Средство для местного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта и способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственного средства для местного консервативного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. Предлагаемое средство содержит в качестве гидрофильной мукоадгезивной основы кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель, полученный из раствора глицеролатов кремния Si(C₃H₇O₃)₄ в глицерине C₃H₈O₃ и слабокислого водного раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 50-100 кДа, в мольном соотношении исходных веществ: Si(C₃H₇O₃)₄:C₃H₈O₃:[(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]:H₂O=1,0:6,0:0,2:76,8, а в качестве лекарственных добавок используют фурагин и анестезин, при следующем соотношении компонентов, мас.%: фурагин - 0,8-1,2; анестезин - 0,8-1,2; кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель - остальное. Предлагается также способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта, заключающийся в нанесении предлагаемого средства на пораженные участки поверхности слизистой оболочки путем аппликации два раза в день на 15 минут, курс лечения 7-10 дней. Предлагаемое средство обладает выраженной ранозаживляющей и регенерирующей активностью, может применяться как в качестве самостоятельного лекарственного средства, так и в комплексной терапии при всех формах красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. Использование группы изобретений обеспечивает высокую эффективность лечения. 2 н.п. ф-лы, 5 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственного средства для местного консервативного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Высокая распространенность красного плоского лишая в структуре заболеваний слизистой оболочки полости рта, отсутствие тенденции к снижению частоты и тяжести заболевания, увеличение риска злокачественной трансформации определяют необходимость поиска новых средств и способов эффективного лечения данной патологии. В настоящее время общепризнано, что красный плоский лишай имеет высокую резистентность к проводимой терапии, обусловленную тяжелым хроническим течением заболевания, общесоматической отягощенностью, трудностью выбора рациональных и эффективных схем комплексного лечения.

В условиях непрерывного роста антигенной нагрузки наиболее остро встает проблема поиска новых безопасных методов лечения и способов минимизации концентрации лекарственных средств при сохранении их терапевтической эффективности. Решение данных вопросов позволяет снизить риск лекарственной непереносимости, развития аллергических и дисбиотических изменений, нарушений иммунного статуса, формирования резистентности к фармакотерапии. Широкий спектр существующих на сегодняшний день медикаментозных средств и методов терапии позволяет купировать воспаление, достичь эпителизации патологических очагов, предупредить прогрессирование заболевания, а также, при необходимости, обеспечить предоперационную подготовку. Однако стабилизация процесса всегда носит длительный характер, поэтому поиск новых методов ранней диагностики, лечения и профилактики красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта остается актуальной задачей.

Известно пролонгированное лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и пародонта в форме биосовместимой полимерной пленки, выполненной из гидрофильного и гидрофобного слоев, содержащее вещества, оказывающие активирующее влияние на иммунную систему: экзогенные, эндогенные или синтетические высоко- и низкомолекулярные иммуномодуляторы, иммуностимуляторы животного и бактериального происхождения, антибиотики с иммунотропной активностью, препараты растительного происхождения или растительные цитокины (Пат.RU 2185807, МПК A61K 6/00, 9/70, 2002 г.).

В качестве недостатков лекарственного средства в форме пленки можно отметить следующие: препятствие тканевому дыханию в области аппликации, низкая биодоступность активных компонентов, трудоемкость технологии получения.

Известно лекарственное средство для лечения поражений слизистой оболочки полости рта при красном плоском лишае (Пат. RU 2508120, МПК A61K 36/72, 31/07, 9/06, 1/02, 17/00, 2014 г.), представленное адгезивной мазью, содержащей облепиховое масло, 0,5% преднизолоновую мазь, солкосерил дентальную адгезивную пасту и витамин А. Средство обладает мукоадгезивными свойствами (способностью удерживаться на слизистой), а также кератопластической и противовоспалительной активностью, что позволяет сократить сроки эпителизации пораженных участков слизистой оболочки полости рта.

Однако местная гормональная терапия слизистых оболочек при длительном воздействии, в том числе, в процессе лечения заболеваний с хроническим течением, имеет ряд побочных эффектов, сопровождающихся угнетением эпителиальных репаративных процессов. Кроме того, лекарственное средство обладает недостаточной противомикробной активностью.

