Гидразоны нитротетразол-5-карбальдегида, обладающие противогрибковой активностью

Изобретение относится к гидразону нитротетразол-5-карбальдегида формулы Iн

.

Технический результат: получен, с высоким выходом, новый гидразон нитротетразол-5-карбальдегида, обладающий высокой противогрибковой активностью. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к серии новых биологически активных соединений гидразонов нитротетразол-5-карбальдегида общей формулы I а-п

I a R=С6Н5; б R=СН3; в R=С6Н5СН2; г R=4-СН3ОС6Н4; д R=СН3; е R=С6Н5СН2; ж R=С6Н5; з R=СН3; и R=С6Н5СН2; к R=4-СН3ОС6Н4; л R=СН3; м R=С6Н5СН2; н R=4-СН3ОС6Н4; о R=СН3; п R=С6Н5СН2. проявляющих противогрибковую активность.

Известны 3-арил-4,4(5H)-дикарбонитрил-5-фенилизоксазолины, обладающие противогибковой активностью [Тырков А.Г., Носачев С.Б., Дегтярев О.В., Жижикина В.В. Хим.-фарм. журнал. 2010. Т. 44. Вып. 9. С. 26-27; Тырков А.Г., Носачев С.Б., Дегтярев О.В., Жижикина В.В. Патент РФ №2412174], однако в качестве гетероциклического фрагмента в этих соединениях выступает изоксазолиновый цикл.

Известна серебряная соль N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиримидинсульфон)-N1-изоникотиноилгидразида, проявляющая иммунотропную, противомикробную, противогрибковую активности [Раснецов Л.Д., Шварцман Я.Ю., Яшнова O.K., Мельнкова Н.Б., Чудетская Ю.В., Волков А.А. Патент РФ №2368609], однако в этом соединении в качестве гетероциклических фрагментов выступают пиримидиновое и пиридиновое кольца.

Известны производные пирроло [1,2-a][1,4]диазепина [Строганова Т.А., Бутин А.В., Василин В.К., Неволина Т.А., Крапивин Г.Д. Патент РФ №2323939], однако по данным авторов эти соединения проявляют экспериментально не подтвержденную (потенциальную) противогрибковую активность.

Из литературы известно, что наличие общей системы сопряжения азагетероцикла, двойной связи, нитро- или карбонильной групп обеспечивает проявление соединениями фунгицидной активности [Шевцова И.А. Дисс. канд. хим. наук. Астрахань. 2009. С. 111].

Целью изобретения является исследование у новых гидразонов нитро тетразол-5-карбальдегида противогрибковой активности.

Технический результате достигается соединениями формулы I а-п, обладающими высокой противогрибковой активностью.

Указанные соединения получают реакцией несимметрично замещенных гидразинов с производными изомерными 5-тринитрометилтетразола, при 25°С в среде осушенного этоксиэтана [Тырков А.Г. Патент РФ №2522437; Тырков А.Г., Абдельрахим М.А., Сухенко Л.Т., Дегтярев О.В. Хим.-фарм. журнал. 2013. Т. 47. Вып. 11. С. 19-22].

Сущность изобретения иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Противогрибковую активность соединений I а-п изучали в условиях in vitro в соответствии со стандартом M 27 методом серийных разведений NCCLS в жидкой и плотной среде Сабуро, где каждое последующее разведение уменьшало дозу активного вещества в два раза. В качестве тест-культур использовали микроорганизмы Candida albicans 1029/13, Microsporum canis 1173 и Trichophyton rubrum 1220. Степень чувствительности исследуемых микроорганизмов к данным препаратам (фунгицидное действие) определяли визуально по подавлению роста микроорганизмов на 50%. Препаратом сравнения служил флуконазол (капсулы по 50 мг, ООО РЕПЛЕК ФАРМ Скопье, Республика Македония), обладающий широким спектром антигрибкового действия. Исследование состояло из пяти серий экспериментов, к серийно разведенному препарату в диметилсульфоксиде в пробирках добавляли микробную взвесь, пробирки термостатировали при 24°±3°С в течение 7 суток (Candida albicans) и 30 суток (Microsporum canis и Trichophyton rubrum) и определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) вещества, способную подавлять рост тест-культуры. С целью изучения характера противогрибкового действия производили высевы на чашке Петри с суслом-агаром из всех пробирок, чашки помещали в термостат на 7 суток (Candida albicans) и 30 суток (Microsporum canis и Trichophyton rubrum) при 24°±3°С. Острую суточную токсичность (ЛД50) соединений определяли на белых беспородных мышах массой 20-25 г при внутрибрюшинном введении в 3-х дозах. Группы животных были составлены из 6 особей, продолжительность наблюдений 6 суток. Перед опытом животные находились в одинаковых условиях кормления и содержания в течение 10 дней. Результаты исследований противогрибковой активности сведены в таблице.

При определении острой суточной токсичности доза соединений составляла от 400 до 5000 мг/кг. ЛД50 рассчитывали по методу Миллера и Тейнтера, Гаддема. Результаты подвергались статистической обработке с использованием t-критерия Стьюдента.

Из данных, приведенных в таблице, видно, что соединения I а-п малотоксичны и обладают различной антифунгальной активностью 40-320 мкг/мл. Наиболее активными по силе противогрибкового действия, из серии исследованных соединений, статистически сопоставимыми с флуконазолом по отношению к Candida albicans оказались соединения I а, I к, I н - фунгицидное действие; по отношению к Microsporum canis - соединения I г, I ж, I к, I н - фунгицидное действие; по отношению к Trichophyton rubrum - соединения I г, I к, I л, I н - фунгицидное действие (отличия не достоверны, приближены к контролю, р≥0,01). Остальные вещества оказывали противогрибковое действие в отношении тест-культур в разных концентрациях, достоверно отличных от фунгицидного препарата флуконазола (р≤0,001). По нашему мнению эти соединения (I б - I и, I м - I п) обладали фунгистатическим действием. Причем, в результате серии исследований, наиболее активное соединение I к по силе противогрибкового действия статистически не отличалось, а иногда было активнее флуконазола.

Гидразон нитротетразол-5-карбальдегида формулы Iн

полученный с высоким выходом (82%) и обладающий высокой, по сравнению с другими представителями серии гидразонов нитротетразол-5-карбальдегида, противогрибковой активностью (40 мкг/мл).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к 1-нитро-3,3-ди-(3,4-диметоксифенил)-1-(2-метилтетразол-2H-5-ил)-2,3-диазапроп-1-ен Технический результат: получено новое соединение, обладающее высокой противомикробной активностью.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) где n представляет собой 0, Y представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, М представляет собой щелочной металл или щелочноземельный металл, a m представляет собой целое число от 1 или 2.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения N-замещённых-5-фенилтетразолов, заключающемуся в алкилировании 5-фенилтетразола алкилйодидом в двухфазной системе хлористый метилен - водный раствор гидроокиси натрия при комнатной температуре, согласно изобретению, процесс проводят в микрореакторе без применения катализаторов межфазного переноса и механических перемешивающих устройств.

Изобретение относится к способу получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, включающий энантиоселективное ферментативное восстановление арилкетона в реакционной смеси, содержащей оксидоредуктазу, и карбаминирование полученного спирта.

Описывается усовершенствованный способ получения 2-(1-адамантил)-5-R-тетразолов общей формулы 1 где: R=H, CH3, C2H5, или фенил, возможно замещенный NO2 или F, заключающийся в том, что реакционную смесь, состоящую из нитрила карбоновой кислоты (RCN), азида аммония ( N H 4 + N 3 − ) в соотношении 1.2-1.8 моль азида аммония на 1 моль нитрила в диметилформамиде, нагревают при температуре 90-110°C с помощью электромагнитного излучения с частотой 2450 МГц не более 2-х часов, с последующей обработкой полученного 5R-тетразола 1-адамантанолом в серной кислоте с концентрацией не менее 98% масс.

Описываются новые соединения общей формулы где Х равно 1 или 2; У равно 0 1, 2, или 3; R1 - водород, С1-2алкил или С1-2алкокси; А означает 2,6,-диметилфенил, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ снижения концентрации мочевой кислоты в крови или усиления выведения мочевой кислоты у субъекта, являющегося млекопитающим, и применение новых соединений для получения лекарственного средства при лечении, в частности, подагры и гиперурикемии.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Описывается способ получения соединений общих формул или где R=C6H5 (Iа, IIа), 4-CH3C6H4 (Iб, IIб), C6H5CH2 (Iв, IIв), 4-CH3OC6H4 (Iг, IIг), 4-ClC6H4 (Iд, IIд), 4-NO2C6H4 (Iе, IIе), CH3 (Iж, IIж), путем смешивания соответствующих изомерных 3-метил-5-тринитрометилтетразолов с эквимольным количеством гидразина формулы (R)2NNH2, где R имеет указанные выше значения, в осушенном этоксиэтане при 0°C с последующим выдерживанием реакционной смеси при 25°C 2 ч.

Изобретение относится к медицине и заключается в применении антагониста серотонинового 5-НТ3-рецептора для лечения повреждений при вестибулярных расстройствах, причём указанные повреждения характеризуются поражением клеток внутреннего уха и/или вестибулярного нерва, при этом антагонист серотонинового 5-НТ3-рецептора выбирается из группы, включающей ондансетрон, палоносетрон, трописетрон, лерисетрон, алосетрон, гранисетрон, доласетрон, бернесетрон, рамосетрон, азасетрон, итасетрон, закоприд и цилансетрон; и указанный антагонист серотонинового 5-НТ3-рецептора вводится пациенту, по крайней мере, в течение 5 дней.

Изобретение относится к медицине и заключается в применении антагониста серотонинового 5-НТ3-рецептора для лечения повреждений при вестибулярных расстройствах, причём указанные повреждения характеризуются поражением клеток внутреннего уха и/или вестибулярного нерва, при этом антагонист серотонинового 5-НТ3-рецептора выбирается из группы, включающей ондансетрон, палоносетрон, трописетрон, лерисетрон, алосетрон, гранисетрон, доласетрон, бернесетрон, рамосетрон, азасетрон, итасетрон, закоприд и цилансетрон; и указанный антагонист серотонинового 5-НТ3-рецептора вводится пациенту, по крайней мере, в течение 5 дней.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения и профилактики остертагиоза крупного и мелкого рогатого скота. Антгельминтный препарат для лечения и профилактики остертагиоза крупного и мелкого рогатого скота включает альбендазол 10% и дополнительно содержит фенбендазол, пропиленгликоль, йодированную поваренную соль, стрептоцид растворимый, норсульфазол растворимый, окситетрациклин, фруктозу, 10% суспензию свежей гашеной извести и водную 20% суспензию бентонита при следующем соотношении компонентов мас.

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для лечения вирусных лейкозов КРС. Заявленная фармацевтическая композиция для лечения вирусного лейкоза крупного рогатого скота, содержащая азотнокислое серебро, аспарагинат лития, имидазол, тиосульфат натрия и нестероидное противовоспалительное средство - диклофенак при следующем соотношении компонентов, мас.%: азотнокислое серебро 20, аспарагинат лития 20, имидазол 20, тиосульфат натрия 20, диклофенак 20.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим структурную Формулу (II) и структурную Формулу (III) или к их солям, к композициям для индуцирования холодящего эффекта, содержащим соединение, имеющее структурную Формулу (I), Формулу (II) и Формулу (III), или его соли, к способу модулирования агонистической активности меластатинового канала транзиторного рецепторного потенциала 8 (TRPM8) и к способу индуцирования холодящего ощущения у человека или животного (варианты).

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция и комбинация ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и ингибитора митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) для лечения колоректального рака, имеющего BRAF мутацию, KRAS мутацию, PIK3CA мутацию или их сочетание и не имеющего PTEN мутацию; рака поджелудочной железы, имеющего KRAS мутацию; немелкоклеточного рака легких, имеющего KRAS мутацию; или меланомы, имеющей PTEN мутацию.

Изобретение относится к медицине. Описан способ для ослабления аллергического состояния и одновременного уменьшения осушающего действия противоаллергического лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой один из R1a и R1b означает водород, а другой означает метил; или R1a и R1b вместе образуют циклопропильное кольцо; R2 означает метил или монофторметил, дифторметил или трифторметил; R3 означает метил; R4 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси; R5 означает водород, галоген, монофторметил, дифторметил, трифторметил, метил, метокси, монофторметокси, дифторметокси или трифторметокси; R6 означает водород; R7 означает водород; и X означает кислород; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы I, приведенной ниже, или к их стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям. R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y, B и кольцо C являются такими, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к применению сигма лиганда, представляющего собой 4-{2-[5-метил-1-(нафталин-2-ил)-1Н-пиразол-3-илокси]этил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль, для предотвращения и/или лечения боли, ассоциированной с диабетом 2 типа, и связанных с этим симптомов. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 пр.

Изобретение относится к гидразону нитротетразол-5-карбальдегида формулы Iн .Технический результат: получен, с высоким выходом, новый гидразон нитротетразол-5-карбальдегида, обладающий высокой противогрибковой активностью. 1 табл., 1 пр.

Наверх