Способ получения цис- и грляс-изомеров производных алкена

 

262OI5

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 17,Ч1.1967 (¹ 1164526/23-4)

Приоритет 20.VI.1966, 17Х.1967 № 27483/66 (Англия)

Опубликовано 13.1.1970. Бюллетень № 5

Дата опубликования описания 22Х1.1970

Кл. 12q, 1/02

МПК С 07с

УДК 547.313:541.634.07 (088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Автор изобретения

Иностранка

Дора Нэлли Рихардсон (Англия) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Англия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС- И ТРАНС-ИЗОМЕРОВ

ПРОИЗВОДНЫХ АЛКЕНА

Изобретение относится к способу получения до сих пор неописанных иис- и транс-изомеров производных алкена, обладающих фармакологической активностью.

Предлагают способ получения иис- и трансизомеров производных алкена общей формулы з

Р— 1 1Н вЂ” Л- Р «."Н"= р

Х где R — алкильный радикал, имеющий не более 6 атомов углерода; A — радикал алкилена; R- и R3 — фенильные радикалы, замещенные атомом галоида, алкил- или алкоксигруппами; R2 и R> могут быть -одинаковыми или различными; Х вЂ” атом галоида, а также соли упомянутых производных алкена. транс-Изомеры — это те соединения, у которых фенильные радикалы R2 и R3 находятся в транс-положении относительно олефиновой связи. иис-Изомеры — это соответственно те соединения, у которых R2 и R находятся в иисположении к этой же связи.

Способ заключается в том, что соединения формулы з

R — N — А О CR=C

Р

Х где P — алкоксикарбонильный или арилсуль10 фонильный радикалы; R<, R>, R>, Х и А имеют приведенные выше значения, подвергают гидролизу в щелочной среде или обрабатывают раствором бромистого водорода в среде низшей алифатической карбоновой кислоты в т5 присутствии акцептора брома, с последующим разделением полученной смеси изомеров путем фр акционированной кристаллизации.

Пр имер 1. Раствор 13 ч. 1-и-(3-(N-этоксикарбонил - N — метиламино) - пропокси) - фего нил-1-и-толил-2-хлорфенил-2-хлорэтилена в

300 ч. н-бутанола, содержащего 13 ч. гидрата окиси калия, нагревают при действии обратного холодильника в течение 16 час. Загем смесь охлаждают и выпаривают растворитель. Остаток экстрагируют эфиром, промывают эфирный раствор водой, высушивают и выпаривают. Остаток переводят в хлористоводородную соль посредством растирания с

1 н. раствором хлористоводородной кислоты

30 и полученную смесь экстр агируют хлористым

262015 метиленом. Экстракт высушивают и выпаривают, остаток растирают с эфиром. Полученное твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из изо-пропанола. Таким путем получают 1-п- (3-метиламинопропокси) -фенил-цис - 1-п-толил -2-и-хлорфенил2-хлорэтилен в виде хлористоводородной кислоты, имеющей температуру плавления 220—

222 С.

1-п-(3- (N-этоксикарбонил - N-метиламино)пропокси)-фенил-1-п-толил - 2- и-хлорфенил-2хлорэтилен, применяемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

16,85 ч. смеси quc- и транс-изомеров 1-и-(3диметиламинопропокси) - фенил - 1-п-толил-2и-хлорфенил-2-хлорэтилена добавляют к раствору 9,5 ч. этилхлорформата в 200 ч. бензола и всю смесь нагревают при действии обратного холодильника в течение 16 час. Смесь охлаждают и выпаривают растворитель.

Остаток растворяют в смеси бензола с эфиром и промывают раствор 1 н. хлористоводородной кислотой. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают. В итоге получают 1-и-(3- (N-этоксикарбонпл-N: метиламино)пропокси)-фенил — 1 - п-толил-2-и-хлорфенил-2хлорэтилен в виде маслообразного продукта, пригодного для применения без дополнительной очистки.

1-п-(3-диметиламинопропокси) - фенил-1-птолил-2-п-хлорфенил-2-хлорэтилен получают следующим образом.

