Системы доставки лекарственного средства и способы лечения дисфункции опорожнения мочевого пузыря и других расстройств нижних мочевыводящих путей с использованием троспия
Группа изобретений относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использована для лечения дисфункции мочевого пузыря. Предложен лекарственный препарат, содержащий троспий, для локального введения в мочевой пузырь пациента для того, чтобы достичь устойчивой концентрации троспия в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтической концентрации троспия в тканях мочевого пузыря со средним значением дозировки троспия от 0,075 мг/сутки до 150 мг/сутки на протяжении периода лечения длительностью от 1 до 180 дней с устойчивой концентрацией троспия в моче в мочевом пузыре от 0,05 мкг/мл до 100 мкг/мл непрерывно в течение периода лечения. Также предложены способ введения троспия пациенту и медицинское устройство для доставки лекарственного средства. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения за счет обеспечения длительной терапевтически эффективной концентрации троспия в мочевом пузыре при активном влиянии как на активность детрузора, так и на сенсорную функцию уротелия. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 10 ил., 3 табл., 3 пр.
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США 61/702576, поданной 18 сентября 2012 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Расстройства нижних мочевыводящих путей, включающие гиперактивность мочевого пузыря, нестабильность детрузора и недержание мочи могут возникнуть в результате многочисленных патологий. Эти виды патологии обычно классифицируются как нейропатические, миогенные или идиопатические. Из-за отсутствия наблюдаемой этиологии заболевания, у большинства пациентов, как правило, болезнь характеризуется как идиопатическая.
Недавние исследования (Kim, et al., Urology, 65 (2): 238-42 (2005); Kim, et al., BJU Int’l, 97 (2): 400-03 (2005)) предположили, что сенсорная система уротелия может играть важную роль в передаче афферентных сигналов и активности детрузора. Предполагается, что патология этой системы играет важную роль у многих пациентов с идиопатическим заболеванием нижних мочевыводящих путей.
Стандартные виды лекарственной терапии пациентов с идиопатическим расстройствами нижних мочевыводящих путей представляют собой системные виды лечения, как правило, с пероральным или трансдермальным введением. Эти виды терапии часто не имеют надлежащей эффективности либо из-за ограничивающих дозу побочных эффектов, или из-за низкой активности, или из-за того и другого.
В настоящее время у пациентов с неудачной системной лекарственной терапией есть только две альтернативы. Первая альтернатива представляет собой введение непосредственно в стенку мочевого пузыря инъекций ботокса, которые могут обеспечить облегчение симптомов, но также могут вызывать нежелательно длительную задержку мочеиспускания, требующую самокатетеризации. Второй вариант заключается в стимуляции крестцового сплетения, производимой устройством Interstim®, которое имплантируется посредством хирургического вмешательства, и которое, как было зарегистрировано, обеспечивает облегчение симптомов. Тем не менее, это оборудование и хирургическая процедура являются дорогостоящими, высоко инвазивными, и частота неблагоприятных событий, требующих корректирующих хирургических вмешательств или удаления, составляет 30%.
Последние исследования показали, что внутрипузырное введение антимускариновых средств производит различные фармакологические ответы, сравнимые с системной терапией (Kim, et al., Urology, 65 (2): 238-42 (2005); Kim, et al., BJU Int’l, 97 (2): 400-03 (2005)). Эти результаты были, прежде всего, основаны на исследованиях у животных, в которых агонисты мускариновых рецепторов, например, карбахол, используются для стимулирования уротелиальной активности, чтобы имитировать сенсорную дисфункцию.
В одном из этих исследований (Kim, et al. Urology, 65 (2): 238-42 (2005)) антимускариновые средства были инсталлированы внутрипузырно согласно двум протоколам, в высокой дозе и низкой дозе. В соответствии с протоколом высокой дозы (167 мкг/мл) вводили 300 мкМ атропина сульфата, 420 мкМ хлорида оксибутинина, 410 мМ малеата диметиндена. Эти дозы, кроме диметиндена, были основаны на проведенных клинических исследованиях, в которых эти средства инсталлировали внутрипузырно. Диметинден был использован только для экспериментальных целей. В соответствии с протоколом низкой дозы (0,1 и 0,5 мкг/мл) вводили диметинден, оксибутинин, толтеродин и троспий. Эти дозы - 0,1 и 0,5 мкг/мл - были основаны на концентрации троспия в выделяемой моче человека после получения постоянной пероральной дозы 40 мг/24 часа.
Основанное на антагонизме карбахола (карбахол 30 мкМ (агонист M1, М2, М3, AChRa2)), это исследование показало, что нет существенных различий между антимускариновыми средствами при введении внутрь мочевого пузыря, несмотря на различия в химической структуре, селективности мускариновых рецепторов и эффективности. В протоколе низкой дозы, соотношение интервалов между сокращениями по отношению к исходным данным показало, что диметинден, оксибутинин, толтеродин и троспий все функционировали аналогично.
В родственном исследовании (Kim, et al., BJU Int’l, 97 (2): 400-03 (2005)), люди-волонтеры собирали мочу после приема пероральных терапевтических доз троспия (20 мг, два раза в сутки), толтеродина LA (4 мг, один раз в сутки), или оксибутинина XL (10 мг, один раз в сутки) в течение 5 дней. Мочу человека затем вливали в мочевые пузыри крыс, чтобы исследовать влияние антимускариновых средств, экскретированных в мочу, на нормальной активность мочевого пузыря. Хотя данные показывают, что троспий имел более положительное влияние на емкость мочевого пузыря и интервал между сокращениями, чем оксибутинин и толтеродин, это различие было вызвано тем фактом, что 60-80% активного исходного соединения хлорида троспия экскретировалось в мочу человека, тогда как <5% активного соединения оксибутинина или толтеродина экскретировалось в мочу человека.
Уротелиальная сенсорная система состоит из многочисленных рецепторов и сигнальных путей, многие из которых демонстрируют значительное "перекрестное влияние". Из-за сложности уротелиальной сенсорной системы, селективные средства, такие как дарифеназин, не могут адекватно модулировать уротелиальную сенсорную активацию после неспецифических токсических раздражителей. Точно так же, неспецифические средства, такие как оксибутинин, который обладает антимускариновой активностью и активностью в отношении кальциевых каналов, не ингибируют уротелиальный ответ, как измерено посредством интервалов между сокращениями, но может привести к задержке мочи.
Соответственно, остается потребность в большем количестве и лучших вариантах лечения расстройств нижних мочевыводящих путей, включающих гиперактивность мочевого пузыря, нестабильность детрузора, и недержание мочи. Желательно, чтобы такие виды лечения были направлены на решение одной или более проблем, связанных с системным введением лекарственных средств и с высокоинвазивными и дорогостоящими хирургическими вмешательствами. Желательно, чтобы лечение также позволило избежать или уменьшить необходимость болезненных инъекций и повторной самокатетеризации.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящего изобретения представлен лекарственный препарат, который содержит троспий для использования в лечении дисфункции мочевого пузыря посредством локального введения троспия в мочевой пузырь пациента для того, чтобы достичь устойчивой концентрации троспия в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтической концентрации троспия в тканях мочевого пузыря. В вариантах реализации лекарственного препарата троспий находится в форме хлорида троспия или другой фармацевтически приемлемой соли троспия. Локальное введение в мочевой пузырь пациента осуществляется при среднем значении дозировки от 0,075 мг/сутки до приблизительно 150 мг/сутки троспия на протяжении периода лечения длительностью вплоть до 180 дней. В одном варианте реализации настоящего изобретения локальное введение в мочевой пузырь пациента осуществляется при среднем значении дозировки от 0,15 мг/сутки до приблизительно 15 мг/сутки троспия. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения период лечения составляет от 1 дня до 90 дней или от 1 дня до 60 дней.
В одном варианте реализации настоящего изобретения троспий поступает в мочевой пузырь из внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое непрерывно высвобождает троспий в мочу в мочевом пузыре на протяжении длительного периода времени. Устройство может высвобождать троспий непрерывно в течение продолжительного периода. В одном варианте реализации настоящего изобретения внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства содержит корпус, который вмещает и контролируемо высвобождает троспий и является упруго деформируемым от состояния сохранения формы для возможности удерживать устройство в мочевом пузыре пациента до установочной формы для возможности прохождения устройства через мочеиспускательный канал пациента. Троспий, находящийся в корпусе, может быть в нежидкой лекарственной форме, например в форме таблеток, гранул, мягких лекарственных форм, капсул и их комбинаций.
В другом варианте реализации настоящего изобретения, троспий поступает в мочевой пузырь из вещества покрытия, такого как мукоадгезивная композиция, нанесенного на стенку мочевого пузыря, при этом вещество покрытия непрерывно высвобождает троспий в мочу в мочевом пузыре в течение длительного периода времени. В еще другом варианте реализации настоящего изобретения стадия локального введения включает нагнетание жидкой лекарственной формы троспия в мочевой пузырь через уретральный катетер, который установлен в мочевом пузыре.
В еще одном аспекте настоящего изобретения представлен способ для введения троспия пациенту, который нуждается в лечении дисфункции мочевого пузыря. Способ включает локальное введение троспия в мочевой пузырь пациента для того, чтобы достичь устойчивой концентрации троспия в моче в мочевом пузыре, достаточной для получения терапевтической концентрации троспия в тканях мочевого пузыря. Способ дополнительно включает введение пациенту по меньшей мере второго лекарственного средства. Второе лекарственное средство может быть введено внутрипузырно или оно может быть введено другими путями.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения представлено устройство доставки лекарственного средства, выполненное с возможностью высвобождать троспий при введении устройства доставки лекарственного средства в мочевой пузырь. В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство содержит корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения, и лекарственную форму, содержащую фармацевтически приемлемую соль троспия, при этом корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью высвобождения троспия в мочевом пузыре в дозировке, которая является терапевтически эффективной для лечения дисфункции предстательной железы. В одном варианте реализации настоящего изобретения устройство выполнено с возможностью высвобождать троспий при среднем значении дозировки от 0,075 мг/сутки до приблизительно 150 мг/сутки на протяжении периода лечения длительностью вплоть до 180 дней. Например, устройство может быть выполнено с возможностью высвобождения троспия при среднем значении дозировки от 0,15 мг/сутки до 15 мг/сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения период лечения составляет от 1 дня до 90 дней или от 1 дня до 60 дней.
В вариантах реализации настоящего изобретения дисфункция мочевого пузыря выбрана из частого мочеиспускания, императивного позыва к мочеиспусканию, ноктурии, императивного недержания, связанного с нестабильностью детрузора, синдрома императивного мочеиспускания и гиперрефлексии детрузора.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ. 1А-1В иллюстрируют один вариант реализации внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое может быть использовано для введения троспия, как это описано в настоящем документе.
ФИГ. 2А-2В иллюстрируют другой вариант реализации внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое может быть использовано для введения троспия, как это описано в настоящем документе.
ФИГ. 3А-3С иллюстрируют еще один вариант реализации внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое может быть использовано для введения троспия, как это описано в настоящем документе.
ФИГ. 4А-4В иллюстрируют способ введения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства в мочевой пузырь пациента для локального введения троспия, как это описано в настоящем документе.
ФИГ. 5А иллюстрирует вещество, нанесенное на внутреннюю поверхность стенки мочевого пузыря для локального применения троспия, как это описано в настоящем документе.
ФИГ. 5В иллюстрирует способ нанесения вещества покрытия на внутреннюю поверхность стенки мочевого пузыря для локального применения троспия, как это описано в настоящем документе.
ФИГ. 6 иллюстрирует способ введения жидкого лекарственного средства или лекарственного состава в мочевой пузырь.
ФИГ. 7A-7F иллюстрирует исходное давление и интервалы между сокращениями, наблюдаемые после введения толтеродина, оксалиплатина и троспия.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что при внутрипузырном введении троспий оказывает уникальное влияние как на активность детрузора, так и на сенсорную функцию уротелия, как измеряется интервалом между сокращениями. В отличие от этого, сравнимые средства, такие как оксибутинин и толтеродин влияют только на активность детрузора. Интервал между сокращениями является показателем времени между сокращениями мочевого пузыря (которые могут приводить или не приводить к мочеиспусканию). Частота этих сокращений является показателем активности уротелиальной сенсорной сигнализации. Уникальная характеристика влияния троспия на уротелиальную сенсорную функцию при введении внутрипузырно, преимущественно ограничивает системное воздействие и побочные эффекты.
Хотя предыдущие исследования не продемонстрировали существенных различий между троспием, оксибутинином и толтеродином, в настоящее время обнаружено, что при внутрипузырном введении троспий действительно обладает уникальным уродинамическим профилем. Как подробно описано в Примере 2 ниже, это наблюдалось, когда уротелий подвергался воздействию токсических средств, например уксусной кислоты, производящей генерализованное локальное раздражение, которое является иллюстративным для реальных состояний заболеваний нижних мочевыводящих путей. В частности, наблюдалось, что троспий увеличивает интервал между сокращениями, показатель уротелиальной сенсорной активности, на уровне или ниже внутрипузырных концентраций обычно используемых препаратов, включая оксибутинин и толтеродин, ни один из которых не изменяет интервал между сокращениями. Кроме того, в отличие от оксибутинина, который является неспецифическим средством, взаимодействуя с мускариновыми и не мускариновыми рецепторами, троспий демонстрирует нормализованную уротелиальную сенсорную функцию при внутрипузырной концентрации, которая не вызывает задержку мочи или значительное системное воздействие.
