Способ профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек карбамилированным дарбэпоэтином в эксперименте

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте. Лабораторным крысам-самцам линии Wistar при моделировании ишемически-реперфузионных повреждений почек путём наложения атравматичных зажимов на почечные ножки на 40 минут вводят карбамилированный дарбэпоэтин в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки за 24 часа до индукции ишемии. Оценку нефропротективных свойств проводят через 24 и 72 часа. Способ обеспечивает повышение эффективности профилактики ишемически-реперфузионных нарушений почек. 1 пр., 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и урологии.

В течение последних 25 лет частота возникновения острого почечного повреждения возросла в 20 раз и составляет в среднем 13-20% всех госпитализаций [Заморский И.И. Щудрова Т.С. Линькова Н.С. и др. Нефропротективное действие пептида EDL при остром повреждении почек различного генеза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2017. – №3. – С. 376-381]. Параллельно росту заболеваемостью острым почечным повреждением увеличиваются инвалидизация и смертность от данного состояния. Ишемическое повреждение почки, усугубляющееся впоследствии реперфузией органа, является ведущей патогенетической причиной в этиологии острого почечного повреждения [Янкаускас С.С., Мациевский Д.Д., Плотников Е.Ю. и др. Использование высокочастотной ультразвуковой допплеровской техники для исследования почечного кровотока при ишемии/реперфузии почки. // Нефрология и диализ. – 2014. – №1. – С. 169-173].

На сегодняшний день перспективным направлением экспериментальной фармакологии является изучение эффективности карбамилированных форм более активного, чем эритропоэтин, дарбэпоэтина с улучшенным фармакокинетическим профилем и отсутствием эритропоэтических свойств (Cassis P., Azzollini N., Solini S., et al. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. // Transplantation. – 2011. – 92(3). – P. 271-9. doi: 10.1097/TP.0b013e3182241106; Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) / K.M. Reznikov, N.S. Gorbunova, P.D. Kolesnichenko, A.V. Tverskoy, D.A. Kostina, D.A. Bashkatova, V.A. Nikitina // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2017. – Vol. 3, №1 – P. 125-136. doi: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136.).

Известен способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Sharples E.J., Patel N., Brown P., et al.: Erythropoietin protects the kidney against the injury and dysfunction caused by ischemia-reperfusion. J Am Soc Nephrol 15: 2115–2124, 2004), включающий моделирование патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки крысам-самцам линии Wistar на 45 минут. Для профилактики ишемически-реперфузионной травмы использовали однократное внутривенное введение эритропоэтина в дозе 300 МЕ/кг за 30 или 5 минут до ишемического стимула. Способ обеспечивает уменьшение клубочковых и канальцевых повреждений (по биохимическим и гистологическим критериям), предотвращало активацию каспаз-3, -8 и -9 in vivo и снижение апоптотической гибели клеток.

Основным недостатком способа является то, что оценка ренопротективных свойств производится через 6 часов реперфузии, когда выраженность патологических изменений минимальна, что не может свидетельствовать об эффективной профилактике данного рода повреждений. С другой стороны, гистологические критерии повреждения являются полуколичественными и отражают лишь объем поражения канальцевого аппарата и не позволяют оценить степень выраженности клубочковых изменений.

Другой способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Okada T, Sawada T, Kubota K. Asialoerythropoietin has strong renoprotective effects against ischemia-reperfusion injury in a murine model. // Transplantation. 2007 Aug 27;84(4):504-10.) включает моделирование патологии путем удаления левой почки и наложения атравматичного зажима на правую почечную ножку лабораторных мышей-самок на 60 минут. Для профилактики ишемически-реперфузионной травмы использовали однократное подкожное введение асиалированного эритропоэтина в дозе 500 МЕ/кг за 30 минут до ишемического стимула. Способ обеспечивает снижение концентрации креатинина и мочевины через 24 часа, уменьшение количества клеток в стадии апоптоза и улучшает выживаемость животных на 7 сутки эксперимента.

