематы, и к его фармацевтически приемлемой соли, где G1 выбирают из -С(О)-R1; R1 выбирают из C1-С6-алкокси-C1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного С6-арил-C1-С6-алкила; замещенного пиперидина; G2 выбирают из необязательно замещенного С6-арила; G3 выбирают из C1-С6-алкила; G4 выбирают из пиридин-C1-С6-алкила; G5 выбирают из Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные 1 заместителем, выбираемым из группы, которая включает «C1-С6-алкил», «C1-С6-алкокси», «C1-С6-алкоксикарбонил» и «галоген».
Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается применения лечения мух в хирургии. Для этого выращивают личинок мух в стерильных условиях и помещают их на раневую поверхность при гнойно-воспалительном заболевании любой этиологии.
