Лекарственное средство, фармацевтическая композиция, способ лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида ureaplasma urealyticum

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum. Лекарственное средство для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum, которое представляет собой хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс, полученный из хвои на основе Pinus Sylvestris и Picea abies (L.) Karst, взятых в соотношении 55:45, хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс содержит воду в количестве 38-42 масс %, сумму эстрактивных веществ 55-61 масс %, сумму производных хлорофилла 0,6-1,2 масс %, причем сумма экстрактивных веществ содержит: 42-47 масс % свободных кислот, включая пинифиловую кислоту в количестве 16,5-21,4 масс % от суммы свободных кислот, 53-58 масс % нейтральных компонентов, включая в масс % от суммы нейтральных компонентов: изоабиенол в количестве 19,3-24,4; сумму каротиноидов, выбранных из лютеина, зеаксантина, β-каротина, 0,3-0,5; воски 1,7-3,1; эфирные масла 0,6-0,9. Фармацевтическая композиция для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum. Применение хвойного хлорофилло-каротинового комплекса для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum. Способ лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum. Вышеописанное средство эффективно для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 табл., 8 пр.

 

Область техники

Изобретение представляет собой группу изобретений и относится к области медицины, а именно к средствам и способам лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum.

Предшествующий уровень техники

На сегодняшний день одним из часто выявляемых условно - патогенных микроорганизмов в органах мочеполовой системы организма человека являются урогенитальные микроорганизмы вида Ureaplasma urealyticum. Интерес исследователей и практикующих врачей к изучению их роли в этиологии воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы обусловлен не только широким распространением в популяции, но и неоднозначным отношением к участию в развитии патологических процессов. Ureaplasma urealyticum присутствует в уретре, влагалище, прямой кишке у 20-75% здоровых людей [Немченко О.И., Уварова Е.В. Урогенитальный микоплазмоз (обзор литературы) // Consilium Medicum. 2007, №1, с. 45-51].

Известно, что генитальные микоплазмы передаются и распространяются при половом контакте, при прохождении плода через половые пути матери. У новорожденных детей Ureaplasma urealyticum могут быть выделены из полости рта, носа, глотки, гениталий, мочи, причем у девочек чаще, чем у мальчиков. Колонизация мочеполовых путей у детей транзиторная и исчезает довольно быстро, но у 5-20% она сохраняется и в пубертатном возрасте.

Проведенные исследования подтверждают этиологическую роль Ureaplasma urealyticum в развитии негонококкового уретрита и цистита у лиц обоего пола [Мешков В.В. Клинико-микробиологическая характеристика воспалительного процесса нижних мочевых путей, ассоциированного с Ureaplasma urealyticum у женщин: Автореф. дис. канд. мед. наук / В.В. Мешков, М., 2004, 22 с.]. Считается, что Ureaplasma urealyticum вызывает различные синдромы поражения мочеполового тракта, такие как пиелонефрит или бесплодие. Установлено, что у женщин с дизурией Ureaplasma urealyticum была преобладающим инфекционным агентом. [О.В. Лысенко, Т.В. Кузнеченкова, В.А. Игликов, В.П. Дерябина. Распространенность воспалительных заболеваний мочеполовых органов, ассоциированных с генитальными микоплазмами. Эффективность лечения. // Вестник дерматологии и венерологии. 2010, №2, с. 83-88]. Обсуждается вопрос о значении Ureaplasma urealyticum в генезе нарушений репродуктивной функции, этот микроорганизм выявлялся у 10,8% бесплодных мужчин без признаков поражения мочеполового тракта. При большой концентрации уреаплазмы деформируется сперматозоид, они прикрепляются к головке сперматозоида в средней его части, что снижает их подвижность и фертильность. Описаны также уреаплазменные простатиты, негонококкового типа, которые принимают хроническое течение и тяжело поддаются лечению. [Gambini D., Decleva I., Lupica L., Ghislanzoni M., Cusini M., Alessi E. Mycoplasma genitalium in males with nongonococcal urethritis: prevalence and clinical efficacy of eradication // Sex. Transm. Dis. 2000, Vol. 27, P. 226-229].

Известны антибактериальные препараты, которые назначаются при урогенитальных инфекциях, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum, это антибиотики: тетрациклины, макролиды, азалиды, фторхинолоны. Чувствительность микоплазм к антибиотикам лежит в очень широких пределах (Обзор статей в журнале Antimicrob. Agents Chemother, за 1992-2003 гг.). Все микоплазмы устойчивы к цефалоспоринам, пенициллинам, рифампицину, налидиксовой кислоте. В настоящее время в акушерско-гинекологической практике, особенно в лечении беременных, наиболее часто используется джозамицин (Вильпрафен), который назначается беременным женщинам с отягощенным акушерским анамнезом, если у них установлена массивная микоплазменная колонизация влагалища. При этом Вильпрафен назначается внутрь в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней. Небеременным женщинам, а также мужчинам назначают тетрациклины, в том числе доксициклин (Юнидокс Солютаб) внутрь в дозе 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней, препаратом выбора являются азитромицин, назначаемый в дозе 1 г однократно.