Основным недостатком способа является то, что используемая модель позволяет оценить изменения лишь при наличии одной почки, тогда как в условиях клинической практики ишемически-реперфузионные повреждения чаще встречаются у лиц с двумя почками, кроме того, отсутствует мониторинг морфологических критериев острого почечного повреждения в динамике в периоды максимальной выраженности патологических изменений, что не может свидетельствовать об эффективной профилактике данного рода повреждений. С другой стороны, использование в качестве лабораторных животных самок, не позволяет исключить усиление протективных свойств эстрогенов.

Наиболее близким к заявленному является способ профилактики ишемически-реперфузионной травмы почек в эксперименте (Lempiäinen J, Finckenberg P, Levijoki J, Mervaala E. AMPK activator AICAR ameliorates ischaemia reperfusion injury in the rat kidney. // British Journal of Pharmacology. – 2012. – 166(6). – 1905-1915. doi:10.1111/j.1476-5381.2012.01895.x.), включающий воспроизведение модели патологии путем наложения на почечные ножки атравматичных зажимов на 40 минут с последующей реперфузией и введение лабораторному животному 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозида в дозе 500 мг/кг до моделирования ишемии, причем, 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозида вводят внутривенно за 30 минут до моделирования ишемии и выраженность нефропротективных свойств производят однократно через 24 часа реперфузии без оценки выраженности изменений в клубочках и морфометрии.

Основным недостатком способа является то, что профилактика ишемии при гистологическом исследовании подтверждается только полуколичественной оценкой острого канальцевого некроза без учета выраженности изменений в корковом веществе почек, отвечающим за клубочковую фильтрацию и отсутствием оценки процесса на третьи сутки эксперимента, когда патологические изменения достигают своего максимума, что не позволяет полностью говорить об эффективной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте.

С другой стороны, 5-амино-4-имидазолкарбоксамид рибозид-1-β-D-рибофуранозид в клинических исследованиях III фазы не подвердил свою эффективность при ишемических и реперфузионных повреждениях сердца, имеющих сходный патогенез с изучаемой моделью [Pokrywka A, Cholbinski P, Kaliszewski P, et al. Metabolic modulators of the exercise response: Doping control analysis of an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor δ (GW16) and 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR). – J Physiol Pharmacol. – 2014. – 65(4). – 469-76.]. Кроме того, в качестве средства для наркоза использовался изофлуран, который по данным литературы обладает нефропротективной активностью, что могло исказить полученные результаты исследования [Carraretto, A.R. et al. Does propofol and isoflurane protect the kidney against ischemia/reperfusion injury during transient hyperglycemia?. Acta Cir. Bras. [online]. 2013, vol.28, n.3, pp.161-166.].

Задачей предлагаемого изобретения является создание более эффективного способа профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина в эксперименте.

Поставленная задача достигается тем, что предложен способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина, включающий профилактику лекарственным средством путем однократного введения его раствора белым лабораторным животным с последующим моделирование патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки на 40 минут с последующей реперфузией кровотока в почках, причем в качестве лабораторных животных используют белых крыс линии Wistar, в качестве лекарственного средства используют карбамилированный дарбэпоэтин, вводимый в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки за 24 часа до моделирования ишемии, а оценку нефропротективных свойств проводят через 24 и 72 часа реперфузии.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является эффективный способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина в эксперименте, подтверждаемого результатами гистологического исследования с морфометрией высоты эпителия в проксимальном и дистальном отделах нефрона, площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка.

Карбамилированные формы более активного, чем эритропоэтин, дарбэпоэтина обладают улучшенным фармакокинетическим профилем и характеризуются отсутствием эритропоэтических свойств (Cassis P., Azzollini N., Solini S., et al. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. // Transplantation. – 2011. – 92(3). – P. 271-9. doi: 10.1097/TP.0b013e3182241106; Search of new pharmaceuticals on the basis of darbepoetin in the treatment of ischemic stroke (review of literature) / K.M. Reznikov, N.S. Gorbunova, P.D. Kolesnichenko, A.V. Tverskoy, D.A. Kostina, D.A. Bashkatova, V.A. Nikitina // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. – 2017. – Vol. 3, №1 – P. 125-136. doi: 10.18413/2500-235X-2017-3-1-125-136.).

Основным преимуществом предлагаемого способа является то, что введение карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 50 мкг/кг однократно за 24 часа до индукции ишемии приводит к выраженной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте, что подтверждается результатами гистологического исследования с морфометрией.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Эксперименты проведены на 70 крысах-самцах линии Wistar массой 180-220 г. Для исследования взяты крысы без внешних признаков заболевания, прошедшие карантинный режим.

Выбор крыс-самцов в эксперименте связан с наличием циклических гормональных изменений у самок и ренопротективных эффектов у эстрогенов, что может повлиять на чистоту эксперимента.

Каждая группа включала 10 крыс. Первая группа – группа ложнооперированных животных, вторая группа – с моделированием ишемически-реперфузионных повреждений почек (контроль, 24 часа), третья группа – с моделированием ишемически-реперфузионных повреждений почек (контроль, 72 часа), четвертая группа – с коррекцией патологии карбамилированным дарбэпоэтином (24 часа реперфузии), пятая группа – с коррекцией патологии карбамилированным дарбэпоэтином (72 часа реперфузии), шестая группа – с коррекцией патологии дарбэпоэтином (препарат сравнения, 24 часа реперфузии), седьмая группа – с коррекцией патологии дарбэпоэтином (препарат сравнения, 72 часа реперфузии).

Моделирование ишемически-реперфузионного повреждения почек производили следующим образом: под общей анестезией (хлоралгидрат, 300 мг/кг внутрибрюшинно) производили срединную лапаротомию, выделяли почечные ножки и последовательно накладывали атравматичные сосудистые зажимы на обе ножки с ишемическим периодом 40 минут под контролем микроциркуляции. Далее производили снятие зажимов, промывали брюшную полость 0,9% раствором натрия хлорида и послойно ушивали рану. Через 24 или 72 часа после эксперимента животных подвергали эвтаназии с последующим забором почек для морфологического исследования.

В четвертой и пятой экспериментальных группах животным за 24 часа до наложения сосудистых зажимов вводили карбамилированный дарбэпоэтин (ООО «Фармапарк») в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки однократно. В шестой и седьмой экспериментальных группах животным за 24 часа до наложения сосудистых зажимов вводили дарбэпоэтин в дозе 0,45 мкг/кг подкожно в область холки однократно.

О выраженности протективного эффекта судили по результатам гистологического исследования с морфометрией высоты эпителия в проксимальном и дистальном отделах нефрона, площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка через 24 или 72 часа реперфузионного периода.

Для проведения гистологического исследования полученный кадаверный материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном растворе формалина. По завершении фиксации из биоматериала иссекали участок тканей размерами 1х1 см, заливали в парафин по стандартной методике и изготавливали срезы толщиной 5-7 мкм.

Полученные гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по методу Ван Гизонн, по Маллори.

Микроскопирование и фотографирование осуществляли с помощью оптической системы, состоящей из микроскопа Leica CME и окуляр-камеры DCM – 510. Морфометрическое исследование включало в себя определение следующих показателей: на микрофотографиях с использованием программы Imago J проводили измерение высоты эпителиоцитов в проксимальном и дистальном отделах нефрона, измерение площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка.

