Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента для лечения нейропатии зрительного нерва или врождённой атрофии зрительного нерва

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения наследственной нейропатии зрительного нерва Лебера. В качестве офтальмологического нейропротектора в лечении наследственной нейропатии зрительного нерва Лебера применяют офтальмологическую композицию, содержащую по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель. Также указанную композицию применяют в качестве офтальмологического нейропротектора для поддержания или улучшения зрительной функции лица, страдающего наследственной нейропатией зрительного нерва Лебера. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение наследственной нейропатии зрительного нерва Лебера и эффективное поддержание или улучшение зрительной функции лица, страдающего наследственной нейропатией зрительного нерва Лебера. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ В ОБЛАСТИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель для применения в качестве офтальмологического нейропротектора для лечения нейропатии зрительного нерва или врожденной атрофии зрительного нерва. Также предложены способы лечения нейропатий зрительного нерва или атрофий зрительного нерва с применением офтальмологической композиции. Согласно настоящему изобретению предложены, в частности, препараты для лечения офтальмологических заболеваний, вызывающих деградацию зрительного нерва, которая приводит к прогрессирующей потере зрения. Эти офтальмологические нейропротекторные композиции поддерживают или улучшают зрительные функции, такие как острота зрения или поле зрения глаза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ОТНОСИТЕЛЬНО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нейропатия зрительного нерва или, как ее часто называют, атрофия зрительного нерва относится к потере некоторого количества или большинства волокон зрительного нерва. Зрительный нерв содержит аксоны нервных клеток, которые выходят из сетчатки; покидают глаз в диске зрительного нерва и проходят к зрительной коре, где входящий сигнал от глаза перерабатывается в зрение. Из ганглиозных клеток внутреннего слоя сетчатки выходит 1,2 миллиона волокон зрительного нерва. Повреждение или смерть нервных клеток приводят к потере зрения.

Нейропатия зрительного нерва может быть вызвана ишемическими нейропатиями зрительного нерва, невритом зрительного нерва, компресионными нейропатиями зрительного нерва, инфильтративными нейропатиями зрительного нерва, травматическими нейропатиями зрительного нерва, митохондриальными нейропатиями зрительного нерва, пищевыми нейропатиями зрительного нерва, токсическими нейропатиями зрительного нерва и наследственными нейропатиями зрительного нерва. Все эти различные нейропатии зрительного нерва вызываются различными болезненными состояниями глаза. Например, ишемическая нейропатия зрительного нерва вызывается недостатком крови, протекающей к зрительному нерву, в то время как компрессионная нейропатия зрительного нерва вызывается опухолью, инфекцией и воспалительными процессами, которые могут вызвать повреждения внутри орбиты глаза или зрительного канала. К травматической нейропатии зрительного нерва может привести травма головы при прямом или опосредованном повреждении, такая как тупая травма лба при автомобильной аварии, при которой сила может передаваться без нарушения слоев ткани.

Наследственные нейропатии зрительного нерва включают наследственную нейропатию зрительного нерва Лебера, наследственную атрофию зрительного нерва и аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва Кьера, последнюю из которых иногда называют синдромом Кьера.

Наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера, также известная как НАЗНЛ, представляет собой митохондрионально наследуемую дегенерацию ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, ведущую к острой или подострой потере центрального зрения.

НАЗНЛ передается только по материнской линии и вследствие мутаций в митохондриальном геноме в положениях нуклеотидов 1 1778 (G->А), 3460 (G->А) и 14484 (Т>С). В зависимости от мутации, степень улучшения зрения различается. Например, мутация 14484 имеет 37% до 71% шанс улучшения зрения, в то время как мутации 1778 и 3460 имеют только 4% шанс улучшения (Stone et al., J. Neuro-opthalamol 12: 10-4 (1992), Oostra et al., J. Med Genet 31: 280-286 (1994)).

Болезнь Лебера характеризуется двусторонней безболезненной подострой потерей зрения, которая развивается в основном в мужской популяции в молодом возрасте. Больные, как правило, не замечают симптомов до тех пор, пока в одном глазу не развивается размытость в центральном поле зрения. Другой глаз поражается два или три месяца спустя. Острота зрения резко сокращается до способности пересчитывать пальцы или еще сильнее, в большинстве случаев, и исследование поля зрения показывает увеличенную плотную центральную или центроцекальную скотому.

Направленные средства лечения митохондриальных нарушений очень ограничены. Существуют общие методы лечения с применением витаминов и кофакторов, фолиевой кислоты, витамина В12, тиамина, рибофлавина, L-карнитина, L-аргинина и креатина; акцепторов электронов (витамин С и витамин K); поглотителей свободных радикалов (коэнизм Q10, идебенон, альфа-липоевая кислота, миноциклин, циклоспорин А, глутатион и витамин Е) и ингибиторов токсичных метаболитов, таких как дихлорацетат. Все эти способы полезны, но не помогают улучшить или сохранить зрение.

В заявке на патент США №2010/0273894 А1 описаны способы лечения наследственной нейропатии зрительного нерва Лебера и доминантной атрофии зрительного нерва с помощью хинонов токотриенола для облегчения проявлений заболевания. Токотриенолы, так же как и токоферолы, представляют собой родительские родственные соединения семейства витамина Е и действуют в качестве фенольных антиоксидантов. Соединения можно вводить в виде твердой лекарственной формы, например в виде таблеток или в жидкой лекарственной форме, такой как растворы. Острота зрения улучшается от менее чем 20/400 до примерно 20/100.

Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва или синдром Кьера представляет собой наиболее распространенный тип наследственных нейропатий зрительного нерва, затрагивающий зрительные нервы, что приводит к снижению остроты зрения и к слепоте. Этот синдром начинается в детском возрасте и из-за митохондриальной дисфункции приводит к гибели волокон зрительного нерва. Острота зрения обычно снижается для обоих глаз и у 15% пациентов наблюдается тяжелая потеря зрения. У некоторых пациентов острота зрения снижается с возрастом. Также пациенты имеют генерализованную дисхроматопсию с сине-желтым и красно-зеленым дефектами Поля зрения пациента с синдромом Кьера демонстрируют центральную, парацентральную или центроцекальную скотому.

Врожденная атрофия зрительного нерва также представляет собой наследственное заболевание, которое вызывает дегенерацию или разрушение зрительного нерва. Мягкая форма врожденной атрофии зрительного нерва является аутосомно-доминантной и характеризуется постепенным началом ухудшения зрения в детском возрасте, но с малым последующим прогрессированием. Более тяжелая форма является аутосомно-рецессивной и проявляется при рождении или в течение последующих двух лет. Эта форма сопровождается нистагмом (непроизвольным движением глаза). Врожденная атрофия зрительного нерва также называется бледностью диска зрительного нерва, т.к. бледный вид диска зрительного нерва можно видеть на задней части глаза. Симптомы этого заболевания глаза представляют собой изменение диска зрительного нерва и снижение зрительной функции.

На сегодняшний день не существует известного лечения для любой нейропатии зрительного нерва, которое являлось бы эффективным и помогало поддерживать или улучшить остроту зрения или поле зрения.

Таким образом, в данной области техники существует потребность в улучшенных композициях для лечения нейропатии зрительного нерва и, в особенности, нейропатии зрительного нерва, вызванной ишемической нейропатией зрительного нерва, невритом зрительного нерва, компрессионной нейропатией зрительного нерва, инфильтративной нейропатией зрительного нерва, травматической нейропатией зрительного нерва; митохондриальной нейропатией зрительного нерва, пищевой нейропатией зрительного нерва, токсической нейропатией зрительного нерва и наследственными нейропатиями зрительного нерва, такими как аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва Лебера, болезнь Кьера, врожденная атрофия зрительного нерва и окклюзия центральной артерии глаза.

Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность и обеспечивает офтальмологические композиции, представляющие собой офтальмологические нейропротекторы для поддержания и повышения остроты зрения и поля зрения.

Нестоящее решение позволяет решить эти и другие задачи, как показано в кратком описании изобретения, описании предпочтительных вариантов реализации и формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложена офтальмологическая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель для применения в качестве офтальмологического нейропротектора в лечении нейропатии зрительного нерва или врожденной атрофии зрительного нерва.

По меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), применяемый в офтальмологической композиции согласно настоящему изобретению, представляет собой фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси, а также их активные метаболиты.

Офтальмическая композиция может содержать по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который представляет собой фозиноприлат, трандолаприлат, моэксиприлат, рамиприлат, квинаприлат, эналаприлата периндоприлат и беназеприлат.