Однако все антибиотики, обладают побочными действиями, наносящими зачастую существенный вред организму человека, особенно их применение нежелательно в период беременности и кормления грудью. Кроме того, ряд специалистов отмечают более высокую элиминационную способность доксициклина в отношении Ureaplasma urealyticum по сравнению с макролидами. Одной из существенных проблем при применении препаратов тетрациклинового ряда является его плохая переносимость: токсическое действие на печень, кровь, снижение усвоения таких важных микроэлементов как железо, кальций, магний.

Наиболее близким аналогом заявленного изобретения является антибиотик - доксициклин, наиболее часто применяющийся в отношении этих микроорганизмов для лечения урогенитальных инфекций. [Макаров О.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии, О.В. Макаров, В.А. Алешкин, Т.Н. Савченко. М.: «МЕДпресс-информ», 2007, 464 с.]

Доксициклин - полусинтетический антибиотик группы тетрациклинов широкого спектра действия. Оказывает бактериостатическое действие за счет подавления синтеза белка возбудителей. После приема внутрь быстро и практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Несмотря на отмечающийся рост резистентности Ureaplasma urealyticum к тетрациклинам в ряде стран указанные выше режимы терапии демонстрируют сравнимую эффективность. В некоторых исследованиях указывают на то, что лечение тетрациклинами не дает должного эффекта. [Falk L., Fredlund Н., Jensen J.S. Tetracycline treatment does not eradicate Mycoplasma genitalium // Sex. Transm. Infect,2003, Vol. 79, P. 318-319].

Однако доксициклин так же, как и другие антибиотики, обладает гепатотоксичностью и может оказывать негативное действие на кровь, вызывая тромбоцитопению и нейропению. Он вызывает аллергические реакции, потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Доксициклин противопоказан к применению при беременности и в период лактации, т.к. он проникает через плацентарный барьер. Он может вызывать необратимое изменение цвета зубов, гипоплазию эмали, подавление роста костей и хрупкость скелета плода, а также развитие жировой инфильтрации печени. В связи с подавлением кишечной микрофлоры доксициклин снижает протромбиновый индекс, что требует коррекции дозы непрямых антикоагулянтов. Прием доксициклина снижает надежность контрацепции и повышает частоту кровотечений на фоне приема эстрогенсо держащих пероральных контрацептивов. Одновременное применение доксициклина и ретинола способствует повышению внутричерепного давления. При церебральных поражениях уреаплазменной этиологии у недоношенных детей применение доксициклина не оказывает клинически выраженного эффекта.

На сегодняшний день надежного антибиотика для лечения инфекций урогенитального тракта, хронического простатита и других заболеваний, ассоциированных с микоплазмами нет. В последние годы лечение микоплазмоза и его ассоциатов стало более сложным из-за появления штаммов, обладающих устойчивостью к антибиотикам и полирезистентностью к лекарственным средствам. Обосновано положение о том, что хроническая урогенитальная инфекция (уретрит, цервит, бактериальный вульвовагинит) протекает как смешанная инвазия микоплазм и служит показателем нарушения иммунорезистентности человека, поэтому приходится прибегать дополнительно к назначению антиоксидантов, иммуностимуляторов и препаратов, восстанавливающих нормальную микрофлору влагалища и кишечника (пре- и пробиотиков).

Способы лечения заболеваний урогенитального тракта, вызванного микоплазмами, в этих случаях являются комплексными, поэтапными и включают лечение препаратами не только подавляющими рост микоплазм, но и восстанавливающими микрофлору и иммунорезистентность организма. В этиотропную терапию включают массу лекарств и методов. Лечение, дополняющее антибиотикотерапию, включает иммунотерапию, общеукрепляющие препараты, физиотерапию, бактериальные препараты, восстанавливающие микрофлору (молочнокислые бактерии, лактобактерин, колибактерин). Также применяют пребиотики, содержащие лактулозу, такие как Лактусан, Дюфалак, Нормазе и пребиотик инулин, которые усиливают размножение физиологически нормальной микрофлоры влагалища и кишечника. Существующие в данное время общепринятые схемы лечения далеко не всегда дают должный эффект из-за того, что не учитывают индивидуальные особенности организма пациента: наличие сопутствующих заболеваний, изменения иммунной системы, а также особенности возбудителя (состояние его биологической активности, резистентность к антибиотикам).

