Способ получения производных циклогексана

 

267512

Союэ Советских

О С; И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Социалистических

Реслублик

Зависимый от патента №

Заявлено 27ЛХ.1966 (№ 1104601/1212032/23-4) Кл. 12р, 3

МПК С 07d

Приоритет 19Х111.1966 (№ 12030/66, Швейцария) омитет AO делам иэобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 01.1Ч.1970. Бюллетень № 12

Дата опубликования описания ЗО.Х.1970

УДК 547.822.3.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Раймонд Бернаскони и Карл Шенкер (Швейцария) Иностра. ная фирма

«ЦИБА А. Г.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНА $

И зобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности или в ветеринарии.

Предлагается способ получения производных циклогвксана общей формулы где Х вЂ” алкиленовый остаток или разделенный атомом кислорода алкиленовый остаток такой, как низший алкилен или оксаалкилен, например, пропилеи, этиламилен, гептилен, оксаамилен;

Ph — фенильный остаток как незамещенный, так и замещенный атомом галогена, низшим алкилом, незамещенной или замещенной низшим алкилом оксигруппой, трифторметильной группой;

R — циано- или карбоалкоксигруппа, Способ заключается в том, что соединение общей формулы где R u Ph имеют вышеуказанные значения, Z — реакционноспособная этерифицированная оксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Х NH где Х имеет вышеуказанные значения.

Процесс ведут, преимущественно, в присут10 ствии оснований. Продукты выделяют известным способом. При необходимости полученные соединения известными приеътами переводят в соли и наоборот соли переводят в основания. Кроме того, новые соединения получа15 ются как в виде смеси т1ис- и транс-изомеров, так Il в виде одной из изомерных форм, получаемой при разделении смеси изомеров известными приемами, например хроматографией или фракционной кристаллизацией.

20 П р и мер 1. 7,1 г (0,02 лтоль) 1-циано-1-фенил-4-(и-толуолсульфонилокси) - циклогексана растворяют в 10 мл пиперидина, и прозрачный раствор в течение 4 час кипятят с дефлегматором. После охлаждения до 40 С

25 раствор под вакуумом выпаривают при температуре бани 50 С. Полученное таким образом масло растворяют в 250 мл толуола и трижды экстрагируют 250 мл 2 н. соляной кислоты. Солянокислые растворы промывают

30 250 мл толуола, сильно подщелачивают 6 н.

267512

65 натронным щелоком и трижды экстрагируют

500 мл хлороформа. Соединенные растворы хлороформа промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. После дистилляции под высоким вакуумом в остатке получают 1-фенил-1-циано-4-пиперидиноциклогекса н.

Полученный обычным способом гидрохлорид 1-фенил-1-циано-4-пиперидиноциклогексана после перекристаллизации из -ацетона имеет т. пл. 216 — 218 С.

Применяемый в качестве исходного материала 1-циано-1-фенил-4- (и-толуолсульфонилокси) -циклогексан можно получить следующим образом.

9,99 г (0,05 люль) 4-циано-4-фенилциклогексанона растворяют B 100 мл эфира уксусной кислоты и после добавления 0,5 г окиси платины гидрируют при нормальном давлении.

Продукт отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпаривают. Оставшийся в виде масла 4-циано-4-фенил-циклогексанол отгоняют под высоким вакуумом и перегоняют при

132 — 136 С (0,07 торр) . Дистиллят перекристаллизовывают из эфира и получают 4-циано-4-фенилциклогексанол в кристаллах с т. пл.

112 †1 С.

5,0 г (0,025 моль) 4-циано-4-фенил-циклогексанола растворяют в 30 мл абсолютного пиридина, и светло-желтый раствор охлаждают до 0 С. После этого порциями добавляют

7,2 г мелкоизмельченного хлорида и-толуолсульфоновой кислоты и отстаивают раствор при комнатной температуре в течение 20 час.

Для переработки раствор пиридина.выливают на 500 г льда, и выпавшие кристаллы дважды экстрагируют с 400 мл эфира уксусной кислоты. Органические фазы трижды промывают

400 мл 1 н. соляной кислоты и трижды 400 мл воды, Соединенные растворы эфира уксусной кислоты высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при максимальной температуре бани 40 С. После перекристаллизации из эфира остаток дает 1-циано-1-фенил-4- (n-толуолсульфонилокси) - циклогексан с т. пл.

115 †1 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают из 1 - циано-1-фенил-4- (n-толуолсульфонилокси) - циклогексана и пиперидина 1-циано-1-фенил-4-пиперидиноциклогексан - гидрохлорид, идентичный соединению, описанному в примере 1.

Использованный в качестве исходного материала 1-циано-1-фенил-4- (и-толуолсульфонилокси) - циклогексан был получен следующим образом.

10 г (0,05 моль) 4-циано-4-фенилциклогексанона растворяют в 100 мл диоксана, в чистый раствор порциями добавляют 5 г боргидрида натрия, после чего раствор кипятят в течение 1 час с дефлегматором, затем охлаждают до 20 С, выливают на 100 мл льда и под вакуумом удаляют диоксан. Маслянистый остаток растворяют в 250 мл хлороформа, и последовательно проливают органическую фа5

45 зу 250 мл воды, 250 мл 2 н. соляной кислоты, 250 мл воды, 250 мл насыщенного раствора карбоната натрия и еще дважды 250 мл воды.

Водные растворы экстрагируют 250 мл хлороформа, соединяют органические фазы, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают.

Для дальнейшей очистки маслянистый остаток растворяют в 100 мл эфира уксусной кислоты и хроматографируют над 100 г окиси алюминия (активность П, нейтральный) .

Первые фракции, элюированные 1,0 л эфира уксусной кислоты, дают смесь аис- и трансизомеров 4-циано-4-фенилциклогексанола в виде некристаллизующегося масла.

10 г этой смеси растворяют в 50 мл аосолютного пиридина, охлаждают раствор до

0 С, порциями добавляют 15,0 г мелкоизмельченного хлорида и-толуолсульфоновой кислоты и отстаивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре. После этого раствор пиридина выливают на 500 г льда и дважды экстрагируют выпавшие кристаллы 600 мл эфира уксусной кислоты. Органические фазы трижды промывают 500 мл 1 н. соляной кислоты и трижды 500 мл воды. Соединенные растворы эфира уксусной кислоты высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом при температуре бани не более

40 С. Получают маслянистый остаток, кристаллизацией которого из эфира получают кристаллы, плавящиеся при 114 — 116 С и стозилатом, описанным в при мере 1, не дающие депрессии, Оба соединения имеют идентичные инфракрасные спектры (Зо/о-ный раствор метиленхлорида) и идентичны по тонкослойной хроматограмме (система хлороформ — толуол 1: 1, носитель — силикагель, индикатор— йод).

Если подвергнуть содержащийся в маточном щелоке и-толуолсульфонат обменной реакции с пиперидином, то получают 1-циано-1фенил-4 - пиперидиноциклогексан — гидрохлорид, который не идентичен вышеописанному продукту.

Пример 3. 12,3 г 1-циано-1-фенил-4-пиперидиноциклогексана, полученного по примеру 1, растворяют в 21,2 этанола, добавляют

13,8 г 96 /О-ной серной кислоты и 2,8 г хлористого аммония и нагревают в течение 7 час в автоклаве до 160 С. Реакционную смесь выливают на 200 г льда и 200 мл воды, при 0 С с помощью концентрированного натронного щелока устанавливают величину рН 11 — 12, затем немедленно трижды экстрагируют хлороформом по 500 мл. Органические фазы дважды промывают водой по 300 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют на нутче и выпаривают. Оставшийся в виде масла сложный этиловый эфир 1-фенил-4-пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты на тонкослойной хроматограмме однороден (система — хлороформ, насыщенный аммиаком, толуол 1: 3, носитель — силикагель; индикатор — йод) .

267512

Полученный обычным образом гидрохлорид .ложного этилового эфира l-фенил-4-пипери. иноциклогексанкарбоновой кислоты пере:ристаллизовывается из ацетона и плавится ри 204 — 206 С.

Смесь этого соединения и изомерного соеди ения (сравни пример 4) плавится при 190—

93 С.

Пр и мер 4. 18,0 г 1-фенил-1-циано-4-пипеидиноциклогексана, гидрохлорид которого лавится при 317 — 319 С (см. пример 2), ратворяют в 27,6 г этанола, добавляют 18,0 г 6 /о-ной серной кислоты, 0,48 ял воды и ,24 г хлористого аммония и в течение 8 час ,агревают в автоклаве до 160 С. Реакционную месь растворяют в 1 л воды, водный раствор ,важды экстрагируют 200 мл толуола (каж,ый раз), при 0 С насыщенным раствором оды устанавливают рН 11 — 12 и трижды эктрагируют хлороформом по 500 лл. Органиеские фазы дважды промывают водой по

00 мл, высушивают над сульфатом натрия, >ильтруют на путче и выпаривают фильтрат.

1осле дистилляции в высоком вакууме остаок дает сложный этиловый эфир 1-фенил-4иперидиноциклогексанкарбоновой кислоты, оторый кипит при 156 — 164 С (0,15 торр).

1олученный обычным образом гидрохлорид ложного этилового эфира 1-фенил-4-пиперииноциклогексанкарбоно кислоты переристаллизовывается из изопропанола и плаится при 218 †2 С.

Тонкослойная хроматограмма показывает, то свободное основание однородно (система лороформ, насыщенный аммиаком, толуол

: 3; носитель — силикагель; индикатор — йод).

Пример 5. 24,2 г 1-фенил-1-циано-4-пипеидино-циклогексана, гидрохлорид которого лавится при 317 — 319 С (см. пример 2), растзряют в 65 ил метанола, добавляют 36,5 г

6О/О-ной серной кислоты, 5,0 мл воды и 5,5 г лористого аммония и в течение 8 час нагреают до 150 С. Реакционную смесь разбавлят 500 ил воды и дважды экстрагируют тоуолом по 250 мл. После этого при 0 С, доавляя раствор соды, доводят величину рН одного раствора до 11 — 12 и трижды экстра руют 900 мл хлороформа. Раствор хлороорма дважды промывают водой по 300 ял, ясушивают над сульфатом натрия, фильтрут на путче и выпаривают фильтрат в вакуле. Остаток растворяют в небольшом коли,стве толуола и хроматографируют над

10 г окиси алюминия (активность П, ней>альный). Первые элюированные 3,5 л фракm дают чистый сложный метиловый эфир фенил-4 - пиперидиноциклогексанкарбоновой аслоты. Это соединение растворяют в 100 лл ира уксусной кислоты и добавляют раствор юристоводородной кислоты в эфире уксус>й кислоты. Так получают гидрохлорид ме лового эфира 1-фенил-4-пиперидиноциклоксанкарбоновой кислоты с т. пл. 236 †2 С. уединение:в тонкослойной хроматограмме ,нородно система хлороформ, насыщенный

1О

65 аммиаком, толуол 1: l; носитель — силикагель; индикатор †й).

Пример 6. Лпалогпчным образом (c». конец примера 2) можно получить из соответствующего нис-толуолсульфонилоксициклогексана следующие транс-соединения: гидрохлорид 1- (n-.ñ÷îðôåíkkë) -1-циано-4-ппперидиноциклогексана с т. пл. 322 — 325 С; гидрохлорид 1- (я-метоксифенпл) -1-циано4-пиперидиноциклогексана с т. пл. 270 — 274 С (из изопропанола) или 290 †2 С (из сложного уксусного эфира); гидрохлорид 1-циано-1-фенил-4-морфолпноциклогексапа с т. пл. 303 — 305 C.

Пример 7. 12,0 г 1- (а-хлорфенил) -1 - цпано-4-пиперндипоцпклогексана растворяют в

20,8 ял этанола, добавляют 16,2 г 96 /о-ной серной кислоты, 2,16 лл воды и 2,118 г хлорпда аммония и нагревают в течение 8 час до

150 С. После этого маслянистую реакционную смесь растворяют в 400 ил воды. Водный раствор дважды экстрагируют толуолом по

150 лл и устанавливают величину рН 11 — 12 насыщенным раствором соды при 0 С. Выделившееся масло трижды экстрагируют хлороформом по 300 лл, органические экстракты дважды про»ывают водой по 200 ял, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют на путче и выпаривают. Остаток растворяют в

60 ял эфира уксусной кислоты, фильтруют, и в прозрачный фильтрат добавляют раствор хлористоводородной кислоты в эфире уксусной кислоты. Получают гидрохлорид сложного этилового эфира 1- (и-хлорфенил) -4-пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты с т. пл.

221 — 223 С. Соединение на тонкослойной хроматограмме однородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком, — толуол 1: 3; носитель — силикагель; индикатор — йод) .

Пример 8. 20,0 г 1- (n-хлорфенил) -1-циано — 4 - пиперидиноциклогексана (см. пример 6) растворяют в 45 лл метанола, добавляют 27,1 г 96 /О-ной серной кислоты, 3,6 мл воды и 4,13 г хлористого аммония и нагревают в течение 8 час при 150 С. Реакционную смесь растворяют в 1500 1 л воды, водный раствор дважды экстрагируют толуолом по

150 ял, устанавливают величину рй 11 — 12, добавляя при 0 С насыщенный раствор соды, и трижды экстрагируют хлороформом по 1 л.

Органические фазы дважды промывают

1 7 /О -ным раствором поваренной соли по

800 ил, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют на путче и выпаривают фильтрат.

Осадок растворяют в 50 лл ацетона, фильтруют, и в прозрачный фильтрат добавляют раствор хлористоводородной кислоты в эфире уксусной кислоты. Получают таким образом гидрохлорид сложного метилового эфира

1- (и - хлорфенил) -4 - пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты с т. пл. 239 †2 С.

Соединение k13 тонкослойной хроматограмме однородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком, толуол 1: 3; носитель — силикагель; индикатор — йод), 267512

Предмет изобретения

30

Составитель С. Полякова

Текред Л. В. Куклина

Коррекгор Л. В. Юшина

Редактор О. Кузнецова

Заказ 3043/6 Тираж 480 Подписное

gHI4Ii!lII Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 9. К 13,4 г 1- (л-метоксифенил) -1циано-4-пиперидиноциклогексана добавляют

30,7 г этанола, 13,5 г 96%-ной серной кислоты, 1,8 лл воды, 2,4 г хлористого аммония и нагревают в течение 7 час до 150 С. Реакционную смесь растворяют в 400 ял воды, водный раствор дважды экстрагируют толуолом по 200 ял, устанавливают величину рН 11—

12 с помощью насыщенного раствора соды при

0 С и трижды экстрагируют хлороформом по

300 пл. Органические фазы дважды промывают водой по 300 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют на нутче и выпаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве смеси растворителя из хлороформа и толуола (1:4) и хроматографируют над 120 г окиси алюминия (активность 11, нейтральный). Первые элюированные 3 л хлороформатолуола фракции дают сложный этиловый эфир 1 - (л-метоксифенил) -4-пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты.

Полученный обычным образом гидрохлорид сложного этилового эфира 1-(я-метоксифенил) -4-пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты перекристаллизовывают из эфира уксусной кислоты. Продукт плавится при 203—

206 С. Соединение на тонкослойной хроматограмме однородно (система хлороформ, насыщенный аммиаком,— толуол 1: 3; носитель— силикагель; индикатор — йод) .

Пример 10. Аналогичным образом (см. конец примера 2) можно получить из соответствующего иис-толуолсульфонилоксициклогексана следующие транс-соединения: гидрохлорпд сложного метилового эфира

1-фенил-4 - ппперидиноциклогексанкарбоновой кислоты с т. пл. 236 — 237 С; гидрохлорид сложного этилового эфира 1фенил-4 - пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты с т. пл. 218 — 220 С; гидрохлорид сложного этилового эфира 1(n-хлорфенил - 4 - пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты с т. пл. 221 †2 С; гидрохлорид сложного метилового эфира

1- (n-хлорфенпл) -4- — пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты с т. пл. 239 — 241 С; гидрохлорид сложного этилового эфира

1- (л-метоксифенил) -4 - пиперидиноциклогексанкарбоновой кислоты с т. пл. 203 †2 С.

1. Способ получения производных циклогексана общей формулы

15 где Х вЂ” алкиленовый остаток или разделенный атомом кислорода алкиленовый остаток такой, как низший алкилен или оксаалкилен, например пропилеи, этиламилен, гептилен, оксаамилен;

20 Ph — фенильный остаток, как незамещенный, так и замещенный атомом галогена, низшим алкилом, незамещенной или замещенной низшим алкилом оксигруппой, трифторметильной группой;

R — циано- или карбоалкоксигруппа, отличиюи1ийся тем, что, соединение общей формулы где R u Ph имеют вышеуказанные значения, Z — реакционноспособная этерифицпрованная оксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

40 X КН где Х имеет вышеуказанные значения, полученные при этом продукты отбирают или известными приемами переводят в соли.

45 2. Способ по п, 1, отлича ощийся тем, что процесс ведут в присутствии оснований.