Согласно настоящему изобретению также предложена офтальмологическая композиция, содержащая рамиприл или рамиприлат и фармацевтически приемлемый носитель для применения в качестве офтальмологического нейропротектора в лечении нейропатии зрительного нерва или атрофии зрительного нерва.

Нейропатия зрительного нерва или атрофия зрительного нерва, которую можно лечить офтальмологической композицией согласно настоящему изобретению, как описано здесь, может представлять собой врожденные атрофии зрительного нерва, ишемические нейропатии зрительного нерва, воспалительные нейропатиии зрительного нерва, компрессионные нейропатии зрительного нерва, инфильтративные нейропатии зрительного нерва, травматические нейропатии зрительного нерва, митохондриальные нейропатии зрительного нерва, пищевые нейропатии зрительного нерва, токсические нейропатии зрительного нерва, наследственные нейропатии зрительного нерва и/или окклюзия центральной артерии глаза.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена офтальмологическая композиция, описанная в настоящем документе, с помощью которой можно лечить наследственные нейропатии зрительного нерва, такие как наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера, врожденная атрофия зрительного нерва и аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва Кьера.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения ишемическую нейропатию зрительного нерва или воспалительную нейропатию зрительного нерва, а также токсическую нейропатию зрительного нерва вследствие острого отравления метанолом можно лечить с помощью композиции, описанной в настоящем документе. В отношении воспалительной нейропатии зрительного нерва офтальмологическая композиция может лечить неврит зрительного нерва, оптиконевромиелит или саркоидоз.

Офтальмологическая композиция, описанная в настоящем документе, может быть в форме твердого вещества или раствора. Эту офтальмологическая композиция; описанная в настоящем документе, можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно или путем внутриглазного введения. Ее также можно вводить в форме глазных капель.

Офтальмологическая композиция, включающая офтальмологическую композицию, содержащую по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель для применения в качестве офтальмологического нейропротектора для поддержания или улучшения зрительной функции зрительной функции лица, нуждающегося в таком лечении, представляет собой еще один аспект настоящего изобретения.

Офтальмологическая композиция, содержащая рамиприл или рамиприлат фармацевтически приемлемый носитель для применения в качестве офтальмологического нейропротектора для поддержания или улучшения зрительной функции лица, нуждающегося в таком лечении, представляет собой еще один аспект настоящего изобретения.

Зрительная функция, например, представляет собой остроту зрения или поле зрения.

Способ лечения нейропатии зрительного нерва или атрофии зрительного нерва с помощью офтальмологического нейропротектора, где указанный способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и фармацевтически приемлемый носитель, представляет собой еще один аспект настоящего изобретения.

Способ лечения нейропатии зрительного нерва или атрофии зрительного нерва с помощью офтальмологического нейропротектора, где указанный способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, офтальмологической композиции, содержащей рамиприл или рамиприлат и фармацевтически приемлемый носитель, представляет собой еще один аспект настоящего изобретения.

Нейропатия зрительного нерва или атрофия зрительного нерва, которая может подвергаться лечению, представляет собой врожденную атрофию зрительного нерва, ишемическую нейропатиию зрительного нерва, воспалительную нейропатию зрительного нерва, компрессионную нейропатию зрительного нерва, инфильтративную нейропатию зрительного нерва, травматическую нейропатию зрительного нерва, митохондриальную нейропатию зрительного нерва, пищевую нейропатию зрительного нерва, токсическую нейропатию зрительного нерва, наследственную нейропатию зрительного нерва, наследственную нейропатию зрительного нерва Лебера, врожденную атрофию зрительного нерва, аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва Кьера или окклюзию центральной артерии глаза.

Согласно еще одному аспекту нейропатия зрительного нерва представляет собой токсическую нейропатию зрительного нерва вследствие острого отравления метанолом, или ишемическую нейропатию зрительного нерва, или воспалительную нейропатию зрительного нерва, такую как неврит зрительного нерва, оптиконевромиелит или саркоидоз.

Офтальмологическая композиция, описанная в настоящем документе, может применяться в способе в виде твердого вещества или раствора и может быть введена перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно или путем внутриглазного введения. Она также может быть введена в форме глазных капель.

Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ поддержания или улучшения зрительной функции лица, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения предложен способ поддержания или улучшения зрительной функции лица, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель.