45 ч. 4-окси-4 -метиленбензофенона растворяют в растворе 4,9 ч. натрия в метаноле, и полученный раствор упаривают досуха для получения натриевой соли. Раствор 3-диметиламинопропилхлорида в бензоле получают путем добавления 10 н. раствора гидрата окиси натрия к водному раствору, содержащему

67 ч. солянокислой соли 3-диметиламинопропилхлорида с последующим экстрагированием полученной смеси бензолом, общее количество которого составляет 450 ч. Бензольный раствор высушивают над гидратом окиси калия и добавляют его к натриевой соли, полученной как указано выше. После этого смесь перемешивают и нагревают при действии обратного холодильника в течение 16 час. Далее смесь охлаждают и фильтруют, а фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в 2 н. хлористоводородной кислоте, раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и доводят реакцию фильтрата до сильно щелочной путем добавления 10 н. раствора гидрата окиси натрия. Образующуюся смесь экстрагируют трижды эфиром, экстракты объединяют, высушивают и выпаривают, а остаток подвергают перегонке. Таким путем получают 4- (3-диметиламинопропокси) -4 -метилбензофенон, имеющий температуру кипения 180 С при остаточном давлении 0,1 .и.и рт. ст.

Раствор 48 ч. этого производного бензофенона в 250 ч. сухого эфира добавляют по каплям в течение 1 час к реактиву Гриньяра, по5

60 б5 лученному из 32,6 ч. и-хлорбензилхлорида и

4,85 ч. магния в 300 ч. эфира при температуре окружающей среды. Во время прибавления температура реакционной смеси возрастает и эфир начинает кипеть. По окончании добавления смесь нагревают в течение 3 час при действии обратного холодильника, затем охлаждают и добавляют раствор 200 ч, хлористого аммония в 500 ч. воды. Эфирную фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют дважды, применяя каждый раз 100 ч. эфира.

Эфирные растворы объединяют, высушивают и упаривают. Полученный остаток растворяют в 500 ч. 2 н. раствора уксусной кислоты, который затем экстрагируют дважды 250 ч. эфира и водную фазу доводят до щелочной реакции посредством добавления 10 н. раствора гидрата окиси натрия. Шелочной раствор экстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают и выпаривают. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из петролейного эфира, имеющего точку кипения

80 — 100 С. Получают 1-и- (3-диметиламинопропокси)-фенил - 1-п-толил-2-хлорфенилэтанол, имеющий температуру кипения 78 — 80 С.

20 ч. этого производного этанола растворяют в 125 ч. этанола, содержащего 15 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты, после чего смесь нагревают при действии обратного холодильника в течение 3 час. Полученный раствор затем охлаждают и упаривают досуха. Остаток растирают с этилацетатом и получают в итоге смесь нис- и трансизомеров 1-и- (3-днметиламинопропокси) -i$eнил-1-п-толил-2-п-хлорфенилэтилена в виде солянокислой соли. Перекристаллизация этого продукта из изопропанола дает соответствующий цис-изомер в виде его солянокислой соли, имеющей температуру плавления

216 — 218 С.

Раствор 10,75 ч. смеси цис- и транс-изомеров, полученных как указано выше, и 4,85 ч. хлорида янтарной кислоты в 100 ч. хлороформа нагревают под действием обратного холодильника в течение 16 час, Смесь охлаждают и хлороформенный раствор промывают дважды 100 ч. 10О/о-ного раствора по весу/обьему гидрата окиси натрия и однократно 100 ч. воды. Хлороформенный раствор затем высушивают и упаривают. Получающийся в виде остатка маслообразный продукт растирают с

100 ч. 2 н. раствора хлористоводородной кислоты и смесь экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт, высушивают и упаривают, а остаток растирают с этилацетатом. В итоге получают смесь нис- и транс-изомеров 1-и-(3диметиламинопропокси) - фенил - 1-и-толил-2п-хлорфенил-2-хлорэтилена в виде солянокислой соли.

Перекристаллизация этого продукта из ацетона дает соответствующий транс-изомер в виде его солянокислой соли, имеющей температуру плавления 193 — 195 С.

Пр и мер 2. Смесь 5,2 ч, 1-и-(2-(N-этил-Nп-толуолсульфониламино) - этокси)-фенил-1,2262015 дифенил-2-хлорэтилена, 1,8 ч. фенола и 21 ч.

300/о-ного раствора бромистого водорода B уксусной кислоте выдерживают при температуре окружающей среды в течение 20 «ас, Добавляют 100 ч. эфира к образовавшемуся раствору и эфирный раствор промывают 15 ч.

