Производные диарилпиридазинона, их получение и применение для лечения людей

Изобретение относится к производным диарилпиридазинона, которые блокируют калиевые Kv каналы (в частности, Kv1.5, Kv4.3 и Kv11.1 каналы), и их использованию для лечения и/или профилактики фибрилляции предсердий и/или желудочковой сердечной аритмии, рака или хронического воспаления. Вышеупомянутые соединения имеют общую формулу (I), где R1 и R2 одновременно или независимо представляют одну или несколько групп, выбранных из галогенов, таких как F, Br, Cl, линейных или разветвленных С14 алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных С14 алкокси, фенилсульфонамида, где фенил может быть замещен линейным или разветвленным C1-C4 алкилом или нитрилом. Изобретение включает различные энантиомеры соединений формулы (I) и их смеси в любых пропорциях и их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) и фармацевтической композиции их содержащей. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.

 

Изобретение относится к производным диарилпиридазинона, их приготовлению и их использованию для лечения людей в качестве блокаторов калиевых Kv каналов, более конкретно Kv 1.5, Kv 4.3 и Kv 11.1 каналов.

Калиевые каналы представляют собой самое большое семейство ионных каналов в геноме человека с приблизительно 80 генами (Tamargo et al., Cardiovasc. Res. 2004, 62: 9-33). Эти калиевые каналы могут быть разделены на 3 подсемейства: потенциал-, или напряжение-зависимые каналы (Kv каналы), и кальций-активируемые каналы (KCa каналы), каналы внутреннего выпрямления (Kir) и 2-поровые калиевые каналы (К). Подсемейство потенциал-зависимых каналов является наиболее распространенным в организме человека с фактически повсеместным распределением в возбудимых клетках (сердечные клетки, нейроны, поперечнополосатые или гладкомышечные клетки) и невозбудимых клетках, таких как клетки поджелудочной железы, паращитовидной железы, и т.д. (Gutman G. et al., Pharmacol. Rev. 2005, 57: 473-508).

Основной функцией Kv калиевых каналов в возбудимых клетках является контроль остаточного потенциала мембраны и длительности потенциала действия (Nerbonne et Kass, Physiol. Rev. 2005; 85: 1205-1253). В связи с этим некоторые Kv каналы вовлечены в этот контроль и в предсердиях сердца, и в его желудочках. Kv4.3 каналы в сочетании с KChIP 2 субъединицами устанавливают электрический ток Ito, который вовлечен в раннюю фазу реполяризации потенциала действия (ПД); KVLQT1/MinK и hERG каналы вовлечены в позднюю фазу реполяризации ПД (соответственно генерируя электрические токи IKs и IKr). Вышеупомянутые каналы равномерно распределены между предсердиями и желудочками сердца. Два других типа калиевых каналов, однако, демонстрируют распределение исключительно в предсердиях. Потенциал-зависимые калиевые каналы (Kv1.5) ответственны за ток IKur и каналы внутреннего выпрямления активируются ацетилхолином (Kir3.1 и Kir3.4 ответственны за ток IK-Ach).

Изменения в электрической активности мембран наблюдаются при многих заболеваниях, особенно сердечных расстройствах, включая аритмию. Среди последних фибрилляция предсердий (ФП) является серьезной аритмией, включающей полностью десинхронизированную активность миоцитов предсердий, приводящую к непрерывной, быстрой и нерегулярной электрической активности. ФП вызывается появлением замкнутого электрического контура в ткани предсердия (Miyasaka Y. et al., Circulation 2006, 114: 119-125). В настоящее время не существует специфичного антиаритмического лечения на уровне предсердий для того, чтобы уменьшить распространение ФП, что, следовательно, представляет значительную медицинскую потребность (Page et Roden, Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4: 899-910).

Присутствие большого числа одновременно активируемых микрозамкнутых контуров объясняет беспорядочную природу электрической активности, наблюдаемой как при внутриполостных исследованиях, так и на ЭКГ. Эта аритмия обычно развивается во внутренних отделах миокарда предсердий, которые патологичны с электрофизиологической точки зрения, рефракторная фаза которых является слишком короткой и достаточно нерегулярной по отношению друг к другу, и следовательно, высоко уязвимы к малейшим экстрасистолиям. Эти нарушения находятся в пределах связи с феноменом миокардиального ремоделирования вследствие перегрузки давления или растягивания, вызывающих морфологические изменения (гипертрофию, расширение, фиброз) в дополнение к модификациям в регуляции трансмембранного ионного тока, изменяя электрофизиологические характеристики миоцитов предсердий. При условии, что каждый приступ ФП поддерживает или даже ухудшает этот процесс механического и электрофизиологического ремоделирования, становится понятным, что ФП обладает высоким потенциалом к повторениям, и ее естественное развитие идет по направлению к хроническому течению. С другой стороны, недавно были идентифицированы случаи ФП очагового типа, возникающие в определенной точке, которая, как почти всегда наблюдается, является выступающей частью миокарда предсердий в легочные вены. Эти безусловно редкие случаи ФП принимают четко мономорфный характер, во всяком случае сопоставимый с экстрасистолией предсердий в начале приступа или периодически наблюдаемый между приступами. Во всех случаях потеря систолы предсердий дает в результате уменьшение минутного сердечного выброса, варьирующее между 20 и 30% и все более выраженное в дальнейшем сокращение основного режима работы. Параллельно наличие застоя крови в полостях предсердий, особенно в некоторых слепых мешках, таких как предсердия, приводят к тромбоэмболическому риску. Однако риск эмболии только частично находится под влиянием только наличия ФП, с застоем в предсердиях также связано увеличение внутриполостного давления (систолическая или диастолическая дисфункция левого желудочка, вульвулопатия или искусственный клапан).

Поэтому электрическое ремоделирование составляет главную основу развития ФП; оно является результатом снижения активности кальциевых каналов L-типа, позволяя Kv1.5 калиевым каналам полностью осуществить свою роль реполяризации с помощью ультрабыстрого тока калия (Bhakta et Miller, Expert Opin. Ther. Targets 2007, 11: 1161-1178). Результатом является драматичное уменьшение рефракторного периода, которое представляет ускоряющий фактор для микрозамыканий. Со знанием того, что Kv1.5 калиевые каналы не выражены функционально на уровне желудочков, блокаторы таких каналов будут, следовательно, представлять селективный антиаритмический агент на уровне предсердий без воздействия на электрофизиологию желудочков. Их фармакологический эффект обнаруживается в увеличении времени рефракторного периода и, следовательно, уменьшении эффекта микрозамкнутых контуров. Множество экспериментальных данных, полученных с упоминаемыми препаратами, подтверждают ценность Kv1.5 блокады как терапевтической мишени (Gögelein et al., Naunyn Schmiedeberg′s Arch Pharmacol. 2004, 370: 183-192, Regan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324: 322-330).

Быстрые изменения мембранного потенциала широко известны в возбудимых клетках, но медленные колебания потенциала наблюдаются во всех клетках и ассоциированы с контролем клеточного цикла. Клеточный цикл является ключевым параметром в поведении клетки, который нуждается в регулировке и координации для развития, регенерации тканей и клеточной пролиферации (Pardo, Physiology, 2004; 19: 285-292; Blackistion et al., Cell Cylce, 2009; 8-21: 3527-3536). В общих чертах, блокирование калиевых каналов ведет к снижению пролиферации на физиологических моделях (таких как лимфоциты) и патологических моделях (рак). Роль калиевых каналов в регуляции клеточного цикла была продемонстрирована на многих клеточных типах и на обеих моделях - физиологической и патологической (раковые линии или опухоли), происходящих из человеческой меланомы, рака легких, лимфомы, мезотелиомы, гепатокарциномы, лимфоцитов и моноцитов (Pardo et al., J. Membr. Biol, 2005; 205: 115-124).

Как было использовано выше, термин "Kv" относится к семейству потенциал-зависимых калиевых каналов и включает в себя различные подсемейства (Kv1., Kv2., Kv3.…), среди которых были обнаружены Kv1.1, Kv1.2 и Kv1.3 … каналы.

"Блокатор Kv каналов" обозначает молекулу, которая снижает или блокирует ток ионов K+ через канал.

Используемый здесь термин «соли» относится к солям соединений изобретения, полученным присоединением неорганических кислот и оснований. Соли предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми, т.е. они не токсичны для пациента, которому они предназначены. Термин «фармацевтически приемлемый» относится к молекулам и композициям, которые не приводят к каким-либо неблагоприятным или аллергическим эффектам или любой другой нежелательной реакции при назначении животным или людям. Как здесь используется, термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» включает любой разбавитель, адъвант или вспомогательное средство, такие как консервирующие агенты, уплотнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, диспергирующие агенты, антибактериальные или антигрибковые агенты или подобные агенты, позволяющие задержать абсорбцию или поглощение в кишечнике или пищеварительной системе. Использование таких сред или векторов широко известно в данной области знаний. Если агент не является химически несовместимым с производными диарилпиридазинона, предусматривается его использование в фармацевтической композиции с соединениями согласно изобретению. В пределах контекста изобретения термин «лечение», как здесь используется, подразумевает предотвращение или подавление возникновения или прогрессирования заболевания, к которому применим данный термин, или фактически одного или нескольких симптомов данного заболевания.

Объектом изобретения являются производные диарилпиридазинона, которые блокируют калиевые Kv каналы (более конкретно Kv1.5, Kv4.3 и Kv11.1 каналы) и их последующее использование для лечения людей.

Эти соединения соответствуют общей формуле I

где R1 и R2 одновременно или независимо представляют одну или несколько групп, выбранных из галогенов, таких как F, Br, Cl, линейных или разветвленных С14 алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных С14 алкокси, нитрил или арилсульфонамидо, где арил возможно замещен линейной или разветвленной С14 алкильной группой, также как и различные энантиомеры и их смеси в любых пропорциях, и их фармацевтически приемлемые соли.

В пределах изобретения арильная группа определяется как углеводные ароматические 5- или 6-членные моноциклы.

Согласно осуществлению изобретения соединениями общей формулы I являются те, для которых

R1 представляет гидрокси, метокси или цианогруппу; R2 представляет несколько групп, выбранных из галогенов, таких F, Br, Cl, линейных или разветвленных С14 алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных С14 алкокси, нитрилов; также как и различные энантиомеры и их смеси в любых пропорциях, и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно другому осуществлению изобретения соединениями общей формулы I являются те, для которых

R1 представляет гидроксигруппу; R2 представляет несколько групп, выбранных из галогенов, таких F, Cl, линейных или разветвленных С14 алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных С14 алкокси, нитрилов; также как и различные энантиомеры и их смеси в любых пропорциях, и их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно другому осуществлению изобретения соединениями общей формулы I являются те, для которых:

R1 представляет гидроксигруппу, расположенную в параположении (положение 4) на фениле, который она замещает, R2 представляет несколько групп, выбранных из Cl, метил, гидрокси, метокси, нитрил; также как и различные энантиомеры и их смеси в любых пропорциях, и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, отличающимся тем, что они выбраны из следующих:

1. 4,5-Бис-(4-гидрокси-фенил)-2-(1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он

2. 4,5-Бис-(4-гидрокси-фенил)-2-((S)-1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он

3. 4,5-Бис-(4-гидрокси-фенил)-2-((R)-1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он

4. 2,2′-(6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4,5-диил)дибензонитрил

5. 3,3′-(6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4,5-диил)дибензонитрил

6. 4,5-Бис-(4-метокси-фенил)-2-(1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он

7. N,N′-(3,3′-(6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4,5-диил)бис(3,1-фенил))бис(4-метилбензолсульфонамид)

8. 3-(5-(4-метоксифенил)-6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензонитрил

9. 2-[5-(4-метокси-фенил)-6-оксо-1-(1-фенил-этил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-бензонитрил

10. N-{3-[5-(3,4-Диметил-фенил)-6-оксо-1-(1-фенил-этил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-фенил}-4-метил-бензолсульфамид

11. 4,5-Бис-(3,4-дихлоро-фенил)-2-(1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он

Изобретение также относится к различным энантиомеры соединений общей формулы I, также как и их смеси в любых пропорциях.

Смеси энантиомеров в любых пропорциях также включают рацемические смеси.

Предмет изобретения касается таким же образом различных энантиомеров и их смесей в любых пропорциях соединений общей формулы I, также как и фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение также относится к процессам химического приготовления соединений общей формулы I, также как и различных энантиомеров и их смесей в любых пропорциях.

Два энантиомера могут быть приготовлены энантиоселективно из (R)- или (S)-1-фениловых этанолов соответственно. Более того, из рацемической смеси возможно получить оба энантиомера с помощью проведения ВЭЖХ разделения на хиральной колонке (например, Chiralpack AD-H, растворитель: гептан/EtOH/диэтиламин).

Изобретение также относится к соединениям общей формулы I, а также различным энантиомерам и их смесям во всех пропорциях и их фармацевтически приемлемым солям для их использования как блокаторов калиевых Kv каналов, и более конкретно Kv1.5, Kv4.3 и Kv11.1 каналов.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы I, а также различным энантиомерам и их смесям во всех пропорциях и их фармацевтически приемлемым солям для их использования в качестве лекарственных средств.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы I, а также различным энантиомерам и их смесям во всех пропорциях и их фармацевтически приемлемым солям для их использования в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний, при которых необходимы блокаторы калиевых Kv каналов, и более конкретно Kv1.5, Kv4.3 и Kv11.1 каналов.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы I, а также различным энантиомерам и их смесям во всех пропорциях и их фармацевтически приемлемым солям, для использования их в качестве лекарств, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний, таких как фибрилляция предсердий и предсердечная и/или желудочковая аритмия сердца, а также заболеваний, при которых клеточный цикл, клеточная пролиферация и регенерация являются нарушенными (рак, хроническое воспаление).

Изобретение также охватывает соединения, которые содержат в качестве активного вещества соединения общей формулы I, или одного из его энантиомеров и их смеси во всех соотношениях, или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, котрая содержит соединение общей формулы I, или одного из его энантиомеров и их смеси во всех соотношениях, или одну из его фармацевтически приемлемых солей в сочетании с любым фармацевтически приемлемым наполнителем.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть применены орально, подъязычно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально, местно или ректально. В этом случае активная субстанция может быть применена в цельных формах введения, в виде смеси с общепринятыми фармацевтическими носителями, животным или людям. Соответствующие цельные формы введения включают формы для орального применения, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы или оральные растворы или суспензии, подъязычные и буккальные формы применения, подкожные, местные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы применения и ректальные формы применения. Соответствующие рецептуры приготовления препаратов для выбранной формы применения известны квалифицированному в данной области знаний персоналу (Remington, The science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, Mack Publishing Company).

Дозировка соединений формулы I в композициях изобретения может быть подобрана для того, чтобы получить количество активной субстанции, которая является эффективной для получения желаемого терапевтического ответа для композиции, специфичной для метода применения. Эффективная доза соединения согласно изобретению варьирует в зависимости от большого числа параметров, таких как, например, выбранный способ применения, вес, возраст, пол и природа заболевания в дополнение к индивидуальной чувствительности подвергаемого лечению человека. Поэтому оптимальная доза нуждается в определении специалистом в данной области как функция считающихся уместными параметров.

Синтез

Соединения по изобретению могут быть синтезированы с использованием способов синтеза описанных ниже или методами синтеза, известными специалистам в данной области знаний.

Этот способ синтеза соединений общей формулы I (схема 1), отличается тем, что конденсируют дибромо- или дихлоро-пиридазинон общей формулы II, где X представляет собой или атом хлора, или атом брома,

с производными общей формулы III

где

- когда А представляет атом галогена, такой как атом хлора или атом брома, основание, такое как Cs2CO3, используется в растворителе, таком как диметилформамид,

- когда А представляет ОН, условия реакции Мицунобу поддерживаются в присутствии как этил диэтилазодикарбоксилата, так и трифенилфосфина в растворителе, таком как ТГФ. Эти условия, в частности, применимы к энантиоселективному синтезу соединений общей формулы I с (R) или (S)-1-фенилэтанолом.

Полученный промежуточный продукт IV

затем подвергают реакции сочетания (шаг 1) с производным бора V

где R1 определен в общей формуле I и U представляет

В(ОН)2 или

в смеси растворителей, таких как толуол/этанол или вода/ацетонитрил или диоксан/вода в присутствии основания, такого как карбонат натрия или калия и катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или PdCl2/2PPh3.

Такие условия реакции, главным образом, приводят к образованию соединения VI и минимально приводят к образованию соединения VII.

Промежуточный продукт VI затем снова подвергают взаимодействию (шаг 2):

- либо с производным бора V в условиях реакции сочетания, описанных выше, с получением соединения VII,

- либо с производным бора VIII

где R2 определен в общей формуле I и U определен выше в условиях реакции сочетания, описанных для шага 1, с получением соединения IX.

Схема 1

Промежуточные и конечные соединения могут, если требуется, быть очищены в соответствии с одним или несколькими способами очистки, выбранными из экстракции, фильтрации, хроматографии на силикагеле с нормальной фазой или с обращенной фазой или хиральной препаративной ВЭЖХ и кристаллизации.

Исходные материалы, используемые в процессах, описанных выше, являются доступными для приобретения или легко доступны специалистам в данной области знаний в соответствии с процессами, описанными в литературе.

Элементные анализы и масс- и ЯМР-спектры подтверждают структуру соединений.

Примеры

А) Промежуточные соединения

Промежуточные соединения 1:

а) 4,5-дихлоро-2-(1-фенилэтил)пиридазин-3(2Н)-он (1а)

4,5-дихлоропиридазин-3(2Н)-он (20 г, 121 ммоль) помещается в присутствии 1-бромэтил)бензола (33.7 г, 182 ммоль) и карбоната цезия (47.4 г, 145 ммоль) в 100 мл ДМФА при комнатной температуре на 4 ч. После концентрирования досуха осадок обрабатывается водой и экстрагируется этилацетатом. Органические слои сушатся и затем концентрируются досуха. Полученный осадок очищается флэш-хроматографией на силикагеле (Петролейный эфир-AcOEt: 95-5). Получается 31 г чистого масла (выход 95%). ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, Петролейный эфир - AcOEt: 90-10, Rf=0.50.

б) 4,5-Дихлоро-2-((S)-1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он (1б)

4,5-дихлоропиридазин-3(2Н)-он (1.35 г, 8.2 ммоль) помещается в 30 мл ТГФ в присутствии (R)-1-фенилэтанола (1 г, 8.2 ммоль) трифенилфосфина (2.15 г, 8.2 ммоль), к которому добавлен этил диэтилазодикарбоксилат (1.71 г, 9.82 ммоль). Реакционная смесь перемешивается в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируется досуха. Остаток обрабатывается водой и экстрагируется дихлорметаном на колонке SPE (диатомит). Органические слои концентрируются досуха и полученный остаток очищается флэш-хроматографией на силикагеле (CH2Cl2). Изолируется 2.1 г желтого масла (выход 80%). ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:95-5, Rf=0.66.

в) 4,5-дихлоро-2-((R)-1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он (1в)

Промежуточное соединение 1в (масло) готовится из (S)-1-фенилэтанола согласно методу работы, описанному для промежуточного соединения 1б (77%). ТСХ силикагель 60 F 5 254 Merck, CH2Cl2-MeOH:90-10, Rf=0.82.

Б) Соединения согласно изобретению

Пример 1: 4,5-Бис-(4-гидрокси-фенил)-2-(1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он (1)

Соединение 1 получают согласно следующему методу синтеза:

Шаг 1: промежуточное соединение 1а (8.7 г, 32.3 ммоль) помещается в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1.12 г, 0.97 ммоль) и карбоната натрия (6.85 г, 64.7 ммоль) в смесь 50 мл толуола и 50 мл этанола и смесь нагревается до 80°C. Добавляется 1.2 эквивалента 4-гидроксифенилборной кислоты и смесь нагревается с обратным течением в течение 5 ч и добавляется 1.2 дополнительного эквивалента 4-гидроксифенилборной кислоты, и дефлегмация поддерживается в течение ночи. После концентрирования досуха осадок обрабатывают водой и экстрагируют с помощью AcOEt. После сушки органических слоев и концентрирования досуха полученный осадок очищается с помощью флэш-хроматографии (CH2Cl2-MeOH, градиент 100-0 до 97-3 через 40 мин). Получается 0.7 г минорного соединения 1 и 8.2 г твердой фазы, соответствующей замещенному моно-продукту 4-хлоро-5-(4-гидроксифенил)-2-(1-фенилэтил)-пиридазин-3(2Н)-он (выход: 78%).

Шаг 2: этот замещенный моно-продукт снова реагирует в условиях, описанных для шага 1 (2.4 эквивалента 4-гидроксифенилборной кислоты, дефлегмация в течение ночи). После обработки реакционной смеси полученный остаток очищается с помощью флэш-хроматографии (CH2Cl2-МеОН, градиент 100-0 до 98-2 через 20 мин). Остаток растирается в порошок в смеси диэтиловый эфир-CH2Cl2-МеОН: 40-5-2 и полученное соединение 1 (твердое) выделяют с помощью фильтрации (7.2 г, выход 78%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 95-5, Rf=0.35. F=160°C

ЯМР 1Н (ДМСО-d6) ppm: 9.56 (m, 2Н), 8.02 (s, 1Н), 7.39 (m, 5Н), 6.96 (m, 4Н), 6.63 (m, 4Н), 6.24 (m, 1Н), 1.72 (d, 3Н).

MS (+ESI) m/z 385 (МН+)

Пример 2: 4,5-Бис-(4-гидрокси-фенил)-2-((S)-1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он (2)

Соединение 2 получают согласно методу синтеза, описанному для примера 1, из промежуточного соединения 1в (выход: 85%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf=0.60.

F=168°C

ЯМР 1Н (ДМСО-d6) ppm: 9.70 (s, 1Н), 9.54 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.39 (m, 5Н), 6.97 (m, 4Н), 6.63 (m, 4Н), 6.24 (m, 1Н), 1.72 (d, 3Н).

MS (+ESI) m/z 385 (МН+)

αcalc(МеОН)=-256.5°

Хиральная ВЭЖХ: Хиральная колонка AD-H 250*4.6 мм DAI, растворитель (1 мл/мин): гептан/EtOH/диэтиламин: 80/20/0.1, время удержания: 8.92 мин.

Пример 3: 4,5-Бис-(4-гидрокси-фенил)-2-((R)-1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он (3)

Соединение 3 получают согласно методу синтеза, описанному для примера 1, из промежуточного соединения 16 (выход: 43%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 90-10, Rf=0.60.

F=222°C

ЯМР 1Н (ДМСО-d6) ppm: 9.70 (s, 1Н), 9.54 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 7.39 (m, 5Н), 6.97 (m, 4Н), 6.63 (m, 4Н), 6.24 (m, 1Н), 1.72 (d, 3Н).

MS (+ESI) m/z 385 (MH+)

αcalc(MeOH)=272.2°

Хиральная ВЭЖХ: Хиральная колонка AD-H 250*4.6 мм DAI, растворитель (1 мл/мин.): гептан/EtOH/диэтиламин: 80/20/0.1, время удержания: 7.23 мин.

Пример 4: 2,2′-(6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4,5-диил)дибензонитрил (4)

Соединение 4 получают из промежуточного соединения 1а и 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)бензонитрила согласно шагу 1 метода синтеза с использованием PdCl2/2PPh3, Na2CO3 и смеси вода/ацетонитрил: 1/1. Образующийся минорный продукт соответствует соединению 4 (выход: 3.4%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, CH2Cl2, Rf=0.23.

F=200°C

ЯМР 1Н (ДМСО-d6) ppm: 8,19 (s, 1Н), 7.80 (d, 2Н), 7.75 (d, 2Н), 7.36 (m, 9Н), 6.27 (q, 1Н), 1.76 (d, 3Н).

MS (+ESI) m/z 403 (MH+)

Пример 5: 3,3′-(6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4,5-диил)дибензонитрил (5)

Соединение 5 получают из промежуточного соединения 1а и 3-цианофенилбороновой кислоты в условиях, описанных для примера 4. Образующийся минорный продукт (твердый) соответствует соединению 4 (выход: 7.4%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, CH2Cl2, Rf=0.11.

F=202°C

ЯМР 1Н (ДМСО-d6) ppm: 8.23 (s, 1Н), 7.78 (m, 3Н), 7.72 (s, 1H), 7.40 (m, 9H), 6.28 (q, 1H), 1.77 (d, 3Н).

MS (+ESI) m/z 403 (MH+)

Пример 6: 4,5-Бис-(4-метокси-фенил)-2-(1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он (6)

Соединение 6 получают из промежуточного соединения 1а и 4-метоксифенилбороновой кислоты в условиях, описанных для примера 1, с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), K2CO3 и смеси диоксан/вода: 3/1. Соединение 6 выделяется в твердой форме (выход: 71%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, Петролейный эфир-AcOEt:80-20, Rf=0.20.

ЯМР 1Н (CDC13) ppm: 7.88 (s, 1Н), 7.53 (d, 2Н), 7.37-7.31 (m, 2Н), 7.30-7.26 (m, 1Н), 7.14-7.13 (d, 2Н), 7.06-7.02 (d, 2Н), 6.80-6.75 (m, 4Н), 6.47-6.40 (m, 1Н), 3.78 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 1.83 (s, 3Н).

MS (+ESI) m/z 413 (MH+)

Пример 7: N,N′-(3,3′-(6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4,5-диил)бис(3,1-фенилен))бис(4-метилбензолсульфонамид) (7)

Соединение 7 получают из промежуточного соединения 1а и 4-метил-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенил)бензолсульфонамида в условиях, описанных для примера 6. Соединение 7 выделяется в твердой форме (выход: 74%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, Петролейный эфир-AcOEt: 50-50, Rf=0.46.

F=202°C

ЯМР 1Н (ДМСО) ppm: 10.26 (s, 1Н), 10.14 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.53 (d, 4Н), 7.42-7.25 (m, 9Н), 7.08-6.88 (m, 6Н), 6.52 (dd, 2Н), 6.26-6.18 (m, 1Н), 2.31 (s, 6Н), 1.74 (d, 3Н).

MS (+ESI) m/z 691 (МН+)

Пример 8: 3-(5-(4-метоксифенил)-6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензонитрил (8)

Соединение 8 получают из промежуточного соединения 1а и 3-цианофенилбороновой кислоты согласно шагу 1 метода синтеза с использованием PdCl2/2PPh3, Na2CO3 и смеси вода/ацетонитрил: 1/1. Получаемый основной продукт (1.96 г, 3-(5-хлоро-6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензонитрил, выход: 19%) выделяется и впоследствии вводится в шаг 2 метода синтеза с использованием 4-метоксифенилбороновой кислоты с тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), K2CO3 и смеси диоксан/вода: 2/1. Соединение 8 выделяется в твердой форме (выход: 62%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, Петролейный эфир-AcOEt: 50-50, Rf=0.53.

F=198°C

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, Петролейный эфир-AcOEt: 50-50, Rf=0.53.

ЯМР 1Н (ДМСО-d6) ppm: 8.13 (s, 1Н), 7.77 (m, 2Н), 7.38 (m, 7Н), 7.09 (d, 2Н), 6.81 (d, 2Н), 6.28 (q, 1Н), 3.71 (s, 3Н), 1.75 (d, 3Н).

MS (+ESI) m/z 408 (MH+)

Пример 9: 2-[5-(4-Метокси-фенил)-6-оксо-1-(1-фенил-этил)-1,6-дигидро-пиридазин-4-ил]-бензонитрил (9)

Соединение 9 получают из промежуточного соединения 1а и 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила согласно шагу 1 метода синтеза с использованием PdCl2/2PPh3, Na2CO3 и смеси вода/ацетонитрил: 1/1. Получаемый основной продукт (1.5 г, 2-(5-хлоро-6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензонитрил, выход: 16%) выделяется и впоследствии вводится в шаг 2 метода синтеза с использованием 4-метоксифенилбороновой кислоты с тетракис(трифенилфосфин)палладием(0), K2CO3 и смеси диоксан/вода: 2/1. Соединение 9 выделяется в твердой форме (выход: 71%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, Петролейный эфир-AcOEt: 70-30, Rf=0.45.

F=176°C

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, Петролейный эфир-AcOEt: 50-50, Rf=0.53.

ЯМР 1Н (ДМСО-d6) ppm: 8.09 (s, 1Н), 7.79 (d, 2H), 7.40 (m, 7H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.28 (q, 1H), 3.71 (s, 3Н), 1.75 (d, 3Н).

MS (+ESI) m/z 408 (MH+)

Пример 10: N-{3-[5-(3,4-Диметил-фенил)-6-оксо-1-(1-фенил-этил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-фенил}-4-метил-бензолсульфамид (10)

Соединение 10 получают из промежуточного соединения 1а и 24-метил-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензолсульфамида согласно шагу 1 метода синтеза с использованием PdCl2/2PPh3, Na2CO3 и смеси вода/ацетонитрил: 1/1. Получаемый основной продукт (-N-(3-(5-хлоро-6-оксо-1-(5 г, 1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил)фенил)-4-метиленбензенсульфонамид, выход: 62%) выделяется и впоследствии вводится в шаг 2 метода синтеза с 3,4-диметилфенилбороновой кислотой с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), K2CO3 и смеси диоксан/вода: 2/1. Соединение 10 выделяется в твердой форме (выход: 67%).

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, CH2Cl2-MeOH: 97.5-2.5, Rf=0.65.

ЯМР 1Н (ДМСО) ppm: 10.24 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.54 (d, 2Н), 7.41-7.26 (m, 7Н), 7.10 (t, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 6.96-6.91 (m, 2Н), 6.88 (d, 1Н), 6.72 (d, 1Н), 6.62 (d, 1Н), 6.27-6.20 (m, 1Н), 2.34 (s, 3Н), 2.15 (s, 3Н), 2.06 (s, 3Н), 1.73 (d, 3Н).

MS (+ESI) m/z 550 (МН+)

Пример 11: 4,5-Бис-(3,4-дихлоро-фенил)-2-(1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-он (11)

Соединение 11 получают из промежуточного соединения 1а и 3,4-дихлорофенилбороновой кислоты в условиях, описанных для примера 1 с использованием тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), K2CO3 и смеси диоксан/вода: 7/3. Соединение 11 выделяется в твердой форме (выход: 54%).

F=92°C

ТСХ силикагель 60 F 254 Merck, Петролейный эфир-AcOEt: 80-20, Rf=0.54.

ЯМР 1Н (ДМСО) ppm: 8.19 (s, 1Н), 7.64 (d, 1Н), 7.61-7.57 (m, 2Н), 7.54 (d, 1Н), 7.44-7.26 (m, 5Н), 7.13 (dd, 1Н), 7.07 (dd, 1Н), 6.30-6.22 (m, 1Н), 1.75 (d, 3Н)

MS (+ESI) m/z 491 (MH+)

В) Фармакологическая оценка

Фармакологическая оценка влияния соединений на Kv1.5 калиевые каналы была произведена в 96-луночных плашках по технологии FLIPR с помощью измерения ионов таллия.

Клетки HEK293, стабильно трансфицированные человеческой изоформой Kv1.5 каналов, были рассеяны за 24 ч до эксперимента в 96-луночных плашках (15·106 клеток/плашка, 200 мкл/лунка), полилизинированные в следующей питательной среде: ДМЕМ, 10% ЭКС, Пенициллин/Стрептомицин, G418 в качестве селективного антибиотика.

Экспериментирование в FLIPR было выполнено с использованием «FLIPR Potassium Ion Channel Assay Kit» в соответствии с указаниями изготовителя (Molecular Devices).

Вкратце, культуральная среда заменяется раствором, содержащим маркер таллий, на 90 мин при 37°C. После этой стадии тестируемые соединения добавляются до конечной концентрации 10 мкМ в лунке на 15 мин при 37°C. В дальнейшем считывается базовая флуоресценция в течение 60 с. Добавление деполяризационной среды (20 мМ калия и 3 мМ конечного таллия) открывает калиевые каналы и приводит к увеличению флуоресценции флуорофора таллия, обозначая протекание ионов таллия через hKv1.5 каналы. Измерение производится через 30 с после введения деполяризующего раствора. Применение 10 мкМ ДФО (Tocris, блокатор Kv1.5 каналов) позволяет нормализовать флуоресценцию.

Таблица 1
Примеры % ингибирования при 10 мкМ
BMS394136 99.6
1 100
2 100
3 43.3
4 54.9
5 93.6
6 94.2
7 54.9
8 88
9 60.1
* BMS394136 является блокатором Kv1.5 каналов, разработанный в Bristol Myers Squibb (Реферат, D. Xing et al. Circulation 2009, 120 (18S3): 2515).

Полученные результаты показывают, что соединения общей формулы (I) блокируют Kv1.5 каналы.

Соединения общей формулы (I) могут быть использованы как блокаторы Kv1.5 каналов.

Сокращения

ТСХ Тонкослойная хроматография

ДМФА Диметилформамид

ДМСО Диметилсульфоксид

ДФО (2-изопропил-5-метил-циклогексил)дифенилфосфин оксид

ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография

Rf значение Rf (Reference front)

ЯМР Ядерный магнитный резонанс

ТГФ Тетрагидрофуран

1. Соединения общей формулы I

где R1 и R2 одновременно или независимо представляют одну или несколько групп, выбранных из галогенов, таких как F, Br, Cl, линейных или разветвленных C1-C4 алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных C1-C4 алкокси, нитрил или фенилсульфонамидо, где фенил может быть замещен линейной или разветвленной C14 алкильной группой, а также различные энантиомеры и их смеси в любых пропорциях, и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения общей формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что

R1 представляет гидрокси, метокси или цианогруппу;
R2 представляет несколько групп, выбранных из галогенов, таких F, Br, Cl, линейных или разветвленных C1-C4 алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных C1-C4 алкокси, нитрилов;
также как и различные энантиомеры и их смеси в любых пропорциях, и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения общей формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что

R1 представляет гидроксигруппу;
R2 представляет несколько групп, выбранных из галогенов, таких как F, Cl, линейных или разветвленных C1-C4 алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных C1-C4 алкокси, нитрилов;
также как и различные энантиомеры и их смеси в любых пропорциях, и их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения общей формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что

R1 представляет гидроксигруппу, расположенную в параположении (положение 4) на фениле, который она замещает;
R2 представляет несколько групп, выбранных из Cl, метил, гидрокси, метокси, нитрила;
также как и различные энантиомеры и их смеси в любых пропорциях, и их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения общей формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что они выбраны из:
1) 4,5-Бис-(4-гидрокси-фенил)-2-(1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-она
2) 4,5-Бис-(4-гидрокси-фенил)-2-((S)-1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-она
3) 4,5-Бис-(4-гидрокси-фенил)-2-((R)-1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-она
4) 2,2′-(6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4,5-диил)дибензонитрила
5) 3,3′-(6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4,5-диил)дибензонитрила
6) 4,5-Бис-(4-метокси-фенил)-2-(1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-она
7) N,N′-(3,3′-(6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4,5-диил)бис(3,1-фенил))бис(4-метилбензолсульфонамида)
8) 3-(5-(4-метоксифенил)-6-оксо-1-(1-фенилэтил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-бензонитрила
9) 2-[5-(4-Метокси-фенил)-6-оксо-1-(1-фенил-этил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-бензонитрила
10) N-{3-[5-(3,4-диметил-фенил)-6-оксо-1-(1-фенил-этил)-1,6-дигидропиридазин-4-ил]-фенил}-4-метил-бензолсульфамида
11) 4,5-Бис-(3,4-дихлоро-фенил)-2-(1-фенил-этил)-2Н-пиридазин-3-она.

6. Способ получения химических соединений общей формулы I по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что конденсируют дибромо- или дихлоро-пиридазинон общей формулы II, где X представляет либо атом хлора, либо атом брома,

с производными общей формулы III

где
- когда А представляет атом галогена, такой как атом хлора или атом брома, основание, такое как Cs2CO3, используется в растворителе, таком как диметилформамид.
- когда А представляет ОН, условия реакции Мицунобу поддерживаются как в присутствии этил диэтилазодикарбоксилата, так и трифенилфосфина в растворителе, таком как ТГФ;
полученное промежуточное соединение IV

далее подвергают реакции сочетания (шаг 1) с производными бора V

где R1 определен, как в общей формуле I, и U представляет В(ОН)2 или

в смеси растворителей, таких как толуол/этанол или вода/ацетонитрил или диоксан/вода в присутствии основания, такого как карбонат натрия или калия и катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или PdCl2/2PPh3;
так что главным образом происходит образование соединения VI

и минимально происходит образование соединения VII;
затем промежуточное соединение VI снова подвергают взаимодействию (шаг 2):
- либо с производным бора V в условиях сочетания, описанных ранее, с получением соединения VII

R1=R2
- либо с производным бора VIII

где R2 определен, как в общей формуле I, и U определен выше в условиях сочетания, ранее описанных для шага 1 с получением соединения IX

R1 отличается от R2

7. Соединения по пп. 1-5 для применения в качестве блокаторов калиевых каналов, более конкретно Kv 1.5, Kv4.3 и Kv 11.1 каналов.

8. Соединения по пп. 1-5 для применения в качестве лекарств, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний, требующих блокаторов калиевых каналов, более конкретно Kv 1.5, Kv4.3 и Kv 11.1 каналов.

9. Соединения по п. 8 для применения в лечении и/или профилактике фибрилляции предсердий, предсердечной и/или желудочковой сердечной аритмии и заболеваний, в которых клеточный цикл и/или клеточная пролиферация и/или регенерация являются нарушенными, таких как рак или хроническое воспаление.

10. Фармацевтическая композиция, блокирующая калиевые каналы, такие как Kv 1.5, Kv4.3 и Kv 11.1 каналы, включающая соединение общей формулы I по любому из пп. 1-5 в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений - 6-оксопиридазин-1(6H)-ил-бутандионовых кислот приведенных ниже формул. Данные соединения согласно изобретению получают взаимодействием соответствующего пиридазин-3(2Н)-она с эфирами малеиновой или фумаровой кислот в присутствии карбоната калия в среде диметилсульфоксида (ДМСО) и последующим гидролизом полученного эфира водным раствором гидроксида натрия и выделением целевых соединений.

Изобретение раскрывает соединение, имеющее формулу I или его фармацевтически приемлемую соль, где: R1 представляет собой Cl или F; R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, EtO-, HOCH2CH2O-, НОСН2С(Ме)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-НОСН2СН(ОН)CH2O-, циклопропил-CH2O-, НОСН2СН2-, , , , , или ; R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С1-С4алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F; R8 представляет собой Br, I или SMe; и R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, CF3, F или Cl.

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается улучшенного способа получения производных сульфохлоридов ряда 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов общей формулой VIII из соответствующих 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов общей формулой VII путем взаимодействия их с хлорсульфоновой кислотой при температуре 0-5°С с последующим проведением реакции в начале при 20-50°С в течение 1-4 часов, а затем при температуре 90-140°С с последующим выдерживанием реакционной смеси при этой температуре в течение 3-4 часов при перемешивании.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу IV: где R1 представляет собой С1 или F; R3 представляет собой H, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН2CH2О-, HOCH2C(Me) 2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-НОСН2 СН(ОН)СН2O-, циклопропил-СН2O-, НОСН 2СН2-, , , , , или R7 представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F; R8 представляет собой Вr, 1 или SMe; и R9 представляет собой Н, С1-С4алкил, С1 или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда а) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R7 представляет собой либо Me, либо Et, тогда R3 не может представлять собой HOCH2CH2O; б) R1 представляет собой F, R8 представляет собой I, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой МеО, тогда R7 не может представлять собой Me; в) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Me, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой НОСH2СН2 О, тогда R7 не может представлять собой Me; и г) R 1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой циклопропил-СН2O, тогда R7 не может представлять собой Me, а также к применению этого соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния и к фармацевтической композиции, которая ингибирует МЕК.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где: А представляет собой О, СН2, S, SO или SO 2; Х и Y выбраны из Br, Cl и -СН3; R1 выбран из группы, состоящей из -(CH2)n COOH, -NHC(=O)COOH, -NHCH2COOH, Z представляет собой Н или -C N; R2 - низший алкил; R3 - Н или низший алкил; n означает 1, 2 или 3; р означает 1 или 2; или к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам.