Уротелиальная сенсорная дисфункция может также вызвать симптомы императивного позыва к мочеиспусканию у пациентов с интерстициальным циститом и дисфункцией мочеиспускательного канала (дисфункция тазового дна, уретральная дисфункция). Соответственно, внутрипузырное введение троспия может также применяться при лечении разнообразных расстройств нижних мочевыводящих путей. В различных вариантах реализации настоящего изобретения троспий применяют для лечения одного или более из следующих состояний: частое мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, ноктурия, императивное недержание, связанное с нестабильностью детрузора, синдром императивного мочеиспускания и гиперрефлексия детрузора.
Троспий представляет собой антагонист мускариновых рецепторов. Он известен благодаря применению в лечении гиперактивности мочевого пузыря, где его вводят в состав для перорального введения, например, Sanctura™ (Allergan). Как и при применении других пероральных антагонистов мускариновых рецепторов, пациенты часто испытывают ограничивающие дозу побочные эффекты или не отвечающую требованиям эффективность. В настоящем изобретении троспий представлен в лекарственной форме препарата для локальной доставки. Он может быть представлен в твердой или полутвердой лекарственной форме, или в жидкой лекарственной форме, в зависимости от используемого механизма доставки, как это описано в настоящем документе. В предпочтительном варианте реализации способов, устройств и систем, описанных в настоящем документе, троспий представлен в форме фармацевтически приемлемой соли троспия. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль троспия представляет собой хлорид троспия. Другие подходящие формы троспия также предусмотрены, включая, но, не ограничиваясь этим, полиморфы, гидраты и т.д.
Для достижения требуемых концентраций лекарственного средства в моче могут быть использованы различные способы. В одном варианте реализации настоящего изобретения поступление лекарственного средства обеспечивается за счет прямой инстилляции простого раствора в мочевой пузырь. К примеру, раствор лекарственного средства можно нагнетать в мочевой пузырь через уретральный или надлобковый катетер непрерывным или пульсирующим образом в течение всего периода лечения. В еще одном варианте реализации настоящего изобретения лекарственное средство высвобождается из устройства или композиции, которые размещены в мочевом пузыре, при этом устройство или композиция высвобождает лекарственное средство (непрерывно или периодически) со скоростью, эффективной для достижения желаемой концентрации лекарственного средства в моче на протяжении определенного периода лечения. Например, лекарственное средство может высвобождаться из устройства, введенного внутрипузырно в мочевой пузырь, а затем лекарственное средство распространяется путем диффузии к рецепторам лекарственного средства, расположенным на люминальной стенке уротелия и по всей стенке мочевого пузыря. В конце периода лечения устройство может быть извлечено из мочевого пузыря, или же оно может быть выведено из организма за счет рассасывания, растворения, экскреции или их комбинации.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения лекарственное средство вводят из установленного внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства. Предпочтительные варианты реализации внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства и способы установки таких устройств в мочевой пузырь описаны в следующих опубликованных заявках на патент США: США 2012/0203203 (Lee и др.); США 2012/0089122 (Lee и др.); США 2012/0089121 (Lee и др.); США 2011/0218488 (Boyko и др.); США 2011/0202036 (Boyko и др.); США 2011/0152839 (Cima и др.); США 2011/0060309 (Lee и др.); США 2010/0331770 (Lee и др.); США 2010/0330149 (Daniel и др.); США 2010/0003297 (Tobias и др.); США 2009/0149833 (Cima и др.); и США 2007/0202151 (Lee и др.).
В вариантах реализации настоящего изобретения, в которых троспий поступает из внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, лекарственное средство может быть размещено в устройстве в различных лекарственных формах, которые зависят от конкретного механизма, с помощью которого устройство осуществляет контролируемое высвобождение лекарственного средства в жидкость (к примеру, в мочу) в мочевом пузыре. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения лекарственное средство представлено в твердой, полутвердой или другой нежидкой лекарственной форме, которая может преимущественно облегчать стабильное хранение лекарственного средства перед использованием устройства и преимущественно обеспечивать возможность полезной загрузки лекарственным средством устройства для хранения в меньшем объеме, чем это было бы возможно, если бы препарат был помещен в виде жидкого раствора. В одном варианте реализации изобретения нежидкая лекарственная форма выбирается из таблеток, гранул, мягких лекарственных форм, капсул и их комбинаций. В одном варианте реализации изобретения троспий находится в виде множества таблеток, таких как мини-таблетки. В других вариантах реализации настоящего изобретения лекарственное средство находится в жидкой лекарственной форме, такой как раствор с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Вариант реализации изобретения устройства доставки лекарственного средства 100 проиллюстрирован на ФИГ. 1А. Устройство 100 содержит водопроницаемый корпус устройства, имеющий часть резервуара для лекарственного средства 102 и часть удерживающей конструкции 104. На ФИГ. 1 устройство 100 показано в относительно расширенной форме, подходящей для удержания в организме. После установки внутри организма устройство 100 может принимать относительно расширенную форму для того, чтобы удерживать устройство доставки лекарственного средства внутри организма.
Для целей данного описания, термины, такие как "относительно расширенная форма", "относительно высокая форма профиля" или "состояние сохранения формы", как правило, обозначают любую форму, пригодную для удержания устройства в предназначенном для имплантации месте, в том числе, но, не ограничиваясь этим, форму кренделя, показанную на ФИГ. 1, которая является подходящей для удержания устройства в мочевом пузыре. Аналогичным образом, такие термины, как "относительно низкая форма профиля" или "форма для установки" в целом обозначают любую форму, пригодную для установки устройства доставки лекарственного средства в организме, в том числе линейную или удлиненную форму, которая является подходящей для установки устройства через рабочий канал катетера, цистоскопа или другого инструмента для установки, расположенного в мочеиспускательном канале. В вариантах реализации изобретения, устройство доставки лекарственного средства может естественно принимать относительно расширенную форму и может быть деформировано, либо вручную, либо с помощью внешнего устройства, в форму относительно низкого профиля для введения в организм пациента. После установки устройство может самопроизвольно или естественно возвращаться в начальную, относительно расширенную форму для удержания в организме.
В проиллюстрированном варианте реализации изобретения части резервуара с лекарственным средством и удерживающей конструкции 102, 104 устройства доставки лекарственного средства 100 являются выровненными в продольном направлении и соединенными друг с другом вдоль их длины, хотя в то же время возможны и другие конфигурации. Устройство доставки лекарственного средства 100 содержит эластичный или гибкий корпус устройства 106, который определяет просвет резервуара с лекарственным средством 108 (т.е. корпус для лекарственного средства) и просвет удерживающей конструкции 110. Просвет резервуара с лекарственным средством 108 предназначен для размещения лекарственной композиции, например некоторого количества таблеток твердого лекарственного средства 112. Просвет удерживающей конструкции 110 предназначен для размещения удерживающей конструкции 114 для того, чтобы сформировать часть удерживающей конструкции 104. Проиллюстрированные просветы 108, 110 являются отделенными друг от друга, хотя в то же время возможны и другие конфигурации.