2 н. раствора гидрата окиси натрия. Эфирную фазу отделяют и экстрагируют трижды 50 ч.

2 н. раствора уксусной кислоты. Экстракты, полученные путем извлечения уксусной кислоты, объединяют и доводят до сильно щелочной реакции путем добавления 10 н. раствора гидрата окиси натрия. Выделившееся масло экстрагируют эфиром, и полученные экстракты высушивают и выпаривают. Оставшийся маслообразный продукт суспендируют совместно с раствором хлористоводородной кислоты и полученный в результате этого сырой гидрохлорид экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт высушивают, упаривают и полученный остаток растирают с этилацетатом. Таким путем получают смесь цис- и транс-изомеров 1-и (2-этиламиноэтокси) -фенил-1,2-дифенил-2-хлорэтилена в виде солянокислой соли. Смесь солянокислых солей кристаллизуют из изопропанола и получают таким путем транс-изомер, имеющий температуру плавления 216 — 218 С, а из оставшихся маточных растворов получают материал, обогащенный иис-изомером.

1-и-(2-(N - этил - N -п- толуолсульфамино)этокси)-фенил-1,2-дифенил-2-хлорэтилен, используемый в качестве исходного материала получают следующим образом.

57 ч. п-толуолсульфонилхлорида добавляют в течение 1,5 «ас к 107 ч. энергично перемешиваемого 2-этиламиноэтанола при температуре 30 — 35 С. Смесь нагревают при температуре 70 С в течение 1 «ас, затем охлаждают и выливают в 500 ч. ледяной воды. Смесь эк=трагируют хлороформом и экстракт промывают дважды 300 ч. 2 н. раствора хлористоводородной кислоты, дважды 300 ч. насыщенного раствора хлористого натрия и дважды

300 ч. воды. Затем хлороформенный раствор высушивают, упаривают и остаток кристаллизуют из смеси бензола и петролейного эфира, имеющего температуру кипения 60 — 80 С. Таким путем получают Х-этил-N-(2-оксиэтил)-и олуолсульфамид, имеющий темпера гуру плавления 62 — 64 С.

15 ч. этого сульфамида растворяют в 100 ч.

"ухого бензола, и 20 ч. трехбромистого фосфооа добавляют по каплям в течение 0,5 «ас ри температуре окружающей среды. Затем

"месь нагревают при 80 С в течение 2 «ас, охчаждают и выливают в ледяную воду. Бенюльный слой отделяют, а водный слой экст>агируют бензолом. Бензольные ра=творы

)бъединяют, высушивают и выпаривают.

3 результате перегонки остатка получают

1-этил - (2-бромэтил) - п - толуолсульфамид, немеющий температуру кипения 158 — 160 С

1рН остаточном давлении 0,2 мм; температуза плавления 69 — 70 С.

6,3 ч. упомянутого выше соединения брома добавляют к суспензии натриевой соли, полученной из 4,636 ч. 4-оксидезоксибензоина в

50 ч. ксилола. Смесь нагревают при действии обратного холодильника 16 «ас, охлаждают, фильтруют и выпаривают ксилол. Остаток растворяют в 100 ч. бензола. Полученный раствор промывают 100 ч. 2 н. раствора гидрата окиси натрия, высушивают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола. Получают 4- (2- (N-этил-Х-а-толуолсульфамино)этокси)-дезоксибензоион, имеющий температуру плавления 90 — 92 С.

Раствор 21,85 ч. указанного выше производного дезоксибензоина в 125 ч. тетрагидрофурана добавляют при температуре 30 С к реактиву Гриньяра, полученному из 2,4 ч. магния и 15,7 ч. бромбензола в 250 ч. эфира.

Смесь нагревают при действии обратного холодильника в течение 3 «ас, охлаждают и образующийся комплекс разрушают раствором

75 ч. хлористого аммония в 250 ч. воды. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют трижды 100 ч. эфира. Экстракты объединяют с органической фазой, высушивают и выпаривают. Остаток растирают с петролеййым эфиром (т. кип. 80 — 100 С) и полученное твердое вещество кристаллизуют из метанола. Получают 1-и-(2- (N-этил-N-n-толуолсульфа мино) - этокси) - фенил-1,2-дифенилэтанол, имеющий температуру плавления 96—

98 С.

Смесь 5,15 ч. упомянутого выше производного этанола, 5 ч. концентрированной хлористоводородной кислоты и 40 ч. этанола нагревают при действии обратного холодильника в течение 13 «ас. Затем этанол выпаривают, получая таким путем смесь иис- и транс-изомеров 1-и-(2- (Х-этил-N-и-толуолсульфамин)этокси)-фенил-1,2-дифенилэтилена в виде маслообразного продукта, 1,2 ч. Х-хлоримида янтарной кислоты добавляют к раствору 3,0 ч. указанного выше производного этилена в 50 ч. хлороформа и смесь в целом нагревают под действием обратного холодильника в течение 20 «ас. Раствор охлаждают. промывают однократно 50 ч.

2,5 н. раствора гидрата окиси натрия, затем дважды 50 ч. воды. Далее хлороформенный раствор высушивают и выпаривают. Получают смесь иис- и транс-изомеров 1-и-(2-(Nэтил-N-n-толуолсульфамино) — этокси)-фенил1,2-дифенил-2-хлорэтилена в виде маслообразпого продукта.

Пример 3. Процесс, описанный в первой части примера 2, повторяют за исключением ого, что 1-и- (2- (М-этил-N-n-толуолсульфамино) -этокси)-фенил — 1,2 - дифенил-2-хлорэтилен замещают 1-и-(2- (М-метил-N-n-толуолсульфамино)-этокси)-фенил - 1,2 - дифенил-2-бромэтиленом. Таким путем получают смесь ииси транс-изо rppoB 1-п- (2-метиламиноэтокси)фенил-1,2-дифепил-2-бромэтилена в виде солянокислой соли, которую перекристаллизовывают из изопропанола, в результате чего

262О15

Предмет изобретения з

1;В =С

Составитель Л, Иоффе

Редактор Л. М. Новожилова Техред А. А. Камышникова Корректор Л. И. Гаврилова

Заказ 1923/19 Тираж 500 П одписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 получают транс-изомер (солянокислую соль), имеющую температуру плавления 208 — 210 С.

Бромэтиленовое производное, применяемое в виде исходного материала, может быть приготовлено следующим образом.

Раствор 133 ч. брома в 15 ч. хлороформа добавляют по каплям в течение 15 мач к раствору 4,15 ч. 1-и- (2- (N-метил-N-n-толуолсульфамино) -этокси)-фенил - 1,2 - дифенилэтанола в 40 ч. хлороформа в присутствии небольшого количества гранулированного сернокислого кальция. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение

2 час, после чего фильтруют, промывают однократно 50 ч. воды, дважды 50 ч. 5 о-ного раствора углекислого натрия и дважды 50 ч. воды. Получающийся хлороформенный раствор высушивают и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси бензола с петролейным эфиром (т. кип. 40 — 60 С). Таким путем получают 1-п-(2- (N-метил-N-n-толуолсульфамино)-этокси)-фенил - 1,2 - дифенил-2-бромэтилен, имеющий температуру кипения 76—

78 С.

1-и-(2-(N-метил - N - п-толуолсульфамино)этокси)-фенил-1,2-дифенилэтанол, имеющий температуру плавления 128 — 130 С, применяемый в виде исходного материала в приведенной выше реакции, может быть получен в результате процесса, описанного в примере 2 для приготовления соответствующего этилпроизводного с тем отличием, что 2-этиламиноэтанол заменяют 2-метиламиноэтанолом.

Спосоо получения цис- и транс-изомеров производных алкена общей формулы

5 где R — алкильный радикал, имеющий не более 6 атомов углерода; А — радикал алкилена; R> и Ка — фенильные радикалы, замешенные атомом галоида, алкил- или алкоксигруппами; и R и R могут быть одинаковыми или различными и образуют транс-изомер в случае, если они находятся в транс-положении относительно олефиновой связи, и цисизомер в случае, если они находятся в цисположении к этой связи, Х вЂ” атом галоида, а также соли упомянутых производных алкена, отличающийся тем, что соединение формулы

В -N. A-Î 3 cR =ñ

Х

P где P — алкоксикарбонильный или арилсульфонильный радикалы; R>, R, Ка, Х и А имеют приведенные выше значения, подвергают гидролизу в щелочной среде или обрабатывают

30 раствором бромистого водорода в среде низшей алифатической карбоновой кислоты в присутствии акцептора брома, с последующим разделением полученной смеси изомеров путем фракционированной кристаллизации,