Средство, усиливающее действие противоопухолевых средств

Изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект другого противоопухолевого средства, содержащему 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид и другое противоопухолевое средство, которое выбрано из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана. Также изобретение относится к противоопухолевому средству на основе указанных выше компонентов, применению указанного производного хинолинкарбоксамида и способу лечения опухоли, основанному на использовании средства, состоящего из указанных выше производного хинолинкарбоксамида и другого противоопухолевого средства. Технический результат: разработано средство, усиливающее противоопухолевый эффект другого противоопухолевого средства. 6 н.п. ф-лы, 9 ил., 6 табл., 7 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к средству для усиления противоопухолевого эффекта и противоопухолевого лекарственного средства, содержащего комбинацию другого противоопухолевого средства.

Уровень техники, предшествующий изобретению

[0002] Существуют различные типы противоопухолевых средств, и их широко классифицируют, например, на алкилирующие средства, соединения платины, антиметаболические средства, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы микротрубочек, противоопухолевые антибиотики, молекулярно-направленные лекарственные средства. Кроме того, в последние годы противоопухолевые средства часто используют в комбинированном лечении, а не вводят отдельно.

[0003] Например, описано комбинированное лечение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамидом, который представляет собой ингибитор ангиогенеза, обладающий ингибирующей активностью в отношении киназного рецептора VEGF, с использованием таксана (патентный документ 1).

[0004] С другой стороны, c-Met представляет собой рецептор тирозинкиназы, который классифицируют как один из протоонкогенов. Опубликовано, что когда c-Met сверхэкспрессируется, является мутантным или часто транслоцируется в различных типах злокачественных опухолей (например, почечноклеточном раке, раке желудка, раке легких, колоректальном раке, раке поджелудочной железы, раке яичника, печеночноклеточном раке, раке головы и шеи, меланоме), усиливается активация c-Met и приводит к клеточной пролиферации, инфильтрации/метастазированию, образованию опухоли, неоваскуляризации или предотвращению апоптоза (например, непатентный документ 1). Таким образом, соединение, обладающее ингибирующим эффектом в отношении c-Met, известно в качестве противоопухолевого средства (патентный документ 2). Также описана комбинация производного хинолина, который представляет собой ингибитор c-Met и является мультикиназным ингибитором, включая c-Met и AXL, и ингибитора ErbB (патентный документ 3).

Список цитирования

Патентные документы

[0005] Патентный документ 1: WO 2009/096377.

Патентный документ 2: WO 2009/125597.

Патентный документ 3: WO 2009/137429.

[0006] Непатентный документ 1: J. Cell Biol., 111, p. 2097-2108 (1990).

Сущность изобретения

Задача, подлежащая решению посредством изобретения

[0007] Однако когда используют определенное противоопухолевое средство в комбинации с другим противоопухолевым средством, неизвестно, усиливается ли их противоопухолевый эффект или эффект ослабляется.

Целью настоящего изобретения является предоставление комбинации двух типов противоопухолевых средств, используемых в комбинации, посредством которой их противоопухолевый эффект усиливается.

Средства решения задачи

[0008] Таким образом, авторы настоящего изобретения выбрали определенный тип ингибитора c-Met и исследовали активность в случае использования соединения и другого противоопухолевого средства в комбинации. Авторы изобретения обнаружили, что соединение ацилтиомочевины, содержащее аминокарбонильную группу в качестве заместителя положении 6 и содержащее алкоксигруппу в качестве заместителя в положении 7 хинолинового кольца, представленное следующей ниже формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль обладает сильной ингибирующей активностью в отношении c-Met наряду со сниженными неблагоприятными побочными эффектами. При этом авторы изобретения также обнаружили, что при использовании в комбинации с другим противоопухолевым средством для соединения ацилтиомочевины или его соли увеличивается диапазон эффективности или спектр противоопухолевого действия в результате превосходной активности, усиливающей противоопухолевый эффект, таким образом, выполнили настоящее изобретение.

[0009] Настоящее изобретение относится к следующим ниже пунктам [1]-[8].

[1] Средство для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, содержащее соединение ацилтиомочевины, представленное следующей ниже формулой (I):

[0010]

[0011] где R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу, которая может содержать заместитель, при этом заместитель представляет собой любой из гидроксильной группы, C_3-10циклоалкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, которые могут содержать заместитель, C_1-6алкиламиногруппы, которая может содержать заместитель, C_1-6алканоиламиногруппы, C_1-6алкилсульфонильной группы, C_6-14ароматической углеводородной группы, которая может содержать заместитель, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, которая может содержать заместитель, C_1-6алкиламинокарбонильной группы, которая может содержать заместитель, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической карбонильной группы, которая может содержать заместитель;

R² представляет собой атом фтора или атом хлора и

R³ представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора.

[2] Противоопухолевое лекарственное средство, содержащее комбинацию соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли с другим противоопухолевым средством.

[3] Соединение ацилтиомочевины, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства.

[4] Соединение ацилтиомочевины, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль для лечения опухоли посредством введения соединения или соли совместно с другим противоопухолевым средством в виде одной лекарственной формы или в виде отдельных лекарственных форм.

[5] Использование соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства, усиливающего противоопухолевый эффект другого противоопухолевого средства.

[6] Использование соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого лекарственного средства, содержащего комбинацию соединения и другого противоопухолевого средства.

[0012] [7] Способ усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, где способ включает введение соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и противоопухолевого средства нуждающемуся в этом пациенту.

[8] Способ лечения опухоли, где способ включает введение соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоопухолевого средства нуждающемуся в этом пациенту.

Эффекты изобретения

[0013] Соединение ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемая соль усиливают эффект различных противоопухолевых средств при использовании в комбинации с такими противоопухолевыми средствами. В частности, 1) вследствие того, что соединение ацилтиомочевины (I) не усиливает большую часть неблагоприятных побочных эффектов отдельных противоопухолевых средств, используемых в комбинации, соединение можно использовать в комбинации при соответствующих, проявляющих максимальный эффект дозах соответствующих отдельных средств, не снижая эффективные дозы противоопухолевых средств, используемых в комбинации; 2) соединение усиливает противоопухолевый эффект используемых в комбинации средств независимо от чувствительности к лекарственным средствам противоопухолевых средств, используемых в комбинации; и 3) противоопухолевый эффект наблюдают даже при низкой дозе, при которой соединение ацилтиомочевины (I) само по себе не проявляет какого-либо противоопухолевого эффекта. Таким образом, настоящее изобретение относится к терапевтическому способу с высокой клинической применимостью, такому как увеличение диапазона эффективности лечения злокачественных опухолей и усиления терапевтических эффектов.

Описание чертежей

[0014] На фиг. 1 проиллюстрирован комбинированный эффект 200 мг/кг/сутки соединения (1) и паклитаксела на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака легкого человека NCI-H460 (бестимусные мыши).

На фиг. 2 проиллюстрировано изменение массы тела в случае комбинированного применения 200 мг/кг/сутки соединения (1) и паклитаксела на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака легкого человека NCI-H460 (бестимусные мыши).

На фиг. 3 проиллюстрирован комбинированный эффект 200 мг/кг/сутки соединения (1) и гемцитабина на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака легкого человека NCI-H441 (бестимусные мыши).

На фиг. 4 проиллюстрирован комбинированный эффект 50 мг/кг/сутки и 250 мг/кг/сутки соединения (1) и TS-1 на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака желудка человека NUGC-4 подкожно (бестимусные крысы).

На фиг. 5 проиллюстрирован комбинированный эффект 200 мг/кг/сутки соединения (1) и лапатиниба на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака желудка человека NCI-N87 (бестимусные мыши).

На фиг. 6 проиллюстрирован комбинированный эффект 50 мг/кг/сутки соединения (1) и иринотекана гидрохлорида на модели подкожно трансплантированной линии клеток колоректального рака человека HT-29 (бестимусные мыши).

На фиг. 7 проиллюстрировано изменение массы тела в случае комбинированного использования 50 мг/кг/сутки соединения (1) и иринотекана гидрохлорида на модели подкожно трансплантированной линии клеток колоректального рака HT-29 (бестимусные мыши).

На фиг. 8 проиллюстрирован комбинированный эффект 12,5 мг/кг/сутки соединения (1) и паклитаксела на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака желудка человека NUGC-4 (бестимусные мыши).

На фиг. 9 проиллюстрировано изменение массы тела в случае комбинированного использования 12,5 мг/кг/сутки соединения (1) и паклитаксела на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака желудка человека NUGC-4 (бестимусные мыши).

Подробное описание изобретения

[0015] В отношении соединения ацилтиомочевины (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли фраза ″которая может содержать заместитель″ или ″необязательно замещенная″, используемая для определенной структуры, означает, что структура может содержать один, или два, или более ″заместителей″ в химически приемлемом положении(ях) в структуре.

[0016] Тип заместителя, содержащегося в структуре, число заместителей и положение замены конкретно не ограничены, и, когда содержатся два или более заместителей, они могут являться одинаковыми или отличными друг от друга. Примеры ″заместителя″ включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, C_1-6алканоильную группу, C_1-6алкильную группу, C_3-10циклоалкильную группу, C_2-6алкенильную группу, C_1-6алкоксигруппу, аминогруппу, C_1-6алкиламиногруппу, C_1-6алканоиламиногруппу, C_1-6алкиламинокарбонильную группу, C_1-6алкилсульфонильную группу, C_6-14ароматическую углеводородную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую карбонильную группу и оксогруппу. Когда указанные выше заместители содержатся, их число, как правило, составляет от 1 до 3.

[0017] В формуле (I) ″C_1-6алкильная группа″ в качестве ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, представленной R¹, представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, сек-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, н-гексильную группу и изогексильную группу. C_1-4алкильная группа является более предпочтительной, и особенно предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа и сек-бутильная группа.

[0018] В формуле (I) ″C_3-10циклоалкильная группа″, указанная в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, и ее примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу, при этом циклогексильная группа является более предпочтительной.

[0019] В формуле (I) ″C_1-6алкоксигруппа″ в качестве ″C_1-6алкоксигруппы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, н-бутилоксигруппу, сек-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, н-пентилоксигруппу и н-гексилоксигруппу, при этом особенно предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа и изопропилоксигруппа.

[0020] В формуле (I) ″заместитель″ ″C_1-6алкоксигруппы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, предпочтительно представляет собой гидроксильную группу.

[0021] В формуле (I) ″C_1-6алкиламиногруппа″ ″C_1-6алкиламиногруппы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, представляет собой аминогруппу, которая является однозамещенной или двузамещенной описанной выше C_1-6алкильной группой, и ее примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, сек-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу и н-гексиламиногруппу, при этом диэтиламиногруппа является более предпочтительной.

[0022] В формуле (I) примеры ″C_1-6 алканоиламиногруппы″, указанной в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, включают формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу и бутириламиногруппу, и наиболее предпочтительной является ацетиламиногруппа.

[0023] В формуле (I) ″C_1-6алкилсульфонильная группа″, указанная в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, представляет собой сульфонильную группу, замещенную описанной выше C_1-6алкильной группой, и наиболее предпочтительной является метилсульфонильная группа.

[0024] В формуле (I) ″C_6-14ароматическая углеводородная группа″ ″C_6-14ароматической углеводородной группы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и ее примеры включают фенильную группу и нафтильную группу, при этом фенильная группа является более предпочтительной.

[0025] В формуле (I) ″насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа″ ″насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, представляет собой моноциклическую или бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую любой один или два атома из атома кислорода, атома азота и атома серы, и ее примеры включают пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперидинильную группу, тетрагидротиенильную группу, имидазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиразолинильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу, бензофуранильную группу, дигидробензофуранильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазольную группу, бензотиазолильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу и хиноксалильную группу. Более предпочтительной является 5-7-членная гетероциклическая группа, содержащая от одного до четырех атомов азота и/или атомов кислорода, и особенно предпочтительными являются пирролидинильная группа, морфолиногруппа, диоксолановая группа, тетрагидропиранильная группа, пиридильная группа и тетразолильная группа. Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа может дополнительно содержать заместитель, и предпочтительно заместитель представляет собой C_1-6алкильную группу (в частности, метильную группу) или оксогруппу.

[0026] В формуле (I) ″C_1-6алкиламинокарбонильная группа″ ″C_1-6алкиламинокарбонильной группы, которая может содержать заместитель″, указанный в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, представляет собой карбонильную группу, содержащую описанную выше C_1-6алкиламиногруппу, и более предпочтительными являются этиламинокарбонильная группа, диметиламиногруппа и метилбутиламиногруппа. C_1-6алкиламинокарбонильная группа может дополнительно содержать заместитель, и предпочтительно заместитель представляет собой гидроксильную группу или C_1-6алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу).

[0027] В формуле (I) ″насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая карбонильная группа″ ″насыщенной или ненасыщенной гетероциклической карбонильной группы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R¹, представляет собой карбонильную группу, содержащую описанную выше насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, и более предпочтительной является 5-7-членная насыщенная гетероциклическая карбонильная группа, содержащая от одного до двух атомов из атомов азота и/или атомов кислорода, при этом особенно предпочтительными являются пирролидинилкарбонильная группа и морфолинокарбонильная группа. Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая карбонильная группа может дополнительно содержать заместитель, и предпочтительно заместитель представляет собой атом галогена (в частности, атом фтора) или C_1-6алкильную группу (в частности, метильную группу), которая может содержать гидроксильную группу.

[0028] Предпочтительные примеры C_1-6алкильной группы ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, который представлен R¹, включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу и сек-бутильную группу, и предпочтительные примеры заместителя в алкильной группе включают гидроксильную группу, циклогексильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, диэтиламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфонильную группу, фенильную группу, пирролидинильную группу, морфолиногруппу, диоксолановую группу, тетрагидропиранильную группу, пиридильную группу, триазолильную группу, этиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, метилбутиламинокарбонильную группу, пирролидинилкарбонильную группу и морфолинокарбонильную группу. Алкоксигруппа может дополнительно содержать гидроксильную группу в качестве заместителя, гетероциклическая группа может дополнительно содержать метильную группу или оксогруппу в качестве заместителя, алкиламинокарбонильная группа может дополнительно содержать гидроксильную группу или метоксигруппу в качестве заместителя и гетероциклическая карбонильная группа может дополнительно содержать атом фтора или метильную группу, которая может содержать гидроксильную группу в качестве заместителя.

[0029] Предпочтительные примеры C_1-6алкильной группы ″C_1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, который представлен R¹, включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу и сек-бутильную группу, и предпочтительные примеры заместителя в алкильной группе включают гидроксильную группу, метоксигруппу и морфолиногруппу.

[0030] Более предпочтительные примеры R¹ включают метильную группу, метоксиэтильную группу, морфолиноэтильную группу, морфолинокарбонилметильную группу, 2-гидрокси-н-бутильную группу, 2-гидрокси-2-метил-н-пропильную группу и 1-гидрокси-н-бутан-2-ильную группу, и в случае 1-гидрокси-н-бутан-2-ильной группы предпочтительной является S-форма.

[0031] Положение замены R² предпочтительно представляет собой положение 2 или положение 3 и особенно предпочтительно положение 2. Кроме того, R² предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора и более предпочтительно атом фтора.

[0032] Положение замены R³ предпочтительно представляет собой положение 2 или положение 4. Кроме того, R³ предпочтительно представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора и более предпочтительно атом водорода или атом фтора.

[0033] В числе соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R¹ представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или сек-бутильную группу, которые все могут содержать заместитель, заместитель в алкильной группе представляет собой гидроксильную группу, метоксигруппу или морфолиногруппу, R² представляет собой атом фтора и R³ представляет собой атом водорода или атом фтора.

[0034] Кроме того, конкретные предпочтительные примеры соединения, представленного формулой (I), включают следующие ниже соединения.

(1) 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид (соединение (1));

(2) 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси-7-метокси-N-(2-морфолиноэтил)хинолин-6-карбоксамид (соединение (2));

(3) (S)-4-(2-фтор-4-(3-(2-(4-фторфенил)ацетил)тиоуреидо)фенокси)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид (соединение (3)).

[0035] Примеры фармацевтически приемлемой соли соединения ацилтиомочевины (I) включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; кислотно-аддитивные соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота; соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; соли с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, меглумин и этаноламин; соли с основными аминокислотами, такими как лизин, аргинин и орнитин; и аммонийные соли. Кроме того, соединение ацилтиомочевины (I) также включает энантиомеры, а также включает гидраты.

[0036] Соединение ацилтиомочевины (I), которое обладает активностью, усиливающей противоопухолевый эффект, по настоящему изобретению можно получать способом, описанным в WO 2009/125597.

[0037] Соединение ацилтиомочевины (I) представляет собой противоопухолевое средство, обладающее превосходной ингибирующей активностью в отношении c-Met и характеризующееся сниженными неблагоприятными побочными эффектами. Однако при использовании в комбинации с одним из различных других противоопухолевых средств (далее в настоящем описании обозначаемых как противоопухолевое средство A) соединение ацилтиомочевины (I) обладает активностью усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевого средства, не проявляя существенного ухудшения в отношении токсичности.

[0038] Хотя противоопухолевое средство A, активность которого усиливается соединением ацилтиомочевины (I), не является конкретно ограниченным, его примеры включают противоопухолевые антибиотики, такие как доксорубицин, доксил и эпирубицин; алкилирующие средства, такие как циклофосфамид и нимустин; препараты платины, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антиметаболические средства на основе пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-FU), тегафур-гимерацил-отерацил калия (TS-1, международное непатентованное наименование: ″комбинированное лекарственное средство тегафура-гимерацила-отерацила калия″ (товарное наименование: ″TS-1″)), тегафур-урацил (UFT, международное непатентованное наименование: ″комбинированное лекарственное средство тегафура-урацила″ (товарное наименование: ″UFT″)), капецитабин, доксифлуридин, 5-фтор-2′-дезоксиуридин (FdUrd), гемцитабин и цитарабин; антиметаболитические средства на основе пурина, такие как флударабин, кладрибин и нералабин; антиметаболические средства на основе фолиевой кислоты, такие как пеметрексед и метотрексат; противоопухолевые средства на основе растительных алканоидов, такие как паклитаксел (например, таксол, абраксан), доцетаксел и иринотекан; низкомолекулярные молекулярно-направленные лекарственные средства, такие как гефинитиб, эрлотиниб, лапатиниб, эверолимус и темсиролимус; и молекулярно-направленные лекарственные средства на основе антител, такие как бевацизумаб, трастузумаб, цетуксимаб и ритуксимаб. Среди них предпочтительными являются антиметаболические средства на основе пиримидина, антиметаболические средства на основе фолиевой кислоты, противоопухолевые средства на основе растительных алканоидов и низкомолекулярные молекулярно-направленные лекарственные средства.

[0039] Предпочтительные примеры противоопухолевого средства A, активность которого усиливается соединением ацилтиомочевины (I), включают паклитаксел (например, таксол, абраксан), гемцитабин, лапатиниб, комбинированное лекарственное средство тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекан.

[0040] Хотя злокачественная опухоль, которую можно лечить соединением ацилтиомочевины (I) совместно с противоопухолевым средством A, активность которого усиливается, не является конкретно ограниченной, примеры включают рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря/желчного протока, рак поджелудочной железы, рак легких, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак эндометрия, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичка, саркому костей и мягких тканей, лейкоз, злокачественную лимфому, множественную миелому, рак кожи и опухоль головного мозга.

[0041] Когда соединение ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с противоопухолевым средством A, получают противоопухолевое лекарственное средство с усиленным противоопухолевым эффектом. Форма такого нового противоопухолевого лекарственного средства может представлять собой единую лекарственную форму, содержащую соединение ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемую соль и противоопухолевое средство A, или может представлять собой отдельную лекарственную форму, в которой препарат, содержащий соединение ацилтиомочевины (I) или фармацевтически приемлемую соль, и препарат, содержащий противоопухолевое средство A, разделены. Кроме того, пути введения композиции, содержащей соединение ацилтиомочевины (I), и средства введения композиции, содержащей противоопухолевое средство A, могут являться одинаковыми или могут различаться (например, пероральное введение и инъекция).

[0042] В случае введения соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическую композицию соединение смешивают с фармакологическим носителем по мере необходимости, и можно применять различные формы введения в соответствии с целью профилактики или лечения. Примеры форм включают пероральный препарат, инъецируемый препарат, препарат в виде суппозитория, препарат в виде мази и препарат в виде пластыря, однако пероральный препарат является предпочтительным. Эти формы введения можно соответственно получать способами формулирования, которые, как правило, общеизвестны специалистам в данной области.

[0043] Касательно фармакологического носителя используют различные органические или неорганические вещества носителя, которые широко используют в качестве веществ для состава, и фармакологические носители вводят в виде эксципиента, связывающего средство, дезинтегранта, смазки и красителя в твердые препараты и в виде растворителя, например, способствующего растворению средства, суспендирующего средства, средства придания изотоничности, буферного средства, успокаивающего средства в жидкие препараты. Кроме того, при необходимости также можно использовать добавки для составов, такие как антисептик, антиоксидант, краситель, подсластитель и стабилизатор.

Когда получают пероральный твердый препарат, к соединению по настоящему изобретению можно добавлять эксципиент и при необходимости, например, связывающее средство, дезинтегрант, смазку, краситель и улучшающее вкус средство или ароматизатор, а затем можно получать общепринятыми способами, например, таблетку, покрытую оболочкой таблетку, гранулярный препарат, порошкообразный препарат, капсулу.

[0044] Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу и ангидрид кремниевой кислоты.

Примеры связывающего средства включают воду, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, сахарный сироп, раствор глюкозы, раствор α-крахмала, раствор желатина, D-маннит, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция, и поливинилпирролидон.

Примеры дезинтегранта включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты и лактозу.

Примеры смазки включают очищенный тальк, стеарат натрия, стеарат магния, буру и полиэтиленгликоль.

Примеры красителя включают оксид титана и оксид железа.

Примеры улучшающего вкус вещества/ароматизатора включают глюкозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту и винную кислоту.

[0045] При необходимости с целью поддержания эффекта можно наносить покрытие или растворяющееся в кишечнике покрытие известным способом нанесения покрытия для пероральных препаратов. Примеры такого покрывающего средства включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль и Tween 80 (зарегистрированный товарный знак).

[0046] Когда получают пероральный жидкий препарат, к соединению ацилтиомочевины (I) добавляют, например, улучшающее вкус средство, буферное средство, стабилизатор, ароматизатор, и, например, жидкий препарат для приема внутрь, препарат сиропа, препарат эликсира можно получать общепринятыми способами. В этом случае примеры улучшающего вкус средства/ароматизатора включают такие, как описаны выше, примеры буферного средства включают цитрат натрия и примеры стабилизатора включают трагакант, гуммиарабик и желатин.

[0047] Когда получают инъецируемый препарат, к соединению ацилтиомочевины (I) добавляют, например, средство регуляции pH, буферное средство, стабилизатор, средство придания изотоничности, местное анестезирующее средство, и подкожные, внутримышечные и внутривенные инъецируемые препараты можно получать общепринятыми способами. Примеры средства регуляции pH и буферного средства в этом случае включают цитрат натрия, ацетат натрия и фосфат натрия. Примеры стабилизатора включают пиросульфит натрия, EDTA, тиогликолевую кислоту и тиомолочную кислоту. Примеры местного анестезирующего средства включают прокаина гидрохлорид и лидокаина гидрохлорид. Примеры средства придания изотоничности включают хлорид натрия, глюкозу, D-маннит и глицерин.

[0048] Когда получают препарат в виде суппозитория, к соединению по настоящему изобретению добавляют носитель для состава, который известен в данной области, например полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао или триглицерид жирных кислот, по мере необходимости к нему дополнительно добавляют поверхностно-активное вещество, такое как, например, Tween 80 (зарегистрированный товарный знак), а затем можно получать препарат в виде суппозитория общепринятым способом.

[0049] Когда получают препарат в виде мази, по мере необходимости с соединением по настоящему изобретению смешивают, например, основу, стабилизатор, увлажняющее средство, консервант, которые общепринято используют, и смешивают и формулируют общепринятым способом мазь. Примеры основания включают парафиновое масло, белый вазелин, белый пчелиный воск, октилдодециловый спирт и парафин. Примеры консерванта включают метил-пара-оксибензоат, этил-пара-оксибензоат и пропил-пара-оксибензоат.

[0050] Когда получают препарат в виде пластыря, например, общепринятым способом можно наносить мазь, крем, гель, пасту на общепринятую подложку. Касательно подложки подходящей является, например, тканый материал или нетканый материал, выполненный из хлопка, штапельное волокно, или химическое волокно, или пленка, или пенопластовый лист, выполненный из мягкого винилхлорида, полиэтилена, полиутерана.

[0051] Количество соединения ацилтиомочевины (I), которое необходимо вводить в различные, описанные выше стандартные лекарственные формы, может изменяться в зависимости, например, от симптомов пациента, для которого необходимо применять соединение, или от лекарственной формы. Однако, как правило, количество в стандартной лекарственной форме составляет приблизительно от 0,05 мг до 2000 мг в пероральном препарате, приблизительно от 0,01 мг до 100 мг в инъекционном препарате и приблизительно от 1 мг до 2000 мг в препарате в виде суппозитория.

[0052] Кроме того, количество введения в сутки лекарственного средства с описанной выше формой введения изменяется в зависимости, например, от симптомов, массы тела, возраста, пола пациента, и, таким образом, его невозможно определить в обобщенном виде. Однако количество введения в сутки для взрослого (массой тела 50 кг), как правило, составляет приблизительно от 0,05 мг до 5000 мг и предпочтительно от 0,1 мг до 2000 мг, и предпочтительно вводить такое количество один раз в сутки или приблизительно в двух или трех разделенных порциях один раз в сутки.

[0053] Когда препарат, содержащий соединение ацилтиомочевины (I) или его соль, и препарат, содержащий противоопухолевое средство A, представляют собой отдельные препараты, соответствующие препараты можно вводить одновременно или можно вводить один компонент в произвольный момент времени до или после введения другого компонента.

[0054] Соотношение введения или смешивания соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли и противоопухолевого средства A не является конкретно ограниченным при условии, что соотношение находится в диапазоне, который может обеспечивать эффект усиления противоопухолевого эффекта, тем не менее соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли может составлять приблизительно от 0,001 моль до 100 моль и предпочтительно приблизительно от 0,005 моль до 50 моль относительно 1 моль противоопухолевого средства A.

Например, когда противоопухолевое средство A представляет собой паклитаксел (например, таксол, абраксан), соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,05 моль до 50 моль относительно 1 моль паклитаксела (например, таксола, абраксана). Когда противоопухолевое средство A представляет собой гемцитабин, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,005 моль до 5 моль относительно 1 моль гемцитабина. Когда противоопухолевое средство A представляет собой лапатиниб, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,01 моль до 20 моль относительно 1 моль лапатиниба. Когда противоопухолевое средство A представляет собой комбинированное лекарственное средство тегафура-гимерацила-отерацила калия, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,05 моль до 50 моль относительно 1 моль тегафура. Когда противоопухолевое средство A представляет собой иринотекан, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,05 моль до 30 моль относительно 1 моль иринотекана. Когда противоопухолевое средство A представляет собой пеметрексед, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,05 моль до 20 моль относительно 1 моль пеметрекседа.

Примеры

[0055] Далее в настоящем описании настоящее изобретение более подробно описано посредством примеров и тестовых примеров, однако не подразумевают, что настоящее изобретение ограничено этими примерами. Кроме того, касательно схемы дозирования различных противоопухолевых средств, противоопухолевые эффекты которых усиливаются соединением по настоящему изобретению, как проиллюстрировано в следующих ниже тестовых примерах, использовали максимальную переносимую дозу (MTD) или максимальную дозу, которые можно вводить, учитывая свойства, которые указаны в статьях и опубликованы.

Для противоопухолевых средств доза, проявляющая максимальную эффективность, и доза, проявляющая токсичность, являются очень близкими, и для оценки максимального противоопухолевого эффекта лекарственного средства с использованием модели на животных, как правило, оценивают эффект, близкий к MTD. В следующих ниже тестовых примерах считают, что MTD и проявляющая максимальный эффект доза имеют одно и то же значение.

[0056] Пример 1

4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси- N-метилхинолин-6-карбоксамид (соединение (1)) синтезировали способом, описанным в WO 2009/125597.

[0057] Тестовый пример 1. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для паклитаксела

Линию клеток рака легкого человека (NCI-H460) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных мышей BALB/cA Jcl в возрасте 5-6 недель. После трансплантации для вычисления объема (TV) опухоли измеряли большую ось (мм) и малую ось (мм) опухоли, а затем мышей распределяли в каждую группу лечения таким образом, что средний TV каждой группы являлся одинаковым. Сутки, на которые проводили такое разделение по группам (n=5), обозначали как сутки 1.

Тестируемый раствор для группы введения одного паклитаксела (инъекции таксола, Bristol Myers K. K.) получали таким образом, что вводимая доза паклитаксела составляла 60 мг/кг/сутки. Кроме того, тестируемый раствор для группы введения одного соединения (1) получали таким образом, чтобы вводимая доза составляла 200 мг/кг/сутки. Соединение (1) вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1 и паклитаксел вводили на сутки 1 через хвостовую вену мышей. В группе комбинированного введения вводили 200 мг/кг/сутки соединения (1) и 60 мг/кг/сутки паклитаксела.

[0058] В качестве показателя противоопухолевого эффекта в каждой группе, получавшей лекарственное средство, измеряли TV на сутки 15 и относительный объем опухоли (RTV) на сутки 1 и для оценки противоопухолевого эффекта рассчитывали T/C (%) по следующей ниже формуле. Для оценки и определения комбинированного эффекта, когда среднее значение RTV группы комбинированного введения является статистически значимо (IUT критерия Уэлча, наибольшая величина p<0,05) меньше среднего значения RTV групп индивидуального введения одного средства, это расценивали как наличие комбинированного эффекта. Результаты представлены на фиг. 1 и в таблице 1. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для групп введения одного средства.

TV (мм³)=(большая ось × меньшая ось²)/2.

RTV=(TV на сутки 15)/(TV на сутки 1).

T/C (%)=(среднее значение RTV группы введения тестируемого раствора)/(среднее значение RTV контрольной группы)×100.

[0059] Кроме того, в качестве показателя токсичности измеряли массу тела [BW] в течение определенного периода времени, а затем рассчитывали среднее изменение массы тела (BWC (%)) до суток 15 относительно суток 1 по следующей ниже формуле (n: сутки измерения массы тела, проводимого с частотой два раза/неделю, и последние сутки измерения соответствуют суткам 15, которые представляет собой последние сутки оценки). Результаты представлены на фиг. 2.

BWC (%)=((BW на сутки n)-(BW на сутки 1))/(BW на сутки 1)×100.

[0060]

Таблица 1
Название группы	Доза (мг/кг/сутки)	RTV (среднее значение± стандартное отклонение)	T/C (%)	IUT (Уэлча)
В сравнении с контролем	В сравнении с паклитакселом	В сравнении с тестируемым соединением
Контроль	-	8,99±2,86	100	-	-	-
Паклитаксел	60	3,67±0,42	41	0,0011	-	-
Тестируемое соединение	200	3,02±0,63	34	0,00055	-	-
Комбинация	200+60	0,63±0,15	7	0,000031	0,0000021	0,00020

[0061] Тестовый пример 2. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для гемцитабина гидрохлорида

Линию клеток рака легкого человека (NCI-H441) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных мышей BALB/cA Jcl в возрасте 5-6 недель и использовали мышей аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1.

Тестируемый раствор для группы введения одного гемцитабина гидрохлорида (гемзар, поставляемый Eli Lilly и Co.) получали таким образом, чтобы вводимая доза составляла 240 мг/кг/сутки. Кроме того, тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, чтобы вводимая доза составляла 200 мг/кг/сутки.

Соединение (1) вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1 и гемцитабина гидрохлорид вводили на сутки 1 и сутки 8 через хвостовую вену мышей. В группе комбинированного введения вводили 200 мг/кг/сутки соединения (1) и 240 мг/кг/сутки гемцитабина гидрохлорида и оценивали эффекты аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 3 и в таблице 2. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для групп введения одного средства.

[0062]

Таблица 2
Название группы	Доза (мг/кг/ сутки)	RTV (среднее значение± стандартное отклонение)	T/C (%)	IUT (Уэлча)
В сравнении с контролем	В сравнении с гемцитабином	В сравнении с тестируемым соединением
Контроль	-	6,92±1,05	100	-	-	-
Гемцитабина гидрохлорид	240	1,10±0,13	16	0,00020	-	-
Тестируемое соединение	200	1,26±0,15	18	0,00020	-	-
Комбинация	200+240	0,58±0,06	8	0,00020	0,000200	0,00020

[0063] Тестовый пример 3. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для TS-1

Линию клеток рака желудка человека (NUGC-4) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных крыс в возрасте 5-6 недель и использовали крыс аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Тестируемый раствор для группы введения одного TS-1 (TS-1, поставляемого Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) получали таким образом, чтобы количество введения тегафура составляло 18 мг/кг/сутки. Кроме того, тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 250 мг/кг/сутки и 50 мг/кг/сутки.

Соединение (1) и TS-1 вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1. В группе комбинированного введения вводили 250 мг/кг/сутки и 50 мг/кг/сутки соединения (1) и 18 мг/кг/сутки TS-1 и оценивали эффекты аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 4 и в таблице 3.

[0064]

Таблица 3
Название группы	Доза (мг/кг/сутки)	RTV (среднее значение±стандартное отклонение)	T/C (%)	IUT (Уэлча)
В сравнении с контролем	В сравнении с TS-1	В сравнении с тестируемым соединением 1 (50 мг/кг/сутки)	В сравнении с тестируемым соединением 1 (250 мг/кг/сутки)
Контроль	-	16,77	±	15,01	100	-	-	-	-
TS-1	18	3,55	±	1,69	21	0,0028006	-	-	-
Тестируемое соединение 1	50	2,36	±	0,44	14	0,001204	-	-	-
Комбинация	50+18	1,45	±	0,56	9	0,000630	0,0475	0,0221	-
Тестируемое соединение 1	250	1,60	±	0,33	10	0,000704	-	-	-
Комбинация	250+18	0,83	±	0,20	5	0,000406	0,0224	-	0,0034

[0065] Тестовый пример 4. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для лапатиниба

Линию клеток рака желудка человека (NCI-N87) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных мышей BALB/cA Jcl в возрасте 5-6 недель и использовали мышей аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Тестируемый раствор для группы введения одного лапатиниба (поставляемого LC Laboratories, Inc.) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 100 мг/кг/сутки. Кроме того, тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 200 мг/кг/сутки соединения (1).

Соединение (1) и лапатиниб вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1. В группе комбинированного введения вводили 200 мг/кг/сутки соединения (1) и 100 мг/кг/сутки лапатиниба и оценивали эффекты аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 5 и в таблице 4. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для каждой группы введения одного средства.

[0066]

Таблица 4
Название группы	Доза (мг/кг/ сутки)	RTV (среднее значение± стандартное отклонение)	T/C (%)	IUT (Уэлча)
В сравнении с контролем	В сравнении с лапатинибом	В сравнении с тестируемым соединением
Контроль	-	2,52±0,39	100	-	-	-
Лапатиниб	100	1,56±0,18	62	0,0010	-	-
Тестируемое соединение	200	1,31±0,23	52	0,00020	-	-
Комбинация	200+ 100	0,70±0,07	28	0,00010	0,000022	0,00080

[0067] Тестовый пример 5. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для иринотекана гидрохлорида

Линию клеток колоректального рака человека (HT-29) трансплантировали в правую грудину самцам бестимысных BALB/cA Jcl мышей в возрасте 5-6 недель и использовали мышей аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1.

Тестируемый раствор для группы введения одного гидрохлорида иринотекана (инъекции CAMPTO, поставляемого Yakult HonshCo., Ltd.) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 50 мг/кг/сутки.

Тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 50 мг/кг/сутки соединения (1). В группе комбинированного введения вводили 50 мг/кг/сутки соединения (1) и 50 мг/кг/сутки гидрохлорида иринотекана. Соединение (1) вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1, и гидрохлорид иринотекана вводили на сутки 1, сутки 5 и сутки 9 через хвостовую вену мышей, и оценивали эффекты аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 6 и в таблице 5. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для каждой группы введения одного средства.

Кроме того, аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1, оценивали также изменения массы тела в течение определенного периода времени, что является показателем токсичности. Результаты представлены на фиг. 7.

[0068]

Таблица 5
Название группы	Доза (мг/кг/ сутки)	RTV (среднее значение± стандартное отклонение)	T/C (%)	IUT (Уэлча)
В сравнении с контролем	В сравнении с гидрохлоридом иринотекана	В сравнении с тестируемым соединением
Контроль	-	4,19±0,76	100	-	-	-
Гидрохлорид иринотекана	50	2,47±0,40	59	0,0079	-	-
Тестируемое соединение	50	1,83±0,29	44	0,0079	-	-
Комбинация	50+50	1,35±0,20	32	0,0079	0,0079	0,032

[0069] Тестовый пример 6. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для паклитаксела

Линию клеток рака желудка человека (NUGC-4) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных мышей BALB/cA Jcl в возрасте 5-6 недель и использовали мышей аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1.

Тестируемый раствор для группы введения одного паклитаксела (инъекция таксола, поставляемая Bristol Myers K. K.) получали таким образом, чтобы количество введения паклитаксела составляло 60 мг/кг/сутки.

Тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, что количество введения составляло 12,5 мг/кг/сутки соединения (1). В группе комбинированного введения вводили 12,5 мг/кг/сутки соединения (1) и 60 мг/кг/сутки паклитаксела. Соединение (1) вводили перорально каждые сутки в течение 14 суток с суток 1, паклитаксел вводили на сутки 1 через хвостовую вену мышей и проводили оценку аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 8 и в таблице 6. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для каждой группы введения одного средства.

Кроме того, аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1, также оценивали изменения массы тела в течение определенного периода времени, что является показателем токсичности. Результаты представлены на фиг. 9.

[0070]

Таблица 6
Название группы	Доза (мг/кг/ сутки)	RTV (среднее значение± стандартное отклонение)	T/C (%)	IUT (Уэлча)
В сравнении с контролем	В сравнении с паклитакселом	В сравнении с тестируемым соединением
Контроль	-	6,99±1,60	100	-	-	-
Паклитаксел	60	5,77±0,96	83	0,1463	-	-
Тестируемое соединение	12,5	6,63±1,91	95	0,7281	-	-
Комбинация	12,5+60	4,27±1,12	61	0,0078	0,032	0,031

[0071] Как видно на фиг. 1, 3, 4, 5, 6 и 8, соединение ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемая соль заметно усиливали противоопухолевый эффект различных противоопухолевых средств. Эффект наблюдали, начиная с 12,5 мг/кг/сутки соединения ацилтиомочевины (I), что является низкой дозой соединения (дозой, которая не проявляет противоопухолевого эффекта, фиг. 8, таблица 6), и при 200 мг/кг/сутки, что является высокой дозой (дозой, проявляющей максимальный эффект) у бестимусных мышей, и при 250 мг/кг/сутки, что является высокой дозой (дозой, проявляющей максимальный эффект) у бестимусных крыс, заметное уменьшение объема опухолей индуцировали с использованием соединения ацилтиомочевины (I) в комбинации (таблицы 1, 2, 3 и 4). Кроме того, при комбинированном введении не наблюдали усугубления снижения массы тела (фиг. 2, 7 и 9). На основании этого можно видеть, что увеличение диапазона эффективности по меньшей мере в 16 раз или более обеспечивается комбинированным использованием соединения по настоящему изобретению и различных противоопухолевых средств.

[0072] Кроме того, например, согласно сравнению фиг. 1 и фиг. 8 в случае паклитаксела, даже если используют одинаковое количество введения, наблюдают различия в противоопухолевом эффекте (чувствительности к лекарственным средствам) в зависимости от опухолей, когда паклитаксел использовали в комбинации с соединением ацилтиомочевины (I), усиление эффекта наблюдают в обоих случаях. Таким образом, даже для опухоли, которая является менее чувствительной к паклитакселу, которые является лекарственным средством для комбинации, когда паклитаксел используют в комбинации с соединением ацилтиомочевины (I), предполагают, что оно усиливает эффект подавления пролиферации опухоли паклитаксела. Из этого следует, что комбинированное использование с соединением ацилтиомочевины (I) увеличивает спектр противоопухолевых эффектов других противоопухолевых средств.

[0073] Кроме того, как продемонстрировано на фиг. 2 по отношению к комбинированному использованию соединения ацилтиомочевины (I) и различных противоопухолевых средств, вследствие того, что не наблюдали значимого различия снижения массы тела по сравнению с введением одного из противоопухолевых средств даже в случае использования высокой дозы 200 мг/кг/сутки, предполагают, что токсичность не усиливалась.

[0074] Таким образом, было признано, что комбинированное введение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соль и различных противоопухолеых средств обладает комбинированным эффектом без проявления значительного усугубления токсичности и увеличивает диапазон терапевтического эффекта или спектр противоопухолевых эффектов. Кроме того, количество введения соединения ацилтиомочевины (I) или фармацевтически приемлемой соли желательно составляет приблизительно от 0,005 моль до 50 моль относительно 1 моль другого противоопухолевого средства.

1. Средство для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, содержащее соединение ацилтиомочевины, представляющее собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.

2. Противоопухолевое лекарственное средство, содержащее комбинацию соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль и другое противоопухолевое средство, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.

3. Применение соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.

4. Применение соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого лекарственного средства, содержащего соединение или соль в комбинации с другим противоопухолевым средством, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.

5. Способ усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, включающий введение соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоопухолевого средства нуждающемуся в этом пациенту, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.

6. Способ лечения опухоли, включающий введение соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоопухолевого средства нуждающемуся в этом пациенту, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.