Как проиллюстрировано в поперечном сечении на ФИГ. 1В, корпус устройства 106 содержит трубку или стенку 122, которая определяет просвет резервуара для лекарственного средства 108 и трубку или стенку 124, которая определяет просвет удерживающей конструкции 110. Трубки 122, 124 и просветы 108, 110 являются, по существу, цилиндрическими, с просветом резервуара с лекарственным средством 108, имеющим относительно больший диаметр, чем просвет удерживающей конструкции 110, хотя могут быть выбраны и другие конфигурации на основе, к примеру, количества лекарственного средства для доставки, диаметра удерживающей конструкции, и факторов, которые необходимо учитывать при установке, таких как внутренний диаметр инструмента для установки. Стенка 124, которая определяет просвет удерживающей конструкции 110, проходит вдоль всей длины стенки 122, которая определяет просвет резервуара с лекарственным средством 108, таким образом, что просвет удерживающей конструкции 110 имеет ту же длину, что и просвет резервуара с лекарственным средством 108, как это проиллюстрировано, хотя в других вариантах реализации изобретения одна стенка может быть короче, чем другая стенка. В проиллюстрированном варианте реализации изобретения две стенки 122, 124 прикреплены по всей длине устройства, хотя также может быть использовано и прикрепление с промежутками.
Как проиллюстрировано на ФИГ. 1А, просвет резервуара с лекарственным средством 108 загружается некоторым количеством единиц лекарственного средства 112 в последовательном расположении. По существу, может быть использовано любое количество единиц препарата, к примеру, в зависимости от размеров резервуара и единиц лекарственного средства. Просвет резервуара с лекарственным средством 108 содержит первый открытый конец 130 и противоположный второй открытый конец 132. После загрузки единиц лекарственного средства 112 в отверстиях 130 и 132 располагают фиксирующие заглушки 120. Фиксирующие заглушки 120 в этом варианте реализации настоящего изобретения представляют собой цилиндрические заглушки, которые закреплены в первом открытом конце (входном отверстии) 130 и втором открытом конце (выходном отверстии) 132. В других вариантах реализации настоящего изобретения отверстия 130 и 132 закрываются с помощью других конструкций или материалов, которые могут, в зависимости от конкретных вариантов реализации изобретения, содержать прорезь или же водопроницаемую, или проницаемую для лекарственного средства стенку для того, чтобы облегчить проникновение или выход воды, или лекарственного средства во время использования.
Просвет удерживающей конструкции 110 заполнен удерживающей конструкцией 114, которая представляет собой упругую проволоку. Удерживающая конструкция 114 сконфигурирована таким образом, чтобы спонтанно вернуться в состояние сохранения формы, такое как проиллюстрированная, приведенная в качестве примера, форма "кренделя" или другая спиральная форма, такие как те, которые описаны в ранее включенных заявках. В частности, удерживающая конструкция 114 удерживает устройство 100 в организме, к примеру, в мочевом пузыре. Например, удерживающая конструкция 114 имеет предел упругости и модуль, которые позволяют устройству 100 быть введенным в организм в форме относительно низкого профиля, а также позволяют устройству 100 возвращаться к относительно расширенной форме после введения внутрь организма, и препятствуют устройству принимать форму относительно низкого профиля в организме в ответ на воздействие прогнозируемых сил, таких как гидродинамических сил, связанных с сокращением мышцы детрузора и мочеиспусканием. Таким образом, устройство 100 удерживается в организме после имплантации, при этом ограничивается или предотвращается его случайное изгнание.
Материал, используемый для формирования корпуса устройства 106 является по меньшей мере достаточно эластичным или гибким для того, чтобы позволить изменение формы устройства 100 от формы для установки до формы для удержания. Когда устройство находится в состоянии сохранения формы, часть удерживающей конструкции 104, как правило, лежит внутри части резервуара с лекарственным
средством 102, как это проиллюстрировано, хотя в других случаях часть удерживающей конструкции 104 может быть расположена внутри, снаружи, выше, или ниже резервуара с лекарственным средством 102.
Материал, используемый для формирования корпуса устройства 106 также является водопроницаемым для того, чтобы растворяющая жидкость (к примеру, моча или другая физиологическая жидкость) могла проникать в часть резервуара с лекарственным средством 102 для растворения единицы лекарственного средства 112 после имплантации устройства. Например, может быть использован силикон или другой биологически совместимый эластомерный материал. В других вариантах реализации настоящего изобретения корпус устройства выполнен по меньшей мере частично из водонепроницаемого материала.
ФИГ. 2А иллюстрирует имплантируемое устройство доставки лекарственного средства 200, которое содержит резервуар с лекарственным средством 202, заполненный лекарственным средством 212, и удерживающую конструкцию с двумя нитями 220, 222, соединенными с фиксирующим элементом 230. Как проиллюстрировано, резервуар с лекарственным средством 202 представляет собой удлиненной трубку, которая выполнена с возможность деформирования от относительно линейной установочной формы, такой как форма, проиллюстрированная на ФИГ. 2А, до относительно круглой формы состояния сохранения формы, такой как форма, проиллюстрированная на ФИГ. 2В. Лекарственное средство 212 заполняет трубку в гибкой форме таким образом, чтобы резервуар с лекарственным средством 202 был способен перемещаться между двумя формами. К примеру, лекарственное средство 212 может представлять собой некоторое количество твердых таблеток лекарственного средства, жидкость или гель. Нити 220, 222 прикрепляются к противоположным концам резервуара с лекарственным средством 202 и соединяются с помощью фиксирующего элемента 230. Фиксирующий элемент 230 является регулируемым для того, чтобы отрегулировать положение одной нити 220 по отношению к другой нити 222, в результате чего происходит регулирование положения одного конца резервуара с лекарственным средством 202 по отношению к другому концу. Устройство 200 приводится в состояние сохранения формы с помощью регулировки нитями 220, 222 при подтягивании концов резервуара с лекарственным
средством 202 близко друг к другу, а затем устройство 200 удерживается в состоянии сохранения формы за счет фиксирования нитей 220, 222 при помощи фиксирующего элемента 230. В таком варианте реализации изобретения устройство 200 приводится вручную в состояние сохранения формы путем ручной регулировки нитей 220, 222 после введения устройства 200 в мочевой пузырь.