Достоверность изменений абсолютных параметров определяли разностным методом вариационной статистики с нахождением средних значений сдвигов, средней арифметической и вероятности возможной ошибки (р) по таблицам Стьюдента. Различия оценивали как достоверные при p<0,05. Для расчётов использовали программу статистического анализа Microsoft Excel.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

При микроскопическом изучении гистологических срезов почки у ложнооперированных животных регистрировались нормальные морфометрические показатели: высота эпителия в проксимальных канальцах составила 11,03±0,14 мкм, в дистальных канальцах – 6,08±0,15 мкм. Площадь поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка составляли 103625,08±144,92 мкм2 и 6432,85±130,64 мкм2 соответственно. Данные показатели свидетельствуют о нормальной микроскопической картине в корковом и мозговом веществе почек.

Через сутки после оперативного вмешательства высота проксимальных эпителиоцитов увеличивалась в сравнении с ложнооперированными животными за счет явлений отека. К 3-им суткам было выявлено достоверное (р≤0,05) уменьшение высоты в 1,6 раза (7,05±0,14 мкм). В дистальных отделах нефрона изменение высоты эпителия имело туже тенденцию. При этом, снижение высоты эпителиоцитов происходило через 3-е суток после оперативного вмешательства и составило – 5,53±0,14 мкм.

Относительно изменений площади поперечного сечения почечного тельца и сосудистого клубочка, было выявлено, что на фоне незначительного уменьшения размеров почечного тельца, происходило увеличение площади сосудистого клубочка до 6984,92±186,9.

На фоне коррекции карбамилированным дарбэпоэтином через 24 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев составляла 9,59±0,23 мкм и 6,1±0,18 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка составила 5901,84±187,07 мкм2 при параллельном снижении площади почечного тельца до 9707,14±153,86 мкм2.

На фоне коррекции дарбэпоэтином через 24 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев составляла 9,05±0,13 мкм и 6,11±0,17 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка снижалась до 5712,16±153,79 мкм2 при параллельном снижении площади почечного тельца до 9740,4±164,04 мкм2.

Через 72 часа реперфузии: под действием карбамилированного дарбэпоэтина, высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 10,53±0,2 мкм и 6,15±0,17 мкм соответственно, достоверно отличаясь от группы контроля и дарбэпоэтина (р≤0,05). Площадь сосудистого клубочка составила 5486,56±167,22 мкм2 при параллельном увеличении площади почечного тельца до 9884,6±239,59 мкм2.

На фоне коррекции дарбэпоэтином через 72 часа реперфузии высота эпителия проксимальных и дистальных канальцев увеличивалась до 9,01±0,11 мкм и 5,88±0,11 мкм соответственно. Площадь сосудистого клубочка увеличивалась до 4740,96±72,09 мкм2 при площади почечного тельца до 9672,79±79,81 мкм2. Динамика результатов морфометрии структур почек представлена в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Динамика результатов морфометрии высоты эпителия канальцев в экспериментальных группах (мкм, M±m, n=10)

Примечание: a – р<0,05 в сравнении с группой ложнооперированных животных; b – р<0,05 в сравнении с группой ишемии-реперфузии.

Таблица 2

Динамика результатов морфометрии клубочковых структур в экспериментальных группах (мкм2, M±m, n=10)

Примечание: a – р<0,05 в сравнении с группой ложнооперированных животных; b – р<0,05 в сравнении с группой ишемии-реперфузии.

Таким образом, в предлагаемом способе подкожное введение карбамилированного дарбэпоэтина в дозе 50 мкг/кг однократно за 24 часа до индукции ишемии приводит к более выраженной профилактике ишемически-реперфузионных повреждений почек, чем введение дарбэпоэтина в дозе 0,45 мкг/кг, что подтверждается результатами гистологического исследования с морфометрией через 24 и 72 часа реперфузионного периода.

Способ профилактики ишемически-реперфузионного повреждения почек с использованием карбамилированного дарбэпоэтина включает профилактику лекарственным средством путем однократного введения его раствора белым лабораторным животным с последующим моделированием патологии путем наложения атравматичных зажимов на почечные ножки на 40 минут с последующей реперфузией кровотока в почках, отличающийся тем, что в качестве лабораторных животных используют белых крыс линии Wistar, в качестве лекарственного средства используют карбамилированный дарбэпоэтин, вводимый в дозе 50 мкг/кг подкожно в область холки за 24 часа до моделирования ишемии, а оценку нефропротективных свойств проводят в динамике через 24 и 72 часа реперфузии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины, в частности к новым ПЭГилированным производным факторов эритропоэза, и касается создания новых молекул конъюгатов низкосиалированного дарбепоетина и полиэтиленгликоля, обладающих эритропоэз-стимулирующей активностью, не вызывающих резкого снижения глюкозы, с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами общей формулы (I) или (II).

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению белков человека, и может быть использовано для получения рекомбинантного эритропоэтина человека.

Настоящее изобретение относится к способу очистки дарбэпоетина альфа с помощью селективного выделения из смеси структурных изоформ дарбэпоетина альфа, имеющих различное содержание сиаловой кислоты, только структурной изоформы, которая имеет высокое содержание сиаловой кислоты.
Изобретение относится к области экспериментальной биологии и медицины, а именно к способу стимуляции выработки эритропоэтина клетками костного мозга in vitro. Способ стимуляции выработки эритропоэтина клетками костного мозга in vitro, заключается в том, что неприлипающую фракцию миелоцитов культивируют CO2-инкубаторе в полной культуральной среде следующего состава: 90% среды RPMI-1640, 10% ЭТС, 280 мг/л L-глутамина, 50 мг/л гентамицина, добавляют ингибитор протеинкиназы р38 в концентрации 300 мкМ, при определенных условиях.

Группа изобретений раскрывает способ получения карбамилированного дарбэпоэтина 9C-DEPO, карбамилированного по всем аминокислотным остаткам лизина, входящим в молекулу дарбэпоэтина, содержащего карбамилированный аминокислотный остаток аланина в N-концевой области этого белка, включающий карбамилирование дарбэпоэтина в присутствии цианатов, а также лекарственное средство, включающее карбамилированный дарбэпоэтин 9C-DEPO.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде. Для этого при кровопотерях в процессе операции, составляющих до 25% от ОЦК, применяют химиотерапевтические препараты: за 3 дня до операции вводят однократно препараты: аранесп в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер в дозе 10 мг/кг перорально, за 1 день до операции перорально вводят сорбифер в дозе 10 мг/кг, перорально фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки, а в течение 3-х дней ежедневно вводят внутримышечно цианокобаламин (витамин B12) в дозе 0,2 мг.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению конъюгатов гликопротеина, обладающего активностью эритропоэтина, с производными N-оксида полиэтиленпиперазина, и может быть использовано в медицине.
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к медикаментам на основе эритропоэтина (ЭПО) для регенерации поврежденных тканей, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способу получения субстанции рекомбинантного эритропоэтина и ее нанокапсулированной форме, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантной продукции белков человека, и может быть использовано для получения гибридного рекомбинантного эритропоэтина человека.

Группа изобретений относится к медицине. Предложено применение антагониста PAR1, выбранного из ворапаксара, атопаксара, 3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропенона и их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения функционального патологического состояния в области таза и промежности, выбранного из группы синдром раздраженного мочевого пузыря, синдром гиперактивного мочевого пузыря, хронической боли в области таза и промежности и недержания мочи, и фармацевтическая композиция того же назначения на основе указанных соединений.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения средства, обладающего диуретической активностью. Способ заключается в том, что листья толокнянки обыкновенной экстрагируют 70% этиловым спиртом, осуществляя вначале две экстракции при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем при нагревании на кипящей водяной бане в течение 30 мин; объединенное извлечение упаривают под вакуумом, смешивают с силикагелем в соотношении исходной массы сырья и сорбента 3:1 и высушивают на воздухе; высушенный порошок наносят на слой силикагеля, сформированный в виде взвеси в хлороформе, и подвергают хроматографическому разделению с использованием смесей хлороформа и этилового спирта в градиентном режиме с последующим выделением из фракций, полученных при элюировании смесью растворителей хлороформ-спирт этиловый -75:25 и 70:30, 1,3,6-тригаллоилглюкозы - вещества с диуретической активностью.

Изобретение относится к полипептидам, которые действуют как модуляторы активности комплемента, фармацевтическим композициям, содержащим указанные полипептиды, и к способам применения таких модуляторов в качестве терапевтических средств, для лечения связанных с комплементом заболеваний, например, таких как воспалительное заболевание, рана, повреждение.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из циано, галогена и метила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из галогена и метила; R4 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С6-алкила; R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила; R9 выбран из группы, состоящей из C1-С6-алкила и C1-С6-алкокси; и X выбран из связи СН2 и О.

Изобретение относится к медицине, оздоровлению, способствующему избавлению от различных болезней. Проводят закисление внутренней среды последовательно по этапам: «очищение желудочно-кишечного тракта» (ЖКТ), «очищение печени и желчного пузыря», «очищение почек».
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и физиотерапии, и может быть использовано для профилактики рубцово-склеротических осложнений после оперативного лечения на верхних мочевых путях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения лекарственного средства на основе пептидов предстательной железы для лечения заболеваний мочеполовой системы мужчин.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному бензоазепина формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где R1 представляет собой гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу или , где А отсутствует или представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R6 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R7 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, пятичленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, которая может быть замещена низшей алкильной группой, пятичленную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, которая может быть замещена оксогруппой, или карбамоильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R3 представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, или атом галогена; R4 представляет собой низшую алкоксигруппу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, пятичленную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу или пятичленную неароматическую моноциклическую гетероциклическую группу (при условии, что каждая из этих гетероциклических групп содержит один атом азота, два атома азота, или один атом азота и один атом кислорода в кольце, и может содержать низшую алкильную группу); и R5 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена.

Изобретение относится к соединению формулы I: или его фармацевтически приемлемые соль или оптический изомер, где в формуле I: n выбран из 1-7, R1 обозначает С3-С7 гидрокарбил, который может быть незамещенным или необязательно замещенным галогеном, алкокси, алкоксикарбонилом, гетероциклилом или арилом; R2 обозначает арил или гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, О или S, который может быть незамещенным или необязательно замещенным одним или более заместителями из галогена, фенила, -OR6, -SR6, -NR6R7, -NHCOR6, -CONR6R7, -CN, -NO2, -COOR6, -CF3 или линейного или разветвленного С1-С4 гидрокарбила, R6 и R7 могут обозначать атом водорода или линейный или разветвленный С1-С4 гидрокарбил; R3 обозначает гидроксил, галоген, алкокси или ацилокси, при этом алкокси или ацилокси могут быть незамещенными или необязательно замещенными галогеном, гидроксилом, алкокси, гидрокарбилом, алкоксигидрокарбилом, гетероциклилом или арилом; R4 и R5 могут быть или могут отсутствовать, и, независимо, могут означать, без ограничения, заместитель, такой как галоген, гидроксил, алкокси, гидрокарбил, алкоксигидрокарбил, гетероциклил или арил, когда эти радикалы содержатся.

Группа изобретений относится к медицине. Описана лекарственная пленка пролонгированного действия, которая содержит основной компонент в виде 30%-ного водного раствора желатина, вспомогательный и лекарственный компоненты.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики ишемически-реперфузионных повреждений почек в эксперименте. Лабораторным крысам-самцам линии Wistar при моделировании ишемически-реперфузионных повреждений почек путём наложения атравматичных зажимов на почечные ножки на 40 минут вводят карбамилированный дарбэпоэтин в дозе 50 мкгкг подкожно в область холки за 24 часа до индукции ишемии. Оценку нефропротективных свойств проводят через 24 и 72 часа. Способ обеспечивает повышение эффективности профилактики ишемически-реперфузионных нарушений почек. 1 пр., 2 табл.

Наверх