Известно также средство для лечения поражений слизистой оболочки полости рта различной этиологии, включая красный плоский лишай, в виде стабильной водной композиции, содержащей синтетические или природные полимеры (0,1-3,0 мас.%), в частности, хитозан, придающие композиции псевдопластичные и мукоадгезивные свойства (Pat. US 7547433, МПК A61K 8/00, 47/32, 8/18, 2009 г.) (прототип). Композиция может содержать одну или более терапевтически обусловленных лекарственных добавок (предпочтительно от 0,005 до 20 мас.%).

Однако в качестве недостатка известного средства можно отметить недостаточно выраженную фармакологическую активность адгезивных полимерных основ в отношении их репаративного и регенерирующего действия на пораженную слизистую оболочку. Кроме того, используемые при лечении красного плоского лишая лекарственные добавки, как правило, в виде кортикостероидных препаратов, часто вызывают побочные эффекты, особенно выраженные при длительном применении.

Наиболее близким к заявляемому является способ местного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта с применением 4% коллоидного раствора водонерастворимого хитозана со степенью дезацетилирования 0,95, молекулярной массой 100-120 кДа в комплексе с местной гормональной терапией (с использованием флуоцинолон ацетонида) (Пат.RU 2258516, МПК A61K 31/722, 2005 г.) (прототип). Способ осуществляют следующим образом: больной проводит полоскание полости рта водой, далее слизистую оболочку и красную кайму губ обрабатывают небольшим количеством 1% раствора перекиси водорода, высушивают, на пораженные участки наносят ватным шариком в виде аппликации тонким слоем 4%-ный коллоидный раствор хитозана. Процедуру проводят после еды 3 раза в день и 1 раз на ночь в течение 30 дней. Для профилактики, в последующие 30 дней - 1 раз в день и 1 раз на ночь. Параллельно проводят общую терапию с назначением внутрь стимулирующих (нуклеинат натрия) и десенсибилизирующих (тавегил) средств, концентрата витамина А и местного нанесения на слизистую оболочку гормонального средства (флуоцинолон ацетонида). Способ обеспечивает купирование воспаления слизистой оболочки полости рта, полную эпителизацию очагов поражения, обладает бактериостатическим действием, не вызывает аллергических реакций.

Однако известный способ требует длительного применения (30 суток), что увеличивает сроки лечения и может способствовать рецидиву заболевания. Кроме того, применяемое средство ввиду водонерастворимого состояния хитозана имеет слабовыраженную биодоступность, а также обладает недостаточной адгезией к слизистой оболочке полости рта и легко смывается ротовой жидкостью. Длительное или повторное применение гормональной терапии способствует развитию побочных эффектов в виде атрофии эпителия и угнетения процессов регенерации.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать средство для местной терапии красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта, обладающее высоким лечебным эффектом без возможного отрицательного воздействия, и создать новый способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта, позволяющий наряду с высоким качеством лечения сократить его сроки.

Поставленная задача решена в предлагаемом средстве для местного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта, содержащем гидрофильную мукоадгезивную хитозансодержащую основу и лекарственные добавки, в котором в качестве гидрофильной мукоадгезивной хитозансодержащей основы используют кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель, полученный из раствора глицеролатов кремния Si(C₃H₇O₃)₄ в глицерине C₃H₈O₃ и слабокислого водного раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 50-100 кДа, в мольном соотношении исходных веществ: Si(C₃H₇O₃)₄:C₃H₈O₃:[(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]:H₂O=1,0:6,0:0,2:76,8, а в качестве лекарственных добавок используют фурагин и анестезин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

фурагин - 0,8-1,2;

анестезин - 0,8-1,2;

кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель - остальное до 100.

Поставленная задача также решена разработанным способом лечения красного плоского лишая полости рта путем местного воздействия на область пораженного участка полости рта, в котором на пораженный участок путем аппликации наносят предлагаемое средство два раза в день на 15 минут в течение 7-10 дней.

Предлагаемое средство применяют в качестве самостоятельного лекарственного средства или в комплексной терапии при всех формах красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта: типичной, гиперкератотической, экссудативно-гиперемической, эрозивно-язвенной, буллезной, атипичной.