В проиллюстрированном варианте реализации настоящего изобретения фиксирующий элемент 230 представляет собой стяжной замок, который позволяет укоротить части нитей 220, 222 от концов резервуара с лекарственным средством до стяжного замка, но в то же время предотвращает удлинение этих частей нитей 220, 222. Таким образом, концы резервуара с лекарственным средством 202 подводятся близко друг к другу за счет протягивания одной или обеих нитей 220, 222 сквозь стяжной замок, в результате чего устройство 200 приводится в состояние сохранения формы. После регулировки таким образом нитей 220, 222 стяжной замок предотвращает удлинение нитей 220, 222, удерживая при этом устройство в состоянии сохранения формы. Таким образом, приведение вручную устройства 200 в состояние сохранения формы после имплантации требует всего лишь натяжения одной или обеих нитей 220, 222, хотя в то же время могут быть использованы другие фиксирующие элементы 230, которые потребуют выполнения различных других действий. Также могут быть использованы другие фиксирующие элементы.
Для удаления устройства 200, одна или обе нити 220, 222 могут быть разрезаны, что вызывает возвращение резервуара с лекарственным средством 202 в установочную форму. После этого, устройство 200 может быть извлечено через мочеиспускательный канал. Кроме того, все устройство 200 или его часть может быть сформирована из биологически рассасывающегося (например, биоразлагаемого и биоэродируемого) материала. В одном случае разложение устройства является по существу достаточным, чтобы сделать ненужной процедуру удаления, поскольку продукты разложения могут быть экскретированы. В другом случае фиксирующий элемент 230, нити 220, 222 или часть резервуара с лекарственным средством 202 выполнена с возможностью разложения после некоторого периода времени (например, после высвобождения лекарственного средства), чтобы вызвать в нем поломку, чтобы ослабить натяжение удерживания устройства 200 в состоянии сохранения формы и позволить ему вернуться к установочной форме для извлечения через мочеиспускательный канал.
Еще один вариант реализации изобретения внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства проиллюстрирован на ФИГ. 3А-3С. В этом варианте реализации настоящего изобретения устройство содержит корпус 300, имеющий единую, непрерывную конструкцию с несколькими, раздельными просветами резервуара с лекарственным средством 320 и, необязательно, имеющий по меньшей мере один просвет удерживающей конструкции 330, в котором расположена удерживающая конструкция 360. Каждый просвет резервуара с лекарственным средством 320 имеет два определенных отверстия, как проиллюстрировано на ФИГ. 3В, и рассчитан по размерам таким образом, чтобы вмещать по меньшей мере одну единицу твердого лекарственного средства 340. Единицей твердого лекарственного средства 340 может быть таблетка лекарственного средства или же капсула. В других вариантах реализации изобретения, которые не проиллюстрированы в данном описании, каждый просвет резервуара с лекарственным средством имеет одно определенное отверстие. Корпус может быть выполнен из гибкого полимера, такого как силикон. На ФИГ. 3В представлен вид в поперечном сечении плоскости, которая делит один из просветов резервуара с лекарственным средством 320 корпуса, проиллюстрированного на ФИГ. 3А, по линии 3В-3В. Как проиллюстрировано на ФИГ. 3В, монолитный корпус 300 имеет два определенных отверстия (350а, 350b) в его просвете резервуара с лекарственным средством 320, из которых выступают оба конца единицы твердого лекарственного средства 340. В таком варианте реализации изобретения просвет удерживающей конструкции 330 является выравненным параллельно продольной оси корпуса и перпендикулярным к просвету резервуара с лекарственным средством 320. На ФИГ. 3С представлен вид в перспективе части варианта реализации изобретения устройства 300, проиллюстрированного на ФИГ. 3А, когда устройство находится в состоянии сохранения формы, в которое оно приводится при расположении удерживающей конструкции 360 в просвете удерживающей конструкции 330. Просвет резервуара с лекарственным средством 320 и удерживающая конструкция 360 в корпусе при этом варианте реализации изобретения ориентированы таким образом, что просветы резервуара с лекарственным средством 320 находятся за пределами дуги удерживающей конструкции 360. В качестве альтернативы, корпус в соответствии с ФИГ. 3С может быть повернут на 180 градусов относительно удерживающей конструкции 360 для получения конфигурации, в которой просвет резервуара с лекарственным средством 320 располагается внутри дуги удерживающей конструкции 360. В таком варианте реализации изобретения устройства обеспечивают достаточный непосредственный контакт между единицами твердого лекарственного средства и мочой, которая окружает устройство при развертывании и удерживании в мочевом пузыре. В вариантах реализации изобретения высвобождение лекарственного средства из устройства контролируется с помощью размывания открытой части поверхности единицы твердого лекарственного средства таким образом, что скорость высвобождения лекарственного средства из устройства доставки лекарственного средства является прямо пропорциональной и ограничена общей площадью открытой поверхности единиц твердого лекарственного средства.
Один из вариантов введения внутрипузырного устройства 400 в мочевой пузырь для последующего контролируемого высвобождения троспия проиллюстрирован на ФИГ. 4А и 4В. В рамках настоящего документа проиллюстрировано приведение устройства 400 в состояние сохранения формы после того, как устройство выходит из инструмента для установки 402. Инструментом для установки 402 может служить любое подходящее устройство. Это может быть такое устройство с просветом внутреннего канала как катетер, уретральный катетер или же цистоскоп. Инструментом для установки 402 может быть серийно производимое устройство или устройство, которое специально адаптировано к имеющимся устройствам для доставки лекарственного средства. На ФИГ. 4В проиллюстрировано введение устройства 400 в мочевой пузырь, при этом в качестве примера приведена анатомия взрослого мужчины. Инструмент для установки 402 вводится через мочеиспускательный канал в мочевой пузырь, а устройство 400 выходит из / через инструмент для установки 402 под воздействием тонкого зонда или струи смазывающего вещества, или их комбинации до тех пор, пока устройство 400 полностью не выйдет в мочевой пузырь и примет состояние сохранения формы, как это проиллюстрировано.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения троспий высвобождается из внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства с помощью диффузии через стенку корпуса с лекарственным средством, путем диффузии через одно или более определенных отверстий в стенке корпуса с лекарственным средством, за счет осмотического давления сквозь отверстие в корпусе с лекарственным средством, посредством размывания лекарственной формы препарата при контакте с мочой в мочевом пузыре, или их комбинации.
В вариантах реализации настоящего изобретения, в которых устройство содержит лекарственное средство в твердой лекарственной форме, элюирование лекарственного средства из устройства происходит после растворения лекарственного средства внутри устройства. Физиологическая жидкость поступает в устройство, контактирует с лекарственным средством и растворяет лекарственное средство, а затем растворенное лекарственное средство диффундирует из устройства или в протекающую жидкость из устройства под воздействием осмотического давления или за счет диффузии. К примеру, лекарственное средство может растворяться при контакте с мочой.
Впоследствии устройство может быть извлечено из организма, к примеру, в тех случаях, когда устройство не рассосалось или должно быть удалено иным способом. Устройства для извлечения в этих целях являются известными в данной области или же могут быть изготовлены специально. Устройство также может быть полностью или частично биологически рассасывающимся, в результате чего извлечение является ненужным, так как либо устройство рассасывается полностью, или же устройство достаточно расщепляется для выведения из мочевого пузыря во время мочеиспускания. Устройство не извлекается или не рассасывается до тех пор, пока не будет высвобождена некоторая часть лекарственного средства, или, предпочтительно, большая его часть или же все лекарственное средство. При необходимости, в связи с извлечением, или в более позднее время, при выполнении той же последовательности действий может быть имплантировано новое устройство, заполненное лекарственным средством.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения внутрипузырное устройство может высвобождать троспий непрерывно или же периодически для того, чтобы достичь такой концентрации троспия в мочевом пузыре, которая обеспечивает длительную терапевтически эффективную концентрацию троспия в течение периода времени от 1 часа до 6 месяцев, например, от 1 часа до 1 месяца, от 2 часов до 90 дней, от 2 часов до 2 недель, от 6 часов до 60 дней, от 6 часов до 1 недели, от 24 часов до 30 дней, от 24 часов до 14 дней, от 24 часов до 72 часов и т.д. В одном варианте реализации настоящего изобретения троспий вводят в мочевой пузырь на период вплоть до 180 дней.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения троспий вводят внутрипузырно в дозе от около 0,075 мг/сутки до коло 150 мг/сутки, например, от 0,15 мг/сутки до 15 мг/сутки, от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки в течение периода лечения. В других вариантах реализации настоящего изобретения троспий вводят внутрипузырно в дозе от около 1 мг/сутки до коло 300 мг/сутки, например, от 20 мг/сутки до 300 мг/сутки, от 25 мг/сутки до 300 мг/сутки и т.д. в течение периода лечения.
В одном варианте реализации настоящего изобретения троспий вводят внутрипузырно в мочевой пузырь пациента при среднем значении дозировки от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки на протяжении периода длительностью вплоть до 14 дней. В другом варианте реализации настоящего изобретения троспий вводят внутрипузырно в мочевой пузырь пациента при среднем значении дозировки от 1 мг/сутки до 100 мг/сутки на протяжении периода длительностью вплоть до 7 дней.
В другом варианте реализации изобретения используется внутрипузырное нанесение на стенки мочевого пузыря вещества покрытия, при этом вещество покрытия содержит лекарственное средство и одно или более из вспомогательных веществ, которые способствуют адгезии вещества покрытия к стенке мочевого пузыря и обеспечивают непрерывное контролируемое высвобождение лекарственного средства на протяжении всего периода лечения. В качестве вещества покрытия могут быть использованы мукоадгезивные композиции, такие как гели, мази, кремы, пленки, эмульсионные гели, таблетки, полимеры или их комбинации. Мукоадгезивные композиции полимеров могут содержать гидрогели или гидрофильные полимеры, поликарбофил (т.е. карбопол и т.д.), хитозан, поливинилпирролидон (PVP), лектин, полиэтиленгликолевые полимеры, целлюлозы, или их комбинации. Подходящие целлюлозы включают метилцеллюлозу (МС), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), гидроксипропилцеллюлозу (НРС) или их комбинации. Вещество покрытия может содержать усилитель проницаемости. Не имеющие ограничительного характера примеры усилителей проницаемости включают диметилсульфоксид (DMSO), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC), липиды, поверхностно-активные вещества или их комбинации. В одном варианте реализации настоящего изобретения вещество покрытия может содержать липосомы или микрочастицы, содержащие лекарственное средство.
Как проиллюстрировано на ФИГ. 5А, вещество покрытия 500 вводится в мочевой пузырь 550 таким образом, что вещество покрытия 500 входит в зацепление со стенкой мочевого пузыря 552. Вещество покрытия вводится в мочевой пузырь с помощью инструмента для установки. На ФИГ. 5В представлен вид в сагиттальном разрезе мужской мочеполовой системы, иллюстрирующий вещество покрытия 500, которое введено с помощью инструмента для установки 502 в участок имплантации. В качестве примера показана мужская анатомия, а в качестве участка имплантации показан мочевой пузырь 550. Вещество покрытия 500 представляет собой вариант реализации изобретения одного из веществ покрытия, описанных в настоящем документе. Инструмент для установки 502 может представлять собой любое устройство, предназначенное для введения в естественные отверстия организма, чтобы достичь желаемого участка имплантации. Для установки в мочевом пузыре 550, инструмент для установки 502 имеет такой размер и форму для прохождения через мочеиспускательный канал 560 пациента в мочевой пузырь 550, как это проиллюстрировано в данном описании. В качестве инструмента для установки 502 может быть использовано общеизвестное устройство, такое как катетер или цистоскоп, или пользовательское устройство. Инструмент для установки 502 используется для введения вещества покрытия 500 в организм, и впоследствии извлекается из организма, оставляя при этом вещество покрытия 500 полностью имплантированным в организме. После имплантации, вещество покрытия 500 может высвобождать лекарственное средство в организм в течение продолжительного периода. Для установки любого из устройств или лекарственных средств, описанных в настоящем документе, в другие части организма через другие естественные отверстия может быть использована сравнимая процедура. Например, как показано на ФИГ. 6, инструмент для установки 602 может быть использован для введения жидкого лекарственного средства или композиции лекарственного средства 600 в мочевой пузырь 650 посредством проведения инструмента для установки 602 через мочеиспускательный канал 660.
В одном варианте реализации настоящего изобретения вещество покрытия наносят внутрипузырно в сочетании с устройством внутрипузырной доставки. Например, троспий можно вводить в мочевой пузырь как из вещества покрытия, так и из устройства доставки. В одном варианте реализации настоящего изобретения вещество покрытия обеспечивает высвобождение троспия в течение первой части периода лечения, а устройство доставки обеспечивает высвобождение троспия в течение второй части периода лечения. Такой вариант реализации настоящего изобретения может с успехом работать лучше, чем каждый по отдельности, поскольку вещество покрытия может обеспечить более быструю доставку терапевтических уровней, в то время как устройство может проходить через индукционный период (например, время для впитывания устройством воды, чтобы растворить размещенное в нем лекарственное средство) перед высвобождением терапевтических уровней лекарственного средства. Первая и вторая части могут перекрываться.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения пациенту вводят второе лекарственное средство. Второе лекарственное средство может быть введено внутрипузырно, перорально или с помощью других путей введения. Например, второе лекарственное средство может включать гемцитабин или другое цитотоксическое средство, болеутоляющее средство, противовоспалительное средство или их комбинацию. Второе лекарственное средство может быть выбрано для лечения гиперактивности мочевого пузыря (ГМП) или показаний, не связанных с ГМП. В одном варианте реализации настоящего изобретения второе лекарственное средство предупреждает, лечит или облегчает цистит мочевого пузыря. В другом варианте реализации настоящего изобретения второе лекарственное средство предупреждает, лечит или облегчает рак мочевого пузыря или инфекции мочевого пузыря.