Зрительная функция представляет собой остроту зрения или поле зрения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой флюороангиографию пациента RW с нейропатией зрительного нерва Лебера.

Фиг. 2 представляет собой снимок, полученный с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента RW с нейропатией зрительного нерва Лебера.

Фиг. 3 представляет собой флюороангиографию пациента ММ, имеющего переднюю ишемическую нейропатию зрительного нерва.

Фиг. 4 представляет собой флюороангиографию пациента ММ, имеющего переднюю ишемическую нейропатию зрительного нерва.

Фиг. 5 представляет собой фотографию глазного дна пациента ST, имеющего окклюзию центральной артерии.

Фиг. 6 представляет собой флюороангиографию пациента SR, страдающего интоксикацией из-за употребления метилового спирта.

Фиг. 7 представляет собой снимок, полученный с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента SR, страдающего от интоксикацией из-за употребления метилового спирта.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ

В настоящем описании термин "офтальмологический нейропротектор" означает офтальмологическую композицию, которая может быть использована в лечении, предотвращающем, задерживающем или способствующем устранению связанной с апоптозом смерти нейронов в результате первичных нейрональных поражений.

"Улучшение зрительной функции" означает, что зрение человека улучшается по сравнению с его первоначальным состоянием.

"Ингибиторы АПФ", упоминаемые в настоящем документе, представляют собой аббревиатуру ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов, которые блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ингибиторы АПФ также расширяют кровеносные сосуды. Известно, что они применяются пациентами с артериальной гипертензией и застойной сердечной недостаточностью. Ингибиторы АПФ, как описано в настоящем документе, включают фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, беназеприл и их смеси, а также их активные метаболиты.

Используемый здесь термин "метанол" включает метиловый спирт и древесный спирт.

Термины "обработка" и "лечение" означают, что состояние при патологии глаза и/или заболевании глаза улучшается.

«Состоящая по существу из» в настоящем документе означает, что офтальмологическая композиция может иметь ингибиторы АПФ в качестве основного активного компонента и фармацевтически приемлемые носители, а также дополнительные ингредиенты, которые не мешают активности фармацевтически активного компонента.

Настоящее изобретение относится к применению лекарственных средств, предназначенных для лечения глазных заболеваний с целью достижения улучшения зрительной функции и, в частности, поля зрения и остроты зрения пациентов, страдающих от нейропатии зрительного нерва. Эти нейропатии зрительного нерва, например, включают наследственную нейропатию зрительного нерва Лебера; врожденную нейропатию зрительного нерва или деградацию зрительного нерва с участием сосудистых факторов. Включено несколько патологий, и некоторые из них упомянуты ниже, включая, например, (1) наследственную нейропатию зрительного нерва Лебера, (2) врожденную атрофию зрительного нерва и (3) ишемическую и/или воспалительную нейропатию зрительного нерва.

Молекулы, которые наиболее эффективны для лечения этих глазных заболеваний, представляют собой рамиприл, который имеет формулу:

или рамиприлат, который представляет собой результат деэтерификации рамиприла, имеющий формулу:

Несомненно, эти препараты вмешиваются в механизм действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в той мере, в которой их действие предотвращает превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которые представляют собой сосудосуживающие вещества и разлагают брадикинины, представляющие собой сосудорасширяющие вещества. Эти ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, таким образом, приводят к расширению просвета кровеносных сосудов, что оказывает влияние на артерии и вены, и известны как смешанные сосудорасширяющие средства.

Кроме того, вместо рамиприла или рамиприлата можно использовать все остальные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые имеют липофильный характер (но могут также, если необходимо, сохранять скорее гидрофильный харкатер), эти ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) проявляют важное сродство к конверсии фермента и, следовательно, образуют стабильные комплексы фермент-ингибитор.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложена офтальмологическая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и фармацевтически приемлемый носитель для применения в качестве офтальмологического нейропротектора для лечения нейропатии зрительного нерва или атрофии зрительного нерва.

Ингибиторы АПФ, которые могут применяться в офтальмологических композициях, описанных в настоящем документе, включают фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси, а также их активные метаболиты.

Активные метаболиты ингибиторов АПФ включают фозиноприлат, рамиприлат, трандолаприлат, моэксиприлат, хинаприлат, эналаприлат, периндоприлат и беназеприлат. Каптоприл и лизиноприл - единственные ингибиторы АПФ, которые не являются пролекарствами.

В одном аспекте, ингибиторы АПФ, которые являются липофильными, представляют собой в порядке возрастания липофильности фозиноприл, перидоприл, моэксиприл, хинаприл, беназеприл, рамиприл, эналаприл, каптоприл и лизиноприл.

Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложена офтальмологическая композиция, содержащая рамиприл или рамиприлат и фармацевтически приемлемый носитель для применения в качестве офтальмологического нейропротектора в лечении нейропатии зрительного нерва или атрофии зрительного нерва.

Примеры нейропатий зрительного нерва или атрофий зрительного нерва, которые можно лечить офтальмологической композицией, как описано здесь, включают врожденную атрофию зрительного нерва, ишемическую нейропатию зрительного нерва, воспалительную нейропатию зрительного нерва, компрессионную нейропатию зрительного нерва, инфильтративную нейропатию зрительного нерва, травматическую нейропатию зрительного нерва, митохондриальную нейропатию зрительного нерва, пищевую нейропатию зрительного нерва, токсическую нейропатию зрительного нерва и наследственную нейропатию зрительного нерва.

Согласно другому аспекту, нейропатия зрительного нерва представляет собой токсическую нейропатию зрительного нерва вследствие острого отравления метанолом или ишемическую нейропатию зрительного нерва или воспалительную нейропатию зрительного нерва, окклюзию центральной артерии глаза.

Отравление метанолом происходит из-за употребления метилового спирта или древесного спирта. Первичным очагом травмы глаза в результате употребления метанола является диск зрительного нерва и внутриглазничная часть зрительного нерва, а не ганглии сетчатки. Начальные симптомы представляют собой нарушения зрения; т.е. зрение нечеткое и описывается как "как во время снежной бури".

Примеры воспалительных нейропатий зрительного нерва включают неврит зрительного нерва, оптиконевромиелит и саркоидоз.

Наследственные нейропатии зрительного нерва, которые могут подвергаться лечению, с помощью офтальмологической композиции, описанной в настоящем документе, включают наследственную нейропатию зрительного нерва Лебера, врожденную атрофию зрительного нерва и аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва Кьера.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена офтальмологическая композиция, содержащая рамиприл или рамиприлат и фармацевтически приемлемый носитель для применения в качестве офтальмологического нейропротектора для поддержания или улучшения зрительной функции зрительной функции лица, нуждающегося в таком лечении. Во многих случаях, например в случае наследственных нейропатий зрительного нерва, как описано в настоящем документе, достижением является простое поддержание зрительной функции пациента при появлении нейропатии. Хотя при поддержании зрительной функции зрительная функция может быть слегка нарушена, она не ухудшается в течение жизни.

Кроме поддержания зрения пациента, офтальмологические композиции, как описано в настоящем документе, могут улучшить зрение пациента. В связи с этим зрение становится яснее из-за лечения.

Под зрительной функцией подразумевается острота зрения или поле зрения. Острота зрения представляет собой ясность или резкость зрения, которая зависит от четкости фокуса на сетчатке внутри глаза. Для проверки остроты зрения применяется классическая таблица Снеллена. Нормальной остротой зрения считается зрение 20/20, в метрической системе зрение 6/6. Первое число относится к расстоянию, на котором тестируется зрение пациента, и обычно составляет 20 футов или 6 метров. Второе число указывает расстояние, на котором нормальный глаз может видеть символ или букву в таблице.

Поле зрения определяется с помощью измерения поля зрения как полный горизонтальный и вертикальный диапазон, который пациент может видеть с помощью периферического зрения. Этот тип тестирования обычно выполняется с помощью автоматической периметрии, где пациент смотрит на источник света прямо перед собой и случайные огни различных плотностей вспыхивают в его периферическом поле зрения: Пациент нажимает на кнопку, показывает другими способами, что он видит свет.

Способ лечения нейропатий зрительного нерва или атрофий зрительного нерва, как описано в настоящем документе, с помощью офтальмологического нейропротектора, где указанный способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении; офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор АПФ, и фармацевтически приемлемый носитель, представляет собой еще один аспект настоящего изобретения.

Ингибиторы АПФ могут представлять собой фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси, а также их активные метаболиты.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения ингибиторы АПФ, которые являются липофильными, представляют собой, в порядке возрастания липофильности, фозиноприл, перидоприл, моэксиприл, квинаприл, беназеприл, рамиприл, эналаприл, каптоприл и лизиноприл.

В другом аспекте рамиприл или рамиприлат и фармацевтически приемлемый носитель применяются в офтальмологической композиции в способе лечения нейропатий зрительного нерва, описанных в данном документе.

Способ поддержания или улучшения зрительной функции лица, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель. Ингибиторы АПФ могут представлять собой фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси, а также их активные метаболиты.

Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой любой приемлемый носитель, адъювант или транспортное средство, которое не мешает фармацевтической активности офтальмологической композиции и не токсично для пациента, которому вводят композицию. Он включает растворители, дисперсионные среды, покрытия, задерживающие всасывание агенты и тому подобное. Эти фармацевтически приемлемые носители описаны в Remington’s Pharmaceutical Sciences 21^st edition 2005. Приемлемый носитель может представлять собой, например, физиологический раствор, забуференный физиологический раствор и тому подобное. Он может быть добавлен к фармацевтической композиции после ее приготовления.

Офтальмологическая композиция может быть в форме твердого вещества или раствора. Она также может быть представлять собой прессованную таблетку или раствор в форме глазных капель. Офтальмологическая композиция может быть введена перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно или путем внутриглазного введения.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения офтальмологическая композиция может быть введена местно в форме глазных капель.

Эффективное количество ингибитора АПФ для лечения нейропатий зрительного нерва глаза, как правило, вводят человеку или животному, нуждающемуся в этом, в концентрации от 0,001 до 15% (масса/объем), предпочтительно от 0,05 до 10% (масса/объем), и более предпочтительно от 0,1 до 3% (масса/объем).

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой набор, содержащий, включающий или состоящий по существу из:

а) по меньшей мере одного ингибитора АПФ, выбранного из группы, включающей фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси, а также их активные метаболиты в дозах, как описано в настоящем документе; и

б) фармацевтически приемлемого носителя, как описано в настоящем документе. К набору также могут быть добавлены указания по применению.

В частности, данное изобретение относится к применению продуктов, описанных настоящем документе, для изготовления лекарственных средств, которые могут быть использованы для лечения людей с целью повышения их остроты зрения и поля зрения.

Изобретение также относится фармацевтическим композиции, в которых основной активный компонент сочетается фармацевтически приемлемыми носителями, облегчающими введение различными способами, таких как оральный, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, подкожный и местный. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме глазных капель, мазей и внутриглазных инъекций. Предпочтительно в местной форме, например в форме глазных капель, мазей и внутриглазных инъекций.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера

Наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера представляет собой генетическое заболевание, которое обычно начинается с постепенного безболезненного и двустороннего снижения зрения у молодых пациентов. Эта болезнь поражает как мужчин, так и женщин. Женщины страдают менее серьезно. Первым признаком этого заболевания является визуальная размытость, затрагивающая центральное поле зрения. Болезнь является двусторонней в 75% случаев. После острой фазы часто наступает улучшение, затем появляется прогрессирующая потеря зрения и измерение поля зрения показывает большую центральную скотому, что позволяет официально считать пациента слепым, исследование глазного дна выявляет околозрачковую телеангиэктазию, микроангиопатию, псевдоотек и извитость сосудов, исследование электрофизиологии зрительного нерва подтверждает, что в первую очередь поражен он, и исключает патологию сетчатки. При отсутствии семейной истории нейропатии зрительного нерва Лебера необходимо сканирование мозга для исключения возможной опухоли, ответственной за атрофию зрения. Более 95% пациентов имеют зарегистрированную аномалию митохондриальной ДНК. Способ передачи митохондриальных дефектов и пенетрантность варьирует в зависимости от пола и возраста человека. Наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера передается только по материнской линии. Как бы то ни было, мужчины никогда не передают эту болезнь, но женщина может передать ее всем потомкам.

Пациенты

Пациент RW страдает нейропатией зрительного нерва Лебера с остротой зрения 1/20 для правого глаза и нулем для левого глаза до лечения. Флюороангиография пациента RW, снятая до начала лечения, показана на фиг. 1. Снимок, полученный с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) пациента RW до лечения, показан на фиг. 2.

Внутриглазная инъекция (интравитреально) 2% (масса/объем) рамиприлата в количестве от 0,1 до 0,2 мл, которую вводили по одному разу каждые 15 дней, всего три инъекции. После этого лечения была измерена острота зрения. Были достигнуты показатели 2/10 для правого глаза и 1/20 для левого глаза.

Пациент CL страдает нейропатией зрительного нерва Лебера и имел только ощущения яркости в обоих глазах. До лечения была измерена острота зрения.

Внутриглазная инъекция (интравитреально) 2% (масса/объем) рамиприлата в количестве от 0,1 до 0,2 мл, которую вводили по одному разу каждые 15 дней, всего три инъекции; после этого лечения была измерена острота зрения. Острота зрения составила 2/10 для обоих глаз.

Пример 2 - Передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва.

Пациент М страдает от двусторонней асимметричной передней ишемической нейропатии зрительного нерва и имел остроту зрения 1/10 на обоих глазах до начала лечения. На фиг. 3 и 4 показана флюороангиография пациента ММ до начала лечения.

ММ получал интравитреальную инъекцию 2% (масса/объем) рамиприлата в количестве от 0,1 до 0,2 мл, которую вводили по одному разу каждые 15 дней, всего три инъекции. Затем была измерена острота зрения, которая составила 5/10 для обоих глаз.

Пример 3 - Доминантная и рецессивная врожденная атрофия зрительного нерва

2 пациента, страдающие от доминантной и рецессивной врожденной атрофии зрительного нерва, имели плохую остроту зрения.

Этих двух пациентов лечили с помощью глазных капель, содержащих 2% (масса/объем) рамиприлата 2 раза в день в течение от 3-х месяцев. Их зрение значительно улучшилось, о чем свидетельствует повышение остроты зрения.

Пример 4 - Окклюзия центральной артерии сетчатки

2 пациента (ST и VV), страдающие из-за окклюзии центральной артерии сетчатки, имели плохую остроту зрения. Фиг. 5 представляет собой фотографию глазного дна пациента ST до лечения

Один из пациентов получал 2% (масса/объем) рамиприлата в форме глазных капель дважды в день в течение 3 месяцев, в то время как второй получал 2% (масса/объем) рамиприлата в форме интравитеральной инъекции в количестве от 0,1 до 0,2 мл, которую вводили по одному разу каждые 15 дней, всего три инъекции. Зрение обоих пациентов значительно улучшилось, о чем свидетельствует повышение остроты зрения.

Пример 5 - отравление в результате употребления метилового спирта

2 пациента (SR и WW), страдающие от отравления в результате употребления метилового спирта, имели плохую остроту зрения. На фиг.6 показана флюороангиография пациента SR до лечения. Фиг. 7 представляет собой снимок, полученный с помощью оптической когерентной томографии пациента SR до лечения.

Один из пациентов получал 2% (масса/объем) рамиприлата в форме глазных капель дважды в день в течение 3 месяцев, в то время как второй получал 2% (масса/объем) рамиприлата в форме интравитеральной инъекции в количестве от 0,1 до 0,2 мл, которую вводили по одному разу каждые 15 дней, всего три инъекции. Зрение обоих пациентов значительно улучшилось, о чем свидетельствует повышение остроты зрения.

Пример 6 - Другие ингибиторы АПФ

Фозиноприлат, трандолаприлат, моэксиприлат, хинаприлат, эналаприлат,

периндоприлат и беназеприлат, так же как и каптоприл и лизиноприл также были проверены на пациентах, страдающих от такой же нейропатии зрительного нерва или врожденной атрофии зрительного нерва, что и в примерах 1-5 с применением аналогичных процедур. Были достигнуты аналогичные результаты повышения остроты зрения.

1. Применение офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель, в качестве офтальмологического нейропротектора в лечении наследственной нейропатии зрительного нерва Лебера.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси или активный метаболит фозиноприла, рамиприла, каптоприла, трандолаприла, моэксиприла, лизиноприла, хинаприла, эналаприла, периндоприла, беназеприла и их смеси.

3. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой фозиноприлат, трандолаприлат, моэксиприлат, рамиприлат, хинаприлат, эналаприлат, периндоприлат и беназеприлат.

4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанная офтальмологическая композиция имеет форму твердого вещества или раствора.

5. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанную офтальмологическую композицию вводят перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно или путем внутриглазной инъекции.

6. Применение по п. 5, отличающееся тем, что указанное местное введение осуществляют с помощью глазных капель.

7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) вводят в концентрации от 0.001 до 15% (масса/объем), предпочтительно от 0.05 до 10% (масса/объем), и более предпочтительно от 0.1 до 3% (масса/объем).

8. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой рамиприлат, вводимый путем внутриглазной инъекции в концентрации 2% (масса/объем) в количестве от 0.1 до 0.2 мл.

9. Применение офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель, в качестве офтальмологического нейропротектора для поддержания или улучшения зрительной функции лица, страдающего наследственной нейропатией зрительного нерва Лебера.

10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что указанная зрительная функция представляет собой остроту зрения или поле зрения.

11. Применение по п. 9, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси или представляет собой активный метаболит фозиноприла, рамиприла, каптоприла, трандолаприла, моэксиприла, лизиноприла, хинаприла, эналаприла, периндоприла, беназеприла и их смеси.

12. Применение по п. 9, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой фозиноприлат, трандолаприлат, моэксиприлат, рамиприлат, квинаприлат, эналаприлат, периндоприлат и беназеприлат.

13. Применение по п. 9, отличающееся тем, что указанную офтальмологическую композицию вводят перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно или путем внутриглазной инъекции.

14. Применение по п. 9, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) вводят в концентрации от 0.001 до 15% (масса/объем), предпочтительно от 0.05 до 10% (масса/объем), и более предпочтительно от 0.1 до 3% (масса/объем).

15. Применение по п. 9, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой рамиприлат, вводимый путем внутриглазной инъекции в концентрации 2% (масса/объем) в количестве от 0.1 до 0.2 мл.

16. Способ лечения наследственной нейропатии зрительного нерва Лебера с помощью офтальмологического нейропротектора, где указанный способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси или представляет собой фозиноприлат, трандолаприлат, моэксиприлат, рамиприлат, квинаприлат, эналаприлат, периндоприлат и беназеприлат.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой активный метаболит фозиноприла, рамиприла, каптоприла, трандолаприла, моэксиприла, лизиноприла, хинаприла, эналаприла, периндоприла, беназеприла и их смеси.

19. Способ по любому из пп. 16-18, отличающийся тем, что указанная офтальмологическая композиция имеет форму твердого вещества или раствора.

20. Способ по любому из пп. 16-18, отличающийся тем, что указанную офтальмологическую композицию вводят перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно или путем внутриглазной инъекции.

21. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное местное введение осуществляют с помощью глазных капель.

22. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) вводят в концентрации от 0.001 до 15% (масса/объем), предпочтительно от 0.05 до 10% (масса/объем), и более предпочтительно от 0.1 до 3% (масса/объем).

23. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой рамиприлат, вводимый путем внутриглазной инъекции в концентрации 2% (масса/объем) в количестве от 0.1 до 0.2 мл.

24. Способ поддержания или улучшения зрительной функции у лица, страдающего наследственной нейропатией зрительного нерва Лебера, где указанный способ включает введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, офтальмологической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанная зрительная функция представляет собой остроту зрения или поле зрения.

26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой фозиноприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, моэксиприл, лизиноприл, хинаприл, эналаприл, периндоприл, беназеприл и их смеси или представляет собой активный метаболит фозиноприла, рамиприла, каптоприла, трандолаприла, моэксиприла, лизиноприла, хинаприла, эналаприла, периндоприла, беназеприла и их смеси, или указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой фозиноприлат, трандолаприлат, моэксиприлат, рамиприлат, квинаприлат, эналаприлат, периндоприлат и беназеприлат.

27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанная офтальмологическая композиция имеет форму твердого вещества или раствора, или ее вводят перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, местно, в частности, местно с помощью глазных капель или путем внутриглазной инъекции.

28. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) вводят в концентрации от 0.001 до 15% (масса/объем), предпочтительно от 0.05 до 10% (масса/объем), и более предпочтительно от 0.1 до 3% (масса/объем).

29. Применение по п. 24, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) представляет собой рамиприлат, вводимый путем внутриглазной инъекции в концентрации 2% (масса/объем) в количестве от 0.1 до 0.2 мл.