Недостатками выше описанных способов лечения являются: незначительный результат, невозможность полностью подавить рост микроорганизмов и справиться с инфекцией, так как появилось много полирезистентных штаммов к антибиотикам. Также специфичность «мембранных паразитов», которые проникая внутрь клетки, не находят препятствий со стороны иммунной системы человека и способствуют распространению инфекции.

Раскрытие изобретения

Целью создания настоящего изобретения является создание нового лекарственного средства растительного происхождения, новой фармацевтической композиции растительного происхождения, обладающих антибактериальной и антиоксидантной активностью, способных подавлять очаги инфекции, рост сопутствующей патогенной микрофлоры, обладающих минимальным побочным эффектом и усиливающих иммунный ответ организма, а также нового способа лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum.

Для достижения поставленной цели авторами было предложено:

Лекарственное средство для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum, представляющее собой хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс, полученный из хвои на основе Pinus Sylvestris и Picea abies (L.) Karst, взятых в соотношении 55:45. Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс содержит воду в количестве 38-42 масс %, сумму эстрактивных веществ 55-61 масс %, сумму производных хлорофилла 0,6-1,2 масс %, причем сумма экстрактивных веществ содержит: 42-47 масс % свободных кислот, включая пинифиловую кислоту в количестве 16,5-21,4 масс % от суммы свободных кислот, 53-58 масс % нейтральных компонентов, включая в масс % от суммы нейтральных компонентов: изоабиенол в количестве 19,3-24,4; сумму каротиноидов, выбранных из лютеина, зеаксантина, β-каротина, 0,3-0,5; воски 1,7-3,1; эфирные масла 0,6-0,9.

Фармацевтическая композиция для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum содержит упомянутый выше хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители и/или растворители, при этом фармацевтическая композиция выполнена в виде раствора, суспензии, капсулы, таблетки, гранулы, суппозитория.

Применение упомянутого выше хвойного хлорофилло-каротинового комплекса для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum.

Способ лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum, включает введение эффективного количества упомянутого выше хвойного хлорофилло-каротинового комплекса в суточной дозе для человека от 100 до 1280 мг.

Осуществление изобретения

Авторами были проведены исследования заявляемого лекарственного средства растительного происхождения, обладающего антибактериальной активностью в отношении микроорганизмов вида Ureaplasma urealyticum. Средство представляет собой хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс растительного происхождения (CGNC - Conifer Green Needle Complex), который содержит биологически активные природные соединения. Это густая темно-зеленая паста с запахом хвои.

Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс CGNC можно использовать как в виде самостоятельного средства, так и в составе фармацевтических композиций в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями и вспомогательными средствами.

В своем составе хвойный комплекс CGNC содержит натриевые соли высших жирных и смоляных кислот, хлорофилл и его производные, каротиноиды, терпеноиды и их производные (соли, эфиры, ди- и трициклические терпеновые кислоты, а также их соли и эфиры, в том числе лабданового типа - пинифоловая кислота), терпеноидные спирты, в том числе изоабиенол, полипренолы и их ацетаты. Кроме того, хвойный комплекс CGNC содержит пинифоловую кислоту в количестве не менее 16-23% от общей суммы кислот и изоабиенол в количестве не менее 11-18% от нейтральной фракции, полипренолы и их ацетаты в количестве 1,5-2,5%.

Получают хвойный комплекс CGNC из строго регламентированного сырья - хвои, состоящей из 55% Pinus Sylvestris и 45% Picea abies (L.) Karst.

Авторами были проведены исследования и изучена антибактериальная активность CGNC на микроорганизмы вида Ureaplasma urealyticum.

Были проведены исследования антибактериального действия CGNC в различных концентрациях - 100, 200, 300 мг/мл. CGNC растворяли в горячей (56°С) стерильной дистиллированной воде, готовили исходный раствор в концентрации 1000 мг/мл и далее использовали его для получения растворов с заданными концентрациями. Результаты исследований проведены в несколько этапов, которые показаны на примерах.

В НИЭМ им. Пастера (Санкт-Петербург), в лаборатории иммунологии были обследованы пациенты с заболеваниями урогенитального тракта, от которых выделены жизнеспособные штаммы вида Ureaplasma urealyticum, которые апробировали на чувствительность к хвойному хлорофилло-каротиновому комплексу CGNC и доксициклину. Работа была проведена при обследовании 180 пациентов в возрасте от 23 до 51 года с заболеваниями урогенитального тракта, от которых были выделены 20 жизнеспособных штаммов. Пациенты обследовались амбулