Способ получения бензил-[(3as, 4r, 6s, 6ar)-6-гидрокси-2, 2-диметилтетрагидро-3ah-циклопента[d][1,3] диоксол-4-ил]карбамата и промежуточных соединений в этом способе

Авторы патента:

МУСИЛ Тибор (GB)

C07D317/44 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

C07B57/00 - Разделение оптически активных соединений

Владельцы патента RU 2588673:

АстраЗенека АБ (SE)

Настоящее изобретение относится к способу получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) и к промежуточным продуктам этого способа. Данное соединение используется в качестве промежуточного продукта в синтезе фармацевтического средства, например Тикагрелора. Технический результат - повышение выхода и ускорение процесса. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 17 пр.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI)

промежуточного соединения, полезного в синтезе фармацевтических средств, например Тикагрелора (Ticagrelor), к продуктам указанного способа и к их применению.

Предшествующий уровень техники

Синтез соединений (II) и (III) описан в Tetrahedron 1997, 53, 3347.

Методы синтеза соединения (IV) в форме свободного амина или в форме гидрохлоридной соли описаны в WO 99/05142, в Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9537, и в Synth. Commun. 2001, 31, 2849. Синтез диастереомерно чистой дибензоил-L-тартратной соли соединения (IV) описан в WO 2009/064249.

Синтез бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) описан в WO 00/34283 и WO 01/92263.

Описание изобретения

включающему следующие стадии:

(а) смешивание соединения формулы (III)

с энантиомерно чистой защищенной аминокислотой с образованием диастереоизомерной соли,

(б) кристаллизация указанной соли с получением защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV)

(в) обработка защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV), кислотой, и

(г) взаимодействие продукта со стадии (в) с бензилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия.

Способ по настоящему изобретению особенно полезен для крупномасштабного производства бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) благодаря, например, более высоким выходам, меньшим количествам используемых в способе химических реагентов (или исключению), лучшей объемной производительности, более короткому производственному циклу, повышенной надежности способа с возможностью рекуперации хиральной защищенной аминокислоты, а также растворителей, используемых при разделении.

Способ получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) может быть осуществлен, начиная с соединения формулы (III), которое может быть получено способами, известными в данной области техники. Соединение формулы (III) затем разделяют посредством кристаллизации диастереомерно чистой соли с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты с получением соответствующей диастереомерно чистой защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV). Эту аминокислотную соль соединения, имеющего формулу (IV), сначала обрабатывают кислотой, а затем подвергают взаимодействию с бензилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с получением соединения формулы (VI).

Альтернативно, способ получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) может быть осуществлен, начиная с соединения формулы (I), которое может быть получено способами, известными в данной области техники, или как описано в Примерах. Соединение формулы (I) превращают в соединение формулы (III), как известно в данной области техники, или как описано в Примерах. Затем соединение формулы (III) разделяют посредством кристаллизации диастереомерно чистой защищенной аминокислотной соли с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты с получением соответствующей диастереомерно чистой соли соединения формулы (IV). Эту аминокислотную соль соединения, имеющего формулу (IV), затем обрабатывают кислотой и затем подвергают взаимодействию с бензилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, с получением соединения формулы (VI).

Приведенная ниже схема иллюстрирует способ получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI) через (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va) или через (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb):

или

Одним воплощением настоящего изобретения является способ получения защищенной аминокислоты соединения, имеющего формулу (IV). Еще одним воплощением настоящего изобретения является соль 1:1, образованная защищенной аминокислотой и соединением формулы (IV). Еще одним воплощением настоящего изобретения является соль 1:1, образованная L-Boc-фенилаланином и соединением формулы (IV). Указанная соль может быть также названа N-{трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин-(3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-олом (1:1) или (2,S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноатом (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия формулы (Va). Еще одним воплощением настоящего изобретения является соль 1:1, образованная L-Boc-лейцином и соединением формулы (IV). Указанная соль может быть также названа N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин-(3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-олом (1:1) или (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентаноатом (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb).

В одном воплощении изобретения защитная группа для энантиомерно чистых защищенных аминокислот выбрана из Boc, Cbz или Bz. В другом воплощении изобретения энантиомерно чистые защищенные аминокислоты, подходящие для использования на стадии разделения, выбраны из L-Boc-фенилаланина, L-Boc-лейцина, Cbz-L-аланина, Bz-L-аланина, Cbz-L-фенилаланина, Boc-L-аланина, Cbz-L-тирозина или Boc-L-тирозина. В еще одном воплощении изобретения энантиомерно чистая защищенная аминокислота выбрана из противоположных (D) энантиомеров. В еще одном воплощении изобретения энантиомерно чистая защищенная аминокислота представляет собой L-Boc-фенилаланин. В еще одном воплощении изобретения энантиомерно чистая защищенная аминокислота представляет собой L-Boc-лейцин.

В одном воплощении изобретения растворители, используемые на стадии разделения с получением диастереомерно чистой соли соединения, имеющего формулу (IV), могут быть выбраны из алифатических спиртов (таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол или трет-бутанол), алифатических сложных эфиров (таких как этилацетат, бутилацетат или изопропилацетат), алифатических кетонов (таких как ацетон, метилэтилкетон (MEK) или метилизобутилкетон (MIBK)), ароматических растворителей (таких как толуол или ксилол) и их смесей. В другом воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) выбран из алифатических спиртов, ароматических растворителей и их смесей. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь изопропанола и ароматического растворителя. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь изопропанола и толуола. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой изопропанол. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь алифатического кетона и ароматического растворителя. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь MIBK и ароматического растворителя. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой MIBK. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой смесь метил этил кетона и ароматического растворителя. В еще одном воплощении настоящего изобретения растворитель на стадии (а) представляет собой MEK.

В одном воплощении изобретения разделение с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты осуществляют с 0,55-1,4 эквивалентами энантиомерно чистой защищенной аминокислоты по отношению к соединению формулы (III). В другом воплощении настоящего изобретения разделение с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты осуществляют с 0,5-0,8 эквивалентами энантиомерно чистой защищенной аминокислоты по отношению к соединению формулы (III). В еще одном воплощении настоящего изобретения разделение с использованием энантиомерно чистой защищенной аминокислоты осуществляют с 0,55 эквивалентами энантиомерно чистой защищенной аминокислоты по отношению к соединению формулы (III).

В одном воплощении изобретения кислота на стадии (в) выбрана из серной кислоты, соляной кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты, гидросульфата натрия, дигидрофосфата натрия или органической кислоты, такой как щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота или лимонная кислота. В другом воплощении настоящего изобретения кислота на стадии (в) представляет собой соляную кислоту или щавелевую кислоту.

В одном воплощении изобретения предложена защищенная аминокислотная соль соединения, имеющего формулу (IV)

В одном воплощении изобретения предложено соединение (2,S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия формулы (Va)

В другом воплощении изобретения предложено соединение (2,S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентаноат формулы (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb)

В одном воплощении изобретения стадию разделения с получением диастереомерно чистой соли соединения, имеющего формулу (IV), вначале осуществляют при температуре от 0°C до температуры плавления растворителя до полного растворения компонентов или образовавшихся диастереоизомерных солей. В одном воплощении изобретения после растворения компонентов температуру раствора доводят до температуры от -50°C до +50°C с получением кристаллической соли соединения, имеющего формулу (IV). В другом воплощении изобретения после растворения компонентов температуру раствора доводят до температуры от -20°C до 20°C с получением кристаллической соли соединения, имеющего формулу (IV). После этого соль может быть подвергнута перекристаллизации из растворителя, аналогичного растворителю, использованному выше, или отличающегося от него, для повышения оптической и химической чистоты.

Другим воплощением настоящего изобретения является применение защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV) в изготовлении Тикагрелора (Ticagrelor), {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил)-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диола.

Термин “диастереомерно чистая соль” означает соль, образованную энантиомерно чистым катионом (таким как монокатион амина формулы (IV) в настоящем изобретении) и энантиомерно чистым анионом (моноанион защищенной аминокислоты в настоящем изобретении).

СОКРАЩЕНИЯ

Boc трет-бутоксикарбонил

Bz бензоил

Cbz карбоксибензил

MEK метилэтилкетон

MIBK метилизобутилкетон

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Бензил-2-окса-3-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилат (I)

Циклогексаноноксим (20,04 г, 171,8 ммоль) и метил-трет-бутиловый эфир (110 мл) добавляли в реактор при 25°C и перемешивали в атмосфере N₂ (газ). Раствор охлаждали до -10°C и добавляли Cl₂ (газ) в течение 15 мин до образования прозрачного раствора глубокого синего цвета. Для удаления из реакционной смеси остаточного Cl₂ и возможного HCl применяли вакуум. Устанавливали температуру -2°C и медленно в течение 30 мин добавляли раствор Na₂CO₃ (11,03 г, 103 ммоль) в воде (90 мл). Фазы разделяли и органическую фазу переносили в раствор Na₂CO₃ (19,3 г, 180,3 ммоль) в воде (126 мл) при 15°C. Добавляли бензилхлорформиат (32,3 г, 179,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли циклопентадиен (25,2 г, 362,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Применяли вакуум и остаточный циклопентадиен удаляли. Фазы разделяли, и органическую фазу, содержащую указанный в заголовке продукт, затем прямо переносили в Пример 2, приведенный ниже.

Пример 2. Бензил-5,6-дигидрокси-2-окса-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилат (II)

Органическую фазу из Примера 1 добавляли к изопропанолу (24 мл) и воде (62 мл). Медленно в течение 4 ч добавляли перманганат натрия (10% (водн.), 215,8 мл) с помощью шприца при 25°C. Добавляли SO₂ (36,13 г) в течение 25 мин. Бежевую суспензию фильтровали, фильтр промывали метил-трет-бутиловым эфиром, затем фазы разделяли и водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Хлорид натрия добавляли в водную фазу, которую затем экстрагировали толуолом. Объединенные органические фазы упаривали с получением указанного в заголовке соединения.

Бензил-5,6-дигидрокси-2-окса-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоксилат превращали в (3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (III), используя способы, описанные в Tetrahedron, 1997, 53, 3347.

Пример 3. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va)

N-(трет-Бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (4,1 г, 99%, 15,2 ммоль), (3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (2,6 г, 96%, 14,5 ммоль), толуол (1,5 мл) и изопропанол (19,5 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 63°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 53°C начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 60 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали охлажденным изопропанолом (17,5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 2,73 г. Анализ методом титрования показал 99,7% и методом ЖХ (жидкостная хроматография) 98,8% ее (энантиомерная чистота). Выход составил 42,7%.

Пример 4. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (80,0 г, 96%, 443,4 ммоль), толуол (46,9 мл) и изопропанол (500 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 31°C, затем добавляли N-{трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (124,8 г, 99%, 465,5 ммоль) вместе с изопропанолом (99 мл). Смесь затем нагревали до 66°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 55°C начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. На следующий день суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали охлажденным изопропанолом (500 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 85,8 г. Анализ методом титрования показал 99,0% и методом ЖХ 99,2% ее. Выход составил 43,3%.

Пример 5. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура

Изопропанольный раствор N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина (10,0 г, 23%, 8,7 ммоль), рециклизованный из изопропанольного раствора, содержащего приблизительно 14% мас./мас., смеси (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноата (3aR,4S,6R,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия и (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноата (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия в соотношении 9:1 и приблизительно 1% мас./мас. N-{трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина, (3aR,4S,6R,6aS)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (1,5 г, 96%, 8,3 ммоль), толуол (0,9 мл, 8,3 ммоль) и изопропанол (1,6 мл) смешивали в небольшой колбе и нагревали при перемешивании. При 67°C образовался прозрачный раствор. Этот раствор охлаждали до 50°C, при этом происходила кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. На следующий день суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали охлажденным изопропанолом (12 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 1,59 г. Анализ методом титрования показал 99,1% и методом ЖХ 99,0% ее. Выход составил 43,3%.

Пример 6. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,21 г, 96%, 28,9 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (6,58 г, 24,54 ммоль), толуол (1 мл) и изопропанол (27,5 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 68°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 53°C начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. На следующий день суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 90 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали изопропанолом (3×5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,8 г (45,5%, 98,8% ее).

Пример 7. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 0,7 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,21 г, 96%, 28,9 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (5,42 г, 20,21 ммоль), толуол (1 мл) и изопропанол (25 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 70°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 56° начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали 50 мин. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 80 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали изопропанолом (4×5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,48 г (44,6%, 99,6% ее).

Пример 8. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 0,6 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (4,46 г, 16,63 ммоль), толуол (2,93 мл) и MIBK (37,44 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 89°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 75°C начиналась кристаллизация. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 72°C, после чего ее медленно охлаждали в течение 3 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 90 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,55 г (45,3%, 98,4% ее).

Пример 9. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-Гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (6,31 г, 23,55 ммоль), толуол (2,93 мл) и MIBK (37,44 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 89°C с получением прозрачного раствора. Этот раствор охлаждали, и при 75°C начиналась кристаллизация. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 72°C, после чего ее медленно охлаждали в течение 3,5 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 90 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,79 г (47,3%, 98,6% ее).

Пример 10. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va), альтернативная процедура с 1,05 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (2,50 г, 13,86 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланин (3,91 г, 14,59 ммоль), толуол (1,47 мл) и MIBK (18,7 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 84°C. Суспензию охлаждали до 75°C. Суспензию перемешивали в течение 30 мин при 75°C, после чего ее медленно охлаждали в течение ночи до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 130 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×5 мл) и сушили в вакууме at 40°C с получением продукта в количестве 2,91 г (47,1%, 97,2% ее).

Пример 11. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), процедура с 0,6 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (3,88 г, 16,63 ммоль), толуол (2,93 мл) и изопропанол (37,44 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 79°C. Раствор охлаждали, и при 73°C начиналась кристаллизация. Суспензию затем охлаждали в течение 3,5 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали изопропанолом (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,09 г (45,4%, 99,2% ее).

Пример 12. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (5,50 г, 23,55 ммоль), толуол (2,93 мл) и изопропанол (37,44 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 79°C. Мутный раствор охлаждали в течение 4,5 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали изопропанолом (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,24 г (46,7%, 99,4% ее).

Пример 13. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), альтернативная процедура с 0,60 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (3,88 г, 16,61 ммоль), толуол (2,93 мл) и MIBK (37,4 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 93°C. Мутный раствор охлаждали в течение 3,5 ч до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 75 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 5,39 г (47,2%, 96,2% ее).

Пример 14. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), альтернативная процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (5,00 г, 27,71 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (5,50 г, 23,54 ммоль), толуол (2,93 мл) и MIBK (37,4 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 93°С. Мутный раствор охлаждали в течение 3,5 ч до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 85 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×10 мл) и сушили в вакууме при 40°С с получением продукта в количестве 5,61 г (48,8%, 94,8% ее).

Пример 15. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), альтернативная процедура с 1,05 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3] диоксол-4-ол (2,50 г, 13,86 ммоль), N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (3,40 г, 14,55 ммоль), толуол (1,47 мл) и MIBK (18,72 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 91°C. Суспензию охлаждали в течение 2 ч до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 120 мин. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MIBK (2×5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 2,77 г (48,5%, 96,4% ее).

Пример 16. (2S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)-амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Vb), альтернативная процедура с 0,85 эквивалентами N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцина в MEK

(3aR,4S,6R,6aS)-6-Амино-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол (3,00 г, 16,63 ммоль), толуол (1,76 мл) и MEK (22,46 мл) помещали в колбу с мешалкой. Смесь нагревали при перемешивании до 40°C и добавляли N-(трет-бутоксикарбонил)-L-лейцин (3,30 г, 14,13 ммоль). Мутный раствор нагревали до 78°C, после чего его охлаждали в течение 2,5 ч до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали в течение ночи. Кристаллы выделяли на стеклянном фильтре, промывали MEK (2×10+1×5 мл) и сушили в вакууме при 40°C с получением продукта в количестве 3,32 г (48,1%, 96,2% ее).

Пример 17. Бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3aH-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамат (VI)

К (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноату (10,06 г, 22,32 ммоль) добавляли 30 мл этилацетата. Полученную густую суспензию помещали на ледяную баню и перемешивали в течение 80 мин. Медленно в течение 25 мин добавляли HCl (1 М, 24,5 мл, 24,5 ммоль), поддерживая температуру ниже 5°C (pH водной фазы: 1-2). Фазы разделяли и органическую фазу промывали 10 мл воды, после чего водные фазы объединяли. Карбонат калия (10,3 г, 73,78 ммоль) растворяли в 25 мл воды. Добавляли MIBK (30 мл) и бензилхлорформиат (4,17 г, 23,22 ммоль) при 20°C. Объединенные водные фазы медленно добавляли за период времени 15 мин и смесь нагревали при 30°C в течение 25 мин без перемешивания. Фазы разделяли и органическую фазу промывали 10 мл воды. Органическую фазу упаривали до остатка примерно 11 г. Добавляли воду (40 мл) и упаривание продолжали до остатка примерно 25 г. Смесь фильтровали, и выделенный продукт промывали изооктаном,Ю и затем сушили при 40°C в вакуумном шкафу в течение ночи. После сушки был выделен указанный в заголовке продукт (6,54 г), ВЭЖХ-чистота: 97,7% (площадь), ¹Н ЯМР анализ: 100%.

Из первоначальной органической фазы было выделено 4,54 г N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина.

1. Способ получения бензил-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ил]карбамата формулы (VI)

включающий следующие стадии:
(а) смешивание соединения формулы (III)

с 0,5-0,8 эквивалентами энантиомерно чистой защищенной аминокислотой, выбранной из L-Boc-фенилаланина или L-Boc-лейцина, с образованием диастереоизомерной соли;
(б) кристаллизация указанной соли с получением защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV)

(в) обработка защищенной аминокислотной соли соединения, имеющего формулу (IV), кислотой; и
(г) взаимодействие продукта со стадии (в) с бензилхлорформиатом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия.

2. Способ по п. 1, где растворитель на стадии (а) выбран из алифатических спиртов, алифатических сложных эфиров, алифатических кетонов, ароматических растворителей и их смесей.

3. Способ по п. 2, где растворитель на стадии (а) представляет собой смесь изопропанола и толуола.

4. Способ по п. 2, где растворитель на стадии (а) представляет собой изопропанол.

5. Способ по п. 2, где растворитель на стадии (а) представляет собой смесь метилизобутилкетона и толуола.

6. Способ по п. 2, где растворитель на стадии (а) представляет собой метилизобутилкетон.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где энантиомерно чистая защищенная аминокислота представляет собой L-Boc-фенилаланин.

8. Способ по любому из пп. 1-6, где энантиомерно чистая защищенная аминокислота представляет собой L-Boc-лейцин.

9. Промежуточное соединение (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d][1,3]диоксол-4-аминия (Va)

10. Промежуточное соединение (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-метилпентаноат (3aS,4R,6S,6aR)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидро-3аН-циклопента[d[1,3]диоксол-4-аминия (Vb)

Изобретение относится к способу получения [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диола формулы (I) Технический результат - повышение выхода соединения формулы (I) и его высокое качество в отсутствие перекристаллизации.

Способ получения (3ar,4s,6r,6as)-6-амино-2,2-диметилтетрагидро-3aн-циклопента[d][1,3]диоксол-4-ол-дибензоил-l-тартрата и продукты указанного способа // 2477277

Способ получения (4s,5s)-4,5-о-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она // 2400478

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения (4S,5S)-4,5-O-изопропилиденциклопент-2-ен-1-она, который заключается во взаимодействии метил-5-дезокси-4-метилиден-2,3-изопропилиден- -D-рибофуранозида, полученного иодированием метил-2,3-О-изопропилиден- -D-рибофуранозида комплексом иод-трифенилфосфин в присутствии имидазола с последующим дегидроиодированием с помощью диазабициклоундецена, с 1.5 эквивалентами I2 в растворе тетрагидрофуран-вода (3:1, v/v) при комнатной температуре в течение 5 минут с последующей обработкой смеси образующихся иодгидринов 5-8 эквивалентами цинковой пыли при кипячении в бензоле и выделением целевого продукта перекристаллизацией из петролейного эфира (т.кип.

Пиримидиновые соединения, способ их получения (варианты), промежуточные продукты (варианты) и способы их получения (варианты), способ получения триазолопиримидиновых соединений // 2295526

Изобретение относится к улучшенному способу получения фармакологически активного соединения формулы (А): включающему: а) взаимодействие соединения формулы (I) с нитритом щелочного металла в присутствии подходящей кислоты с получением соединения формулы (VII): b) сочетание соединения формулы (VII) с соединением формулы (VI): с получением соединения формулы (V): ис) снятие защиты с соединения формулы (V) с получением соединения формулы А.

N-гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота // 2241708

Изобретение относится к новым N-гетероциклическим производным формулы (I): где: А обозначает -OR1, -С(О)N(R1 )R2 или -N(R1)R21; каждый X, Y и Z независимо обозначает N или С(R19); каждый U обозначает N или C(R5), при условии, что U является N только тогда, когда Х обозначает N, и Z и Y обозначают CR 19; каждый W обозначает N или CH; V обозначает: (1) N(R 4); (2) C(R4)H; или (3) группу , непосредственно связанную с группой -(C(R14) R 20)n-A, обозначает 5-6-членный N-гетероциклил, необязательно содержащий в 6-членном кольце дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и NR6, где R6 обозначает водород, необязательно замещенный фенил, 6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный 5-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 атома азота, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, С1-6 алкоксикарбонил, ацетил, и др.

Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция // 2172735

Изобретение относится к новым производным арилэтенсульфонамида формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают высоким сродством к эндотелину и могут найти применение в медицине.

Способ межфазного переноса неорганических коллоидных полупроводниковых нанокристаллов // 2583097

Изобретение может быть использовано в химии, биологии и медицине в целях визуализации и диагностики. Неорганические коллоидные полупроводниковые нанокристаллы переносят из органической в водную фазу, не смешивающуюся с органической фазой, с помощью катализатора межфазного переноса.

Способ получения гераниаля // 2579122

Изобретение относится к способу получения гераниаля, который используют в парфюмерии в качестве ароматизаторов и отдушек, из смеси изомеров гераниаля и нераля (цитраля).

Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения // 2566826

Изобретение относится к способу получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина, включающему стадии получения реакционной смеси, включающей 1-пальмитоил-3-ацетилглицерин формулы 1, путем взаимодействия 1-пальмитоилглицерина формулы 2, и ацетилирующего агента; и выделения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина путем кристаллизации реакционной смеси в насыщенном углеводородном растворителе, имеющем 5-7 атомов углерода; где количество ацетилирующего агента составляет 1,3-1,4 эквивалента в расчете на 1-пальмитоилглицерин, причем соединения формул 1 и 2 являются рацемическими или оптически активными соединениями.

Получение оптически чистого пропан-1,2-диола // 2553262

Изобретение относится к способу оптически чистого пропан-1,2-диола, который используется в косметической продукции, в качестве пищевой добавки, а также в качестве носителя и раствора-носителя для красителей, антиоксидантов и эмульгаторов.

Способ получения (s)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) // 2544859

Изобретение относится к способу получения (S)-(+)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) формулы (I). Способ включает стадии (a)-(g).

Способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты // 2494090

Изобретение относится к способу получения производных R-бета-аминофенилмасляной кислоты формулы , где Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве от одного до пяти, выбранными из группы, состоящей из атома фтора, метил, трифторметил и трифторметокси; R1 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R2 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, включающую алкоксикарбонил и ацил, которые могут найти применение в синтезе ряда хиральных лекарств.

Способ получения (s)-(-)-2-(n-пропиламино)-5-метокситетралина и (s)-(-)-2-(n-пропиламино)-5-гидрокситетралина, их соли с n-(3,5-динитробензоил)- -фенилглицином, способ получения (6s)-(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил(2-тиенил)этил]амино-1-нафтола (ротиготина) (варианты) // 2473538

Изобретение относится к новому способу получения оптически активных соединений: (S)-(-)-2-(N-пропиламино)-5-метокситетралина и (S)-(-)-2-(N-пропиламино)-5-гидрокситетралина. .

Способы и промежуточные продукты // 2433127

Изобретение относится к соединению формулы I, его изомеру формулы IA, смеси его изомеров IA/C, способам их получения, а также к способам получения соединения формулы IVA из соединения формулы IA, включающим восстановление и удаление защиты с соединения формулы IA путем гидрогенолиза, используя Н2 и каталитическое количество Pd/C, в присутствии трифторуксусной кислоты с получением соединения формулы VA; дальнейшее взаимодействие этого соединения с Cbz-t-leu-OH, EDC и HOBt с получением соединения формулы VIA; взаимодействие соединения VIA с Н2 и каталитическим количеством Pd/C в присутствии лимонной кислоты с получением амина и взаимодействие данного амина и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты в присутствии CDMT и NMM с получением соединения формулы IVA.

Новые оптически-активные соединения фенилэтаноламинов и способ их получения // 2416597

Изобретение относится к новым оптически активным соединениям фенилэтаноаминов формулы (I), имеющим (-)-конфигурацию, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают эффектом агониста 2-рецептора и могут использоваться для лечения астмы или бронхита.

Способ получения энантиомеров амидоацетонитрильных соединений из их рацематов // 2408574

Изобретение относится к способу получения единственного энантиомера из рацемата амидоацетонитрильного соединения формулы в которой R1, R2 и R3 независимо друг от друга обозначают циано, гало-С 1-С6алкил или гало-С1-С6 алкилтио.

Новые промежуточные соединения для получения триазоло(4,5-d)пиримидина // 2593201

Изобретение относится к индивидуальным соединениям: метиловому эфиру [3aR-[3аα,4α,6α(1R*,2S*),6аα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]-пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-ил]окси]уксусной кислоты; [3aR-[3аα,4α,6α(1R*,2S*),6аα]]-6-[[7-[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-ил]окси]-этанолу; [3aR-[3аα,4α,6α(1R*,2S*),6аα]-6-[[7-[(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-олу. В изобретении также описываются другие индивидуальные соединения. Технический результат: получены новые соединения, которые являются промежуточными соединениями, предназначенными для получения производных триазоло[4,5-d]пиримидина, которые в свою очередь используют для лечения заболеваний, опосредованных Р2Т рецептором. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 9 пр.

Способ прямого аминирования вторичных спиртов с помощью аммиака до первичных аминов // 2593994

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения первичных аминов. Способ включает стадии: A) приготовление раствора вторичного спирта, выбранного из группы, включающей циклические спирты, 2-додеканол, 4-фенил-2-бутанол, полипропиленгликоль, ОН-модифицированные природные жирные кислоты и сложные эфиры ОН-модифицированных природных жирных кислот, во флюидной, не газообразной фазе, B) приведение во взаимодействие этой фазы со свободным аммиаком и гомогенным катализатором. При этом стадию процесса В) проводят при избыточном давлении от 20 до 50 бар и температуре 80-220°С в двухфазной системе, включающей жидкую фазу и газовую фазу, где объемное соотношение объема жидкой фазы и объема газовой фазы на стадии процесса В больше или равно 0,25, и/или аммиак на стадии процесса В) в пересчете на гидроксильные группы во вторичном спирте используют в мольном соотношении по меньшей мере 5 к 1. При необходимости способ включает стадию C) выделение первичного амина, образовавшегося на стадии процесса В). В качестве гомогенного катализатора используют по меньшей мере один катализатор, выбираемый из координационных соединений одного благородного металла, выбираемого среди элементов рутения, иридия, родия, осмия, палладия и платины. Спирт, используемый на стадии процесса А), имеет по меньшей мере две вторичные гидроксигруппы, и выбирается предпочтительно из 2-додеканола, циклододеканола, 4-фенил-2-бутанола, изосорбида, изоманнида, изоидида, полипропиленгликоля, маннитола, сорбитола, галактитола и алкилгликозидов. Предпочтительно на стадии В) используют жидкий аммиак и в качестве гомогенного катализатора, по меньшей мере, один пинцерный катализатор. Предпочтительным гомогенным катализатором является карбонилхлоргидридо[4,5-(диизопропилфосфинометилакридино)рутений(II)]. Способ позволяет проводить прямое аминирование вторичных спиртов с получением продуктов с высоким выходом, исключить дополнительные стадии выделения и очистки продуктов, получаемых на промежуточных стадиях, и исключает возможность образования побочных продуктов. 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 9 пр.

Способ получения циклопентенкарбоната каталитическим карбоксилированием 1,2-эпоксициклопентана // 2636940

Изобретение относится к способу получения циклопентенкарбоната путем карбоксилирования 1,2-эпоксициклопентана, протекающего в присутствии бинарной каталитической системы под давлением диоксида углерода. Предложен способ получения циклопентенкарбоната реакцией каталитического карбоксилирования 1,2-эпоксициклопентана под постоянным давлением диоксида углерода 1,0-4,5 МПа и температуре от 110-160°С, в качестве катализатора используют бинарную каталитическую систему, состоящую из четвертичной аммониевой соли - ТЭАБ или ТБАБ и кристаллогидрата хлорида, бромида Со или Ni с мольным соотношением галогенид металла/четвертичная аммониевая соль (0,125-2)/1, в течение 1,5-4,0 часов. В течение этого времени достигается селективность по циклопентенкарбонату не ниже 98-99 % при практически полной конверсии эпоксида. Дополнительным отличительным признаком от известных является возможность проведения реакции в присутствии растворителя, в качестве которого используют целевой циклопентенкарбонат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, при этом массовая доля 1,2-эпоксициклопентана в исходной смеси 10-80 %, что позволяет сократить ее продолжительность до 1,5-2,5 ч без снижения выхода целевого продукта. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.