В настоящее время в патентной и научно-технической литературе не известно лечебное средство на основе кремнийхитозансодержащего глицерогидрогеля, содержащее предложенную совокупность компонентов в определенных заявляемых пределах их содержания, которое может быть использовано в стоматологической практике для местного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

В качестве гидрофильной мукоадгезивной основы предлагаемого средства использован кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель, синтезированный методом биомиметической минерализации из раствора глицеролатов кремния Si(C₃H₇O₃)₄ в глицерине C₃H₈O₃ (Пат. RU 2255939, МПК C07F 7/04, A61K 47/30, 2005 г.) и слабокислого водного раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n (Ларченко Е.Ю., Хонина Т.Г., Шадрина Е.В. и др. // Изв. АН. Сер. хим. 2014. №5. С. 1225-1231; Larchenko Е.Y., Shadrina E.V., Khonina T.G., Chupakhin O.N. // Mendeleev Commun. 2014. V. 24. P. 101-102). Используемый в предлагаемом средстве кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель получен в мольном соотношении исходных веществ: Si(C₃H₇O₃)₄:C₃H₈O₃:[(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]:H₂O=1,0:6,0:0,2:76,8 и отличается от известных количественным соотношением ингредиентов; при этом использовали хитозан со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 50-100 кДа.

Использование хитозана с меньшей молекулярной массой, чем 250 кДа, приведенной для хитозана в синтезе известного кремнийхитозансодержащего глицерогидрогеля в мольном соотношении глицеролаты кремния (прекурсор) : глицерин : хитозан : вода = 1,00:3,00:0,11:18,96 (Ларченко Е.Ю., Хонина Т.Г., Шадрина Е.В. и др. // Изв. АН. Сер. хим. 2014. №5. С. 1225-1231), повышает активность хитозана и позволяет использовать его меньшую концентрацию в геле по сравнению с известным составом при сохранении его фармакологической активности. При этом предлагаемый кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель имеет более мягкую консистенцию, так как содержит большее количество воды.

Известно, что кремнийхитозансодержащие глицерогидрогели не обладают токсичностью и проявляют выраженное гемостатическое, репаративное, регенерирующее и противовоспалительное действие.

Кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель, используемый в предлагаемом средстве в качестве гидрофильной основы, сочетает в себе свойства кремнийсодержащего глицерогидрогеля, полученного из глицеролатов кремния (Пат. RU 2255939, МПК C07F 7/04, A61K 47/30, 2005 г.) и хитозана (Хитозан, под ред. К.Г. Скрябина, С.Н. Михайлова, В.П. Варламова, Центр «Биоинженерия» РАН, Москва, 2013, 591 с.).

Кремний является эссенциальным элементом нормального функционирования организма человека. Общеизвестна способность кремния концентрироваться в определенных органах, а также стимулировать рост соединительной и эпителиальной ткани. Данный элемент является структурным компонентом, входящим в состав гликозаминогликанов и, путем активации фибробластов, способствует синтезу коллагена. Гликозаминогликаны в составе протеогликанов входят в состав межклеточного вещества соединительной ткани, содержатся в костях, синовиальной жидкости, стекловидном теле и роговице глаза. Вместе с волокнами коллагена и эластина, протеогликаны образуют соединительнотканный матрикс (основное вещество) (Воронков М.Г., Зелчан Г.И., Лукевиц Э.Я. Кремний и жизнь. Биохимия, фармакология и токсикология соединений кремния. Рига: Зинатне, 1978, 587 с.).

Кремний в биологически активной и доступной форме - в форме глицеролатов кремния и их производных - оказывает выраженное репаративное и регенерирующее действие на все виды тканей и слизистые оболочки организма, легко в них проникает и способствует проникновению лекарственных добавок (Пат. RU 2255939, МПК C07F 7/04, A61K 47/30, 2005 г.).