Изобретение относится к производному фенилпиридазина формулы (I), где: R1 представляет собой С 1-С12алкил, необязательно содержащий С3-С6 циклические алкильные структуры или необязательно замещенный фенилом, который может быть замещен 1-2 атомами галогена или С 1-С12алкенил, замещенный фенилом, который может быть замещен атомом галогена; R 2 и R3, каждый независимо, представляет водород или С1-С12 алкил, C1-С12гидроксиалкил, С1-С12дигидроксиалкил или С3-С12алкинил, или R2 и R3, соединенные вместе со смежным атомом азота, образуют 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома азота и необязательно содержащую атом кислорода, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена С1-С 12алкильной, C1-С 12алкоксикарбонильной или фенилС1 -С7алкильной группой; X, Y и Z, каждый независимо, представляет водород или галоген, С 1-С12алкил, который может быть замещен атомом(ами) галогена, С1-С 12алкокси, С1-С12 алкилтио, С1-С12алкилсульфинил или С1-С12алкилсульфонил, или фенил; и n означает число от 1 до 5; при условии, что R 2 и R3 одновременно не являются водородом или одинаковыми C1-С3 алкильными группами, когда R1 представляет собой бензильную группу или C1-С 3 алкильную группу; или его соли.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано для профилактики рецидивов фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения бис-(этил-2-тиоацетилэтил)сульфона в качестве лекарственного средства, обладающего антиаритмической активностью, для профилактики и лечения сердечных аритмий.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для профилактики нарушений ритма сердца, вызванных нарушением метаболизма. Средство для профилактики нарушений ритма сердца, вызванных нарушением метаболизма, разделенное на две твердые препаративные формы, при этом первая твердая препаративная форма содержит таурин, цитрат калия и вспомогательные вещества, а вторая твердая препаративная форма содержит L-Аргинин, дицитрат магния и вспомогательные вещества, при определенном соотношении компонентов.

Изобретение относится к замещенным фосфорсодержащей группой хинолинам формулы (I), которые могут использоваться в медицине , где Ζ представляет собой , V1 и V2 независимо выбраны из водорода или галогена; один из R и R` представляет собой фосфорсодержащий заместитель Q, другой выбран из водорода или метоксила; где фосфорсодержащий заместитель Q представляет собой , А представляет собой О; L представляет собой С1-6алкил; J представляет собой NH или С3-6гетероциклоалкил и J возможно замещен G3; X отсутствует или представляет собой -С(=O)-; Υ отсутствует или представляет собой C1-6алкил; каждый из R1 и R2 независимо выбран из С1-6алкила или С1-6алкокси; G3 представляет собой С1-6алкил, R3S(=O)m-, R5C(=O)- или R3R4NC(=O)-; R3, R4 и R5 независимо выбраны из Η или С1-6алкила; m равен 0-2.

Изобретение относится к новым N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-N'-(диалкиламино)алкилнитробензамидам общей формулы I и их физиологически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам, которые обладают антиаритмическим действием.

Изобретение относится к области профилактической медицины, отдельных специальных разделов клинической медицины и к области биологически активных соединений. Предложено применение гидробромида 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадизина в качестве средства, изменяющего суммарную мощность спектра вариабельности сердечного ритма и обладающего антибрадикардическими свойствами.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическим композициям, обладающим пролонгированным антиаритмическим действием и пригодным для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности, в том числе и ишемической природы.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав, обладающий способностью ингибировать сердечные аритмии, включающий ботулотоксин типа А и мукополисахарид, выбранный из группы, содержащей хитозан, гепарин, надропарин, гиалуроновую кислоту, взятые в соотношении 1: (103- 109), предпочтительно 1:(106-108) по массе соответственно, причем компоненты в составе находятся в определенном соотношении.

Изобретение относится к медицине. Описан адгезивный пластырь, где каждый из элементов подложки, защитной пленки и адгезивного слоя имеет прямоугольную плоскую форму, и выступающая часть образована на поверхности со стороны подложки адгезивного пластыря по его углу.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии и биотехнологии. Предложены антитела к А2 домену тенасцина-С (TNC A2), а также выделенный полинуклеотид, вектор экспрессии, клетка-хозяин и способы получения антитела по изобретению.

Изобретение относится к производным диарилпиридазинона, которые блокируют калиевые Kv каналы, и их использованию для лечения иили профилактики фибрилляции предсердий иили желудочковой сердечной аритмии, рака или хронического воспаления. Вышеупомянутые соединения имеют общую формулу, где R1 и R2 одновременно или независимо представляют одну или несколько групп, выбранных из галогенов, таких как F, Br, Cl, линейных или разветвленных С1-С4 алкилов, гидрокси, линейных или разветвленных С1-С4 алкокси, фенилсульфонамида, где фенил может быть замещен линейным или разветвленным C1-C4 алкилом или нитрилом. Изобретение включает различные энантиомеры соединений формулы и их смеси в любых пропорциях и их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы и фармацевтической композиции их содержащей. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.

Наверх