В одном варианте реализации настоящего изобретения первое терапевтическое средство вводят посредством вещества покрытия, а второе терапевтическое средство вводят с помощью устройства внутрипузырной доставки лекарственного средства. Первое и второе терапевтические средства могут быть одинаковыми фармацевтически активными средствами или различными фармацевтически активными средствами. В одном варианте реализации настоящего изобретения первое и/или второе терапевтическое средство содержит троспий.
Термин "пациент", используемый в данном контексте, относится к людям или другим млекопитающим, к примеру, в ветеринарном или животноводческом направлениях практического применения. В конкретном варианте реализации настоящего изобретения пациентом является взрослый человек.
Настоящее изобретение является более понятным со ссылкой на следующие не имеющие ограничительного характера примеры.
Пример 1: Скрининг антимускариновых веществ в модели перфузии мочевого пузыря крыс
Было проведено исследование с внутрипузырной перфузией хлорида оксибутинина, тартрата толтеродина или хлорида троспия крысам, которым был установлен постоянный катетер мочевого пузыря и постоянный катетер яремной вены. После операции крысы были полностью подвижными.
Перфузию лекарственных средств осуществляли с различной скоростью, концентрациями и временем. Проводили серийный отбор образцов крови и мочи, а также отбирали образцы тканей (мочевого пузыря, мочеточников, почек и предстательной железы) для определения уровня лекарственных средств и их распределения. Для определения безопасности были выполнены гистологические исследования тканей.
Как продемонстрировано в таблице 1, результаты показали, что оксибутинин демонстрировал значительно более высокую системную абсорбцию после внутрипузырного введения, чем толтеродин или троспий.
В соответствии с высокой системной экспозицией, оксибутинин продемонстрировал низкое полное восстановление. В частности, оценочная внутрипузырная абсорбция оксибутинина составила 83% от внутрипузырной дозы. Концентрация оксибутинина в моче (мкг/мл) была меньше 100 в течение 0-24 часов после воздействия и менее чем 50 в период 24-48 часов и 48-72 часов после воздействия. В отличие от этого, восстановление троспия и толтеродина было на уровне около теоретической дозы (3,3 мг/день). Концентрация троспия в моче (мкг/мл) была более 200 в течение 0-24 часов после воздействия, около 150 в период 24-48 часов после воздействия, и более 125 в период 48-72 часов после воздействия. Концентрация толтеридина в моче (мкг/мл) была больше 200 в течение 0-24 часов после воздействия и более чем 150 в период 24-48 часов и 48-72 часов после воздействия.
Эти результаты показали стабильные уровни в течение более 72 часов и отсутствие неблагоприятных эффектов на уротелий.
Пример 2: Скрининг внутрипузырной фармакологии в модели перфузии мочевого пузыря крыс
Крысам, которым был установлен катетер мочевого пузыря и катетер яремной вены, проводили внутрипузырную перфузию хлоридом оксибутинина, тартратом толтеродина или хлоридом троспия с различными дозами наращиваемых концентраций с уксусной кислотой. Интервалы между сокращениями и внутрипузырное давление измеряли во время контрольных периодов и во время периодов лечения.
Чтобы обеспечить перфузию, катетеры мочевого пузыря крыс были соединены с датчиком давления и шприц-насосом. Проводили перфузию мочевого пузыря (50 мкл/мин) физиологическим раствором в течение одного часа, чтобы получить стабильные циклы мочеиспускания. Перфузию затем переключали на слабый кислотный раствор, достаточный, чтобы стимулировать рецепторы токсичности в уротелий, не вызывая структурного или метаболического повреждения ткани. Кислотный раствор состоял из 0,5 % уксусной кислоты и имел pH около 3,5. Был зарегистрирован 45-минутный исходный уровень.
Носитель или антимускариновые лекарственные средства вводили внутрипузырно при наращивании концентраций (см. Таблицу 2 в отношении используемых лекарственных средств и концентраций) с инстилляцией уксусной кислоты (50 мкл/мин). Каждую дозу вводили в течение 30-минутного периода. Внутрипузырное давление и интервал между сокращениями регистрировали в течение последних 30 минут контрольного периода (исходный уровень) и в течение 30 минут каждого периода лечения, с одним периодом лечения, соответствующим одной дозе лекарственного средства.
Диапазон активных доз составил от 0,1 мкг/мл до 100 мкг/мл. Целевые внутрипузырные дозы были оценены как от 0,1 до 1 мкг/мл (от 0,2 до 1,5 мг/сутки). Используемые дозы занесены в Таблицу 2.
Как показано на ФИГ. 7А-7С, результаты демонстрируют, что введение каждого из оксибутинина, троспия и толтеродина вызывает зависимое от дозы снижение повышенного внутрипузырного давления, вызванного уксусной кислотой. Неожиданным, однако, было то, что троспий был уникальным по сравнению с оксибутинином и толтеродином, поскольку он увеличивал интервалы между сокращениями по сравнению с контролем. Как показано на ФИГ. 7D-7F, оксибутинина гидрохлорид (ФИГ. 7D) и толтеродина тартрат (ФИГ. 7F) оказывали незначительное влияние на интервалы между сокращениями по сравнению с контролем, а троспия хлорид (ФИГ. 7Е) удерживал интервалы между сокращениями ближе к исходным показателям. Таким образом, троспий демонстрирует больший потенциал уменьшения спазмов мочевого пузыря и непроизвольных сокращений детрузора, не подавляя общую функцию мочевого пузыря.
Эти данные показали активность в диапазоне от 0,05 до 100 мкг/мл, при среднем диурезе 1500 мл/сутки. Основываясь на этом наблюдении, подходящие внутрипузырные дозы троспия могут находиться в интервале от около 0,075 мг/сутки до около 150 мг/сутки на протяжении периода длительностью вплоть до 180 дней. Высокая доза 150 мг, как правило, не предназначена для применения в течение периода 180 дней, но может быть использована для более острых показаний.
Пример 3: Пролонгированное высвобождение троспия из устройства
Было проведено исследование in vitro, чтобы показать, что высвобождение хлорида троспия происходит по кинетике нулевого порядка в течение длительного периода времени. Был использован корпус устройства в виде силиконовой трубки, при этом в каждое устройство загружали в среднем около 77 мг хлорида троспия. Внутренний диаметр (ВД) силиконовой трубки составлял 1,5 мм. Для группы 1 (N=3), толщина стенки силиконовой трубки составляла 0,2 мм, а для группы 2 (N=3), стенка силиконовой трубки имела толщину 0,8 мм. Концы загруженной силиконовой трубки были запаяны, при этом каждое устройство имело отверстие для высвобождения, расположенное на одном из концов трубки. Диаметр отверстия для всех устройств составлял 0,28 мм. Хлорид троспия был в форме таблеток, при этом длина таблеток составляла приблизительно 3,8 см, указанные таблетки имели следующий состав: 90% хлорида троспия (TrosCl), 5% PVP и 5% PEG 8k.
Каждое устройство, загруженное лекарственным средством, помещали в среду для высвобождения, которая представляла собой 40 мл водного 150 мМ ацетатного буфера с pH 4,5. Со временем, среда для высвобождения впитывалась в силиконовую трубку и растворяла таблетки, так что солюбилизированное лекарственное средство высвобождалось через отверстие. Периодически отбирали пробы среды для высвобождения и измеряли количество троспия в среде для высвобождения. Исследование было прекращено через 50 дней, хотя устройство могло бы по-прежнему высвобождать лекарственное средство в течение более длительного периода, если бы это было позволено.
Результаты занесены в Таблицу 3, представленную ниже. Устройство с более толстой стенкой (Группа 2) обеспечивало более медленное высвобождение чем устройство с более тонкой стенкой (Группа 1), однако оба устройства обеспечивали кинетику нулевого порядка, непрерывное высвобождение терапевтически эффективных количеств хлорида троспия, в течение по меньшей мере, 50 дней.
Публикации, цитируемые в данном описании, и материалы, из которых они процитированы в связи с этим, включены в настоящем документе в качестве ссылки. Модификации и вариации способов и устройств, описанных в настоящем документе, будут очевидны для специалистов в данной области из предшествующего подробного описания. Такие модификации и вариации предназначены для внесения в объем прилагаемой формулы изобретения.
1. Лекарственный препарат, содержащий троспий, для использования в лечении дисфункции мочевого пузыря посредством локального введения троспия в мочевой пузырь пациента для того, чтобы достичь устойчивой концентрации троспия в моче в мочевом пузыре,
при этом локальное введение в мочевой пузырь пациента осуществляется при среднем значении дозировки от 0,075 мг/сутки до 150 мг/сутки троспия на протяжении периода лечения длительностью от 1 дня до 180 дней,
где устойчивая концентрация троспия в моче в мочевом пузыре составляет от 0,05 мкг/мл до 100 мкг/мл непрерывно в течение периода лечения.
2. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что локальное введение в мочевой пузырь пациента осуществляется при среднем значении дозировки от 0,15 мг/сутки до 15 мг/сутки троспия.
3. Лекарственный препарат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что длительность периода лечения составляет от 1 дня до 90 дней.
4. Лекарственный препарат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что длительность периода лечения составляет от 1 дня до 60 дней.
5. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что локальное введение в мочевой пузырь пациента является непрерывным.
6. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что локальное введение в мочевой пузырь пациента является периодическим.
7. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что троспий находится в форме хлорида троспия или другой фармацевтически приемлемой соли троспия.
8. Устройство доставки лекарственного средства, содержащее лекарственный препарат по любому из предыдущих пунктов, выполненное с возможностью высвобождать троспий при введении устройства доставки лекарственного средства в мочевой пузырь.
9. Способ введения троспия пациенту, который нуждается в лечении дисфункции мочевого пузыря, включающий:
локальное введение троспия в мочевой пузырь пациента для того, чтобы достичь устойчивой концентрации троспия в моче в мочевом пузыре,
при этом локальное введение в мочевой пузырь пациента осуществляется при среднем значении дозировки от 0,075 мг/сутки до 150 мг/сутки троспия на протяжении периода лечения длительностью от 1 дня до 180 дней,
где устойчивая концентрация троспия в моче в мочевом пузыре составляет от 0,05 мкг/мл до 100 мкг/мл непрерывно в течение периода лечения.
10. Способ по п. 9, дополнительно включающий введение пациенту по меньшей мере второго лекарственного средства.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что второе лекарственное средство вводится внутрипузырно.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что дисфункция мочевого пузыря выбрана из группы, состоящей из частого мочеиспускания, императивного позыва к мочеиспусканию, ноктурии, императивного недержания, связанного с нестабильностью детрузора, синдрома императивного мочеиспускания и гиперрефлексии детрузора.
13. Способ по любому из пп. 9-12, отличающийся тем, что троспий находится в форме хлорида троспия или другой фармацевтически приемлемой соли троспия.
14. Способ по п. 9, отличающийся тем, что устойчивая концентрация троспия в моче в мочевом пузыре составляет от 0,1 мкг/мл до 100 мкг/мл непрерывно в течение периода лечения.
15. Способ по п. 9, отличающийся тем, что устойчивая концентрация троспия в моче в мочевом пузыре составляет от 10 мкг/мл до 100 мкг/мл непрерывно в течение периода лечения.
16. Способ по п. 9, отличающийся тем, что устойчивая концентрация троспия в моче в мочевом пузыре составляет от 1 мкг/мл до 10 мкг/мл непрерывно в течение периода лечения.
17. Способ по п. 9, отличающийся тем, что лечение предназначено в отношении гиперактивности мочевого пузыря.
18. Медицинское устройство для лечения дисфункции мочевого пузыря, содержащее:
корпус, выполненный с возможностью внутрипузырного введения; и лекарственную форму, содержащую фармацевтически приемлемую соль троспия,
в котором корпус удерживает лекарственную форму и выполнен с возможностью высвобождения среднего значения дозировки от 0,075 мг/сутки до 150 мг/сутки троспия на протяжении периода лечения длительностью от 1 дня до 180 дней для достижения устойчивой концентрации троспия в моче в мочевом пузыре,
где устойчивая концентрация троспия в моче в мочевом пузыре составляет от 0,05 мкг/мл до 100 мкг/мл непрерывно в течение периода лечения.
19. Устройство по п. 18, отличающееся тем, что указанное устройство выполнено с возможностью высвобождать троспий при среднем значении дозировки от 0,15 мг/сутки до 15 мг/сутки.
20. Устройство по п. 18 или 19, отличающееся тем, что длительность периода лечения составляет от 1 дня до 90 дней.
21. Устройство по п. 18 или 19, отличающееся тем, что длительность периода лечения составляет от 1 дня до 60 дней.
22. Устройство по п. 18, отличающееся тем, что троспий поступает в мочевой пузырь из внутрипузырного устройства доставки лекарственного средства, которое высвобождает троспий в мочу в мочевом пузыре.
23. Устройство по п. 22, отличающееся тем, что внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства непрерывно высвобождает троспий в мочу в мочевом пузыре на протяжении периода лечения.
24. Устройство по п. 22 или 23, отличающееся тем, что внутрипузырное устройство доставки лекарственного средства содержит корпус, который вмещает и контролируемо высвобождает троспий и является упругодеформируемым от состояния сохранения формы для возможности удерживать устройство в мочевом пузыре пациента до установочной формы для возможности прохождения устройства через мочеиспускательный канал пациента.
25. Устройство по п. 24, отличающееся тем, что троспий, содержащийся в корпусе, находится в нежидкой лекарственной форме.
26. Устройство по п. 25, отличающееся тем, что нежидкая лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из таблеток, гранул, мягких лекарственных форм, капсул и их комбинаций.