Хитозан является дезацетилированным производным хитина и как полисахарид органического происхождения характеризуется мукоадгезивностью, биосовместимостью, биодеструкцией, отсутствием токсичности, способностью к селективному связыванию труднорастворимых органических соединений. Протонированная высокоактивная аминогруппа молекулы хитозана обеспечивает растворимость полимера в гидрофильной основе. В таком виде хитозан обладает наибольшей сорбционной, хелатообразующей и комплексообразующей способностью. Кроме того, приобретая избыточный положительный заряд, хитозан может взаимодействовать с анионными компонентами гликопротеидов на поверхности эпителиальных клеток, способствуя изменению структуры цитоскелета эпителия, увеличению межклеточных пространств и околоклеточной проницаемости.

Водорастворимая форма хитозана, содержащая протонированные аминогруппы, определяет высокую агрессию по связыванию микроорганизмов путем агглютинации, что создает высокий бактериостатический эффект.

Взаимодействие кислотных остатков клеточных элементов крови с аминогруппами хитозана объясняет выраженные коагуляционные и гемостатические свойства полимера.

Хитозан активизирует синтезирующую функцию фибробластов, что приводит к росту коллагеновых волокон и обеспечивает ускорение процессов регенерации эпителия (Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. Под ред. Скрябина К.Г., Вихоревой Г.А., Варламова В.П. М.: Наука. 2002. - С. 327-338).

В отечественной литературе имеются данные о противоаллергических свойствах хитозана. Противоаллергический эффект хитозанового полимера связывают с его действием на макрофаги. Показано, что хитозан способен ингибировать в макрофагальных клетках каскад реакций, который активируется протеинкиназой при действии аллергена. Определенную роль в предотвращении аллергических реакций отводят антибактериальным и сорбционным свойствам хитозана (Куликов С.Н., Тюрин Ю.А., Фассахов Р.С, Варламов В.П. Перспективы применения хитина и хитозана в лечении различных форм аллергических заболеваний [Электронный ресурс] // Медицинская практика [Офиц. сайт]. URL:http://mfvt.ru/perspektivy-primeneniya-xitina-i-xitozana-v-lechnii-razlichnyx-form-allergicheskix-zabolevanij/ (дата обращения: 03.04.2015)).

Кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель представляет собой сложную многокомпонентную дисперсную систему, состоящую из полимерной кремнийорганической матрицы (каркас геля), включающей макромолекулы хитозана (без образования ковалентных связей), и жидкой водно-глицериновой среды, содержащей низкомолекулярные глицеролаты кремния, легко пенетрирующие в слизистую оболочку. Полимерная кремнийорганическая матрица в составе геля обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственных веществ, а низкомолекулярные глицеролаты кремния - трансмукозную активность геля. Это позволяет минимизировать дозы лекарственных добавок с сохранением высокого терапевтического эффекта и существенно снижает риск аллергических реакций.

В качестве активных лекарственных добавок в предлагаемом средстве используют фурагин и анестезин.

Фурагин - противомикробное средство, производное нитрофурана. Эффективен в отношении грамположительных кокков (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.), грамотрицательных палочек (Е.coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.). Механизм действия связан с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот. Под влиянием нитрофуранов в микроорганизмах происходит подавление активности дыхательной цепи и цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса), а также угнетение других биохимических процессов, что приводит к разрушению их оболочки или цитоплазматической мембраны. Нитрофураны в отличие от других противомикробных лекарственных средств не только не угнетают иммунную систему организма, а наоборот, активизируют ее: повышают титр комплемента и способность лейкоцитов фагоцитировать микроорганизмы. В предлагаемом средстве фурагин используют в виде порошка в интервале значений 0,8-1,2 мас.%.

Анестезин обладает сильным и продолжительным анестезирующим действием, малотоксичен, не оказывает побочного влияния. В основе анестезирующего действия лежит способность при непосредственном соприкосновении с тканями парализовать нервные окончания, блокируя тем самым передачу импульсов по нервным волокнам. В предлагаемом средстве анестезин используют в виде порошка в интервале значений 0,8-1,2 мас.%.

Авторами проведены необходимые экспериментальные исследования, доказывающие фармацевтическую (химическую, физико-химическую и физическую) и фармакологическую совместимость компонентов предлагаемого средства и, как следствие, возможность достижения высокого лечебного эффекта в указанном интервале количественного содержания компонентов.

Фармацевтическую совместимость исследовали методом ИК-спектроскопии и центрифугирования. В ИК-спектрах модельных систем, содержащих все компоненты предлагаемого средства (кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель, фурагин и анестезин) в соизмеримых количествах, существенных изменений в характеристических частотах полос поглощения компонентов не наблюдалось, что подтверждает их химическую совместимость. Физическая и физико-химическая совместимость подтверждена путем центрифугирования образцов предлагаемого средства в течение 5 минут при 6000 об/мин (ГОСТ Р 52343-2005) - расслоения и изменения консистенции не обнаружено.

Для получения предлагаемого средства смешивают раствор глицеролатов кремния Si(C₃H₇O₃)₄ в глицерине C₃H₈O₃ и слабокислый водный раствор хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82] со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 50-100 кДа в мольном соотношении исходных веществ: Si(C₃H₇O₃)₄:C₃H₈O₃:[(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]:H₂O=1,0:6,0:0,2:76,8; перемешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации и затем выдерживают в термостате при 50°С до образования прозрачного светло-желтого кремнийхитозансодержащего геля (что сопровождается потерей в системе текучести). В полученный гель последовательно добавляют порошки фурагина и анестезина при следующем соотношении компонентов, мас.%: фурагин - 0,8-1,2; анестезин - 0,8-1,2; кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель - остальное до 100. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 минут в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению однородную вязко-пластичную массу желтого цвета в виде мази, стабильной при хранении, легко распределяющейся на слизистой оболочке и проявляющей мукоадгезивные свойства. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения (согласно ОСТ 91500.05.001-00).

Количественное содержание фурагина и анестезина установлено на основании проведенных фармакологических исследований и подтверждено клинически. Так, при концентрации активных веществ менее 0,8 мас.% снижается эффективность фармакологического действия предлагаемого средства, при концентрации более 1,2 мас.% клинический эффект значимо не повышается, при этом вероятность побочных эффектов возрастает.

Ниже приведены примеры, характеризующие способ получения и состав предлагаемого средства (примеры 1, 2), исследование острой и хронической токсичности, а также ранозаживляющей активности на примере экспериментальных животных.

Пример 1. Берут 39,37 г раствора глицеролатов кремния в глицерине, содержащего 16,35 г (0,042 моль) глицеролатов кремния Si(C₃H₇O₃)₄ и 23,02 г (0,252 моль) глицерина C₃H₈O₃, добавляют 59,03 г слабокислого (рН 5.0-6.0) водного раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n со степенью дезацетилирования 0,82, молекулярной массой 50 кДа, содержащего 1,41 г (0,008 моль в расчете на структурное звено), перемешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации и затем выдерживают в термостате при 50°С до образования прозрачного светло-желтого геля. Состав полученного геля соответствует мольному соотношению Si(C₃H₇O₃)₄:C₃H₈O₃:[(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]:H₂O=1,0:6,0:0,2:76,8; массовое содержание хитозана в геле 1,4%, Si 1,2%; n_D ²⁰=1,3927.

К 98,40 г полученного кремнийхитозансодержащего глицерогидрогеля последовательно добавляют 0,80 г фурагина и 0,80 г анестезина при следующем соотношении компонентов, мас.%: фурагин - 0,8; анестезин - 0,8; кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель - остальное до 100. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 минут в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению однородную вязко-пластичную массу желтого цвета в виде мази, стабильной при хранении, легко распределяющейся на слизистой оболочке и проявляющей мукоадгезивные свойства. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения (согласно ОСТ 91500.05.001-00).

Пример 2. Берут 39,04 г раствора глицеролатов кремния Si(C₃H₇0₃)4 в глицерине, содержащего 16,21 г (0,041 моль) глицеролатов кремния и 22,83 г (0,246 моль) глицерина С₃Н₈О₃, добавляют 58,56 г слабокислого (рН 5.0-6.0) водного раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n со степенью дезацетилирования 0,82, молекулярной массой 100 кДа, содержащего 1,40 г (0,008 моль в расчете на структурное звено), перемешивают при комнатной температуре до полной гомогенизации и затем выдерживают в термостате при 50°С до образования прозрачного светло-желтого геля. Состав полученного геля соответствует мольному соотношению Si(C₃H₇O₃)₄:C₃H₈O₃:[(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]:H₂O=1,0:6,0:0,2:76,8; массовое содержание хитозана в геле 1,4%, Si 1,2%; n_D ²⁰=1,3927.

К 97,60 г полученного кремнийхитозансодержащего глицерогидрогеля последовательно добавляют 1,20 г фурагина и 1,2 г анестезина при следующем соотношении компонентов, мас.%: фурагин - 1,2; анестезин - 1,2; кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель - остальное до 100. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 минут в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению однородную вязко-пластичную массу желтого цвета в виде мази, стабильной при хранении, легко распределяющейся на слизистой оболочке и проявляющей мукоадгезивные свойства. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения (согласно ОСТ 91500.05.001-00).

Токсикологические исследования

Исследования выполнены в Уральском государственном медицинском университете (г. Екатеринбург).

Исследования проводили на лабораторных животных - белых крысах подтипа линии Wistar. Все эксперименты осуществляли в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств (под ред. А.Н. Миронова, М.: Гриф и К, 2012).

В результате выполненных исследований по выявлению острой токсичности установлено, что при применении исследуемого средства (по примеру 2), экспериментальные животные оставались живыми и признаков интоксикации не выявлено в течение всего срока наблюдения (14 суток). Все контролируемые показатели у животных подопытных групп существенно не отличались от аналогичных показателей контрольных групп.

В процессе изучения хронической токсичности, которое продолжалось до 30 суток, при ежедневном применении исследуемого средства не отмечено каких-либо отрицательных изменений; в течение всего срока наблюдения гибели лабораторных животных также не наблюдалось.

В местах нанесения средства на выбранных участках слизистой оболочки полости рта у всех групп экспериментальных животных отсутствовала гиперемия, отечность, шелушение, усиление капиллярного рисунка.

Результаты патоморфологического исследования органов и тканей подопытных животных позволяют сделать заключение об отсутствии патологических изменений в исследуемых гистологических образцах висцеральных органов (сердце, печень, селезенка, почки и надпочечники).

Исследование ранозаживляющего действия

Ранозаживляющую активность предлагаемого средства (по примеру 1) изучали в эксперименте in vivo на модели воспалительного процесса путем повреждения слизистой оболочки щеки ультразвуковым методом (Piezon Master EMS) на лабораторных животных белых крысах подтипа линии Wistar. Результаты морфологического исследования слизистой оболочки щеки в области пораженного участка у опытной группы животных, с применением изучаемого средства, свидетельствуют о формировании эпителия равномерной толщины на всем протяжении. Соединительно-тканные сосочки четкие, клетки базального слоя с признаками пролиферативной активности и располагаются в один ряд. Клетки шиповатого слоя крупные, в состоянии активного деления. Полное восстановление целостности эпителия на всем протяжении очага наблюдалось на 5-е сутки. В то время как у животных контрольной группы, не подвергавшихся воздействию лекарственного средства, при морфологическом исследовании слизистой оболочки щеки в области моделированного воспалительного процесса отмечалась более выраженная диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация. Восстановление целостности эпителия на всем протяжении очага определялось на 12-е сутки.

Таким образом, проведенные исследования на экспериментальных животных показали, что предлагаемое средство нетоксично, обладает выраженной ранозаживляющей и регенерирующей активностью, сокращает сроки лечения и улучшает морфофункциональное состояние слизистой оболочки.

Кроме того, авторами предложен способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта путем аппликации предлагаемого средства на пораженные участки слизистой оболочки два раза в день на 15 минут, курс лечения 7-10 дней.

Предлагаемый способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта отличается от прототипа менее продолжительным курсом лечения (7-10 дней), меньшей кратностью аппликаций на слизистую оболочку полости рта (два раза в день), отсутствием местной гормональной терапии, а также возможностью использования предлагаемого средства без общей терапии.

При этом положительный терапевтический эффект достигается за счет использования в предлагаемом средстве кремнийхитозансодержащего глицерогидрогеля, обладающего комплексом положительных фармакологических свойств, и терапевтически обусловленных лекарственных добавок - фурагина и анестезина.

Исследования, проведенные авторами, позволяют сделать вывод, что только при условии использования предлагаемого средства на основе кремнийхитозансодержащего глицерогидрогеля и содержащего в качестве лекарственных добавок фурагин и анестезин в заявленных пределах их содержания, а также предлагаемого способа лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта может быть достигнута высокая терапевтическая эффективность при сокращении сроков лечения.

Предлагаемый способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта может быть осуществлен следующим образом. Предлагаемое средство наносят путем аппликации на область пораженного участка слизистой оболочки полости рта. Выдерживают в течение 15 минут. Процедуру повторяют ежедневно два раза день в течение 7-10 дней.

Предлагаемый способ показал высокую эффективность лечения; осложнений, связанных с его применением, не обнаружено.

Клинические исследования

Данные клинического исследования по изучению лечебной эффективности предлагаемого средства были получены на исследуемой ограниченной группе пациентов-добровольцев в количестве 15 человек (мужчины и женщины в возрасте 42-64 лет) среди пациентов, обратившихся за стоматологической помощью в стоматологическую поликлинику Уральского государственного медицинского университета (г. Екатеринбург) с декабря 2014 г. по март 2015 года. Критериями включения в исследуемую группу были: наличие поражения слизистой оболочки полости рта красным плоским лишаем, отсутствие сопутствующих соматических заболеваний в стадии декомпенсации, возраст старше 18 лет, информированное добровольное согласие пациента на принятие участия в исследовании. Всем пациентам-добровольцам, обратившимся за стоматологической помощью, было проведено комплексное стоматологическое обследование, включавшее основные (сбор анамнеза, осмотр полости рта) и дополнительные (определение упрощенного индекса гигиены полости рта (УИГ) (Green - Vermillion, 1964), папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса (РМА) (модификация C.Parma, 1960) методы обследования.

Средство применяли при местном консервативном лечении красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта в виде ежедневных двукратных 15-и минутных аппликаций между приемами пищи на очаги поражения в течение 7-10 дней (примеры 3-5).

Пример 3. Больная В. 1948 г.р., обратилась с жалобами на жжение и сухость в полости рта, чувство стянутости слизистой оболочки, болезненность при приеме раздражающей пищи в области слизистой оболочки щек. Жалобы появились год назад. Лечение в виде геля холисал, антисептических полосканий раствором календулы, ромашки - без эффекта. В анамнезе сахарный диабет 2 типа, компенсированная форма.

Объективно: на слизистой оболочке щеки справа и слева по линии смыкания зубов соответственно жевательной группе зубов обнаружены очаги гиперемии 1,0×0,6 см и 1,3×0,8 см, соответственно. По периметру гиперемированных участков на границе со здоровой слизистой оболочкой отмечается характерный сетчатый рисунок (сетка Уикхема).

Диагноз: красный плоский лишай, экссудативно-гиперемическая форма.

Назначено: аппликации средства (по примеру 1) на пораженные участки слизистой оболочки щек 2 раза в день между приемами пищи в течение 15 минут, курсом 10 дней.

Результат лечения оценивали по интенсивности местного воспалительного процесса: выраженности гиперемии, наличию болевого синдрома, присоединению вторичной инфекции и размеру очага.

При осмотре на 3-и сутки отмечалось уменьшение очагов гиперемии до 0,7×0,4 см на слизистой оболочке щеки справа и 0,9×0,3 см на слизистой оболочке слева. На 8-й день наблюдения слизистая оболочка щеки слева и справа бледно-розового цвета с характерным сетчатым рисунком, болевой синдром отсутствовал. После проведенного курса местного консервативного лечения наблюдается положительная динамика в виде преобразования экссудативно-гиперемической формы красного плоского лишая слизистой оболочки рта в типичную.

Пример 4. Больная Н. 1958 г.р., обратилась с жалобами на боль и жжение в полости рта при разговоре и приеме пищи. Больна в течение 4-х лет. Ранее лечилась седативными средствами, антиоксидантами, кортикостероидными препаратами.

Объективно: слизистая дистальных отделов щеки слева и справа отечна, гиперемирована. На фоне гиперемии определяются мелкие эрозии 0,5×0,3 см, по периметру которых определяются белесоватые папулы, расположенные в виде линий. При пальпации в толще слизистых дистальных отделов щек определяется инфильтрат от предшествующих рубцовых изменений.

Диагноз: красный плоский лишай, эрозивно-язвенная форма.

Назначено: аппликации средства (по примеру 2) на пораженные участки слизистой оболочки щек 2 раза в день между приемами пищи в течение 15 минут, курсом 10 дней.

Результат лечения оценивали по интенсивности местного воспалительного процесса: выраженности гиперемии, наличию болевого синдрома, присоединению вторичной инфекции и размеру очага.

На 9-й день наблюдений эрозии полностью эпителизировались, инфильтрация в толще слизистой оболочки щек значительно уменьшилась.

Пример 5. Больная С. 1950 г.р., обратилась с жалобами на боль и жжение языка при разговоре и приеме пищи. Боль появилась месяц назад после протезирования штампованными металлическими конструкциями.

Объективно: слизистая оболочка дистального отдела боковой поверхности языка слева в проекции мостовидного протеза 3,5-3,7 см отечна, гиперемирована. На фоне гиперемии определяются мелкие эрозии 0,1×0,3 см, по периметру которых определяются белесоватые папулы, расположенные в виде линий.

Диагноз: красный плоский лишай, эрозивно-язвенная форма.

Назначено: после снятия мостовидного протеза проведение аппликаций средства (по примеру 2) на пораженный участок слизистой оболочки языка 2 раза в день между приемами пищи в течение 15 минут, курсом 10 дней.

Результат лечения оценивали по интенсивности местного воспалительного процесса: выраженности гиперемии, наличию болевого синдрома, присоединению вторичной инфекции и размеру очага.

При осмотре на 10-е сутки отмечалось отсутствие гиперемии слизистой оболочки языка слева, слизистая оболочка слева в проекции жевательных зубов бледно-розового цвета с характерным сетчатым рисунком, болевой синдром отсутствовал. После проведенного курса местного консервативного лечения наблюдается положительная динамика в виде трансформации эрозивно-язвенной формы красного плоского лишая слизистой оболочки рта в типичную.

Таким образом, авторами предлагается новое средство для местного консервативного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта, обладающее выраженными мукоадгезивными свойствами, нетоксичностью, высоким лечебным эффектом, отсутствием нежелательного побочного действия. Средство отличается стабильностью, удобством при хранении и использовании и соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения. Предлагаемое средство применяют в качестве самостоятельного лекарственного средства или в комплексной терапии при всех формах красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта: типичной, гиперкератотической, экссудативно-гиперемической, эрозивно-язвенной, буллезной, атипичной. Кроме того, предложен новый способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта, согласно которому предлагаемое средство применяют дважды в день между приемами пищи в течение 15 минут, курсом 7-10 дней.

1. Средство для местного консервативного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта, содержащее гидрофильную мукоадгезивную хитозансодержащую основу и лекарственные добавки, отличающееся тем, что в качестве гидрофильной мукоадгезивной хитозансодержащей основы используют кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель, полученный из раствора глицеролатов кремния Si(C₃H₇O₃)₄ в глицерине С₃Н₈O₃ и слабокислого водного раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0.82]_n со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 50-100 кДа, в мольном соотношении исходных веществ: Si(C₃H₇O₃)₄:С₃Н₈O₃:[(С₈Н₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]:H₂O=1,0:6,0:0,2:76,8, а в качестве лекарственных добавок используют фурагин и анестезин при следующем соотношении компонентов, мас. %:
фурагин - 0,8-1,2;
анестезин - 0,8-1,2;
кремнийхитозансодержащий глицерогидрогель - остальное до 100.

2. Способ лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта путем местного воздействия на область пораженного участка полости рта, отличающийся тем, что на пораженный участок путем аппликации наносят средство по п. 1 два раза в день на 15 минут в течение 7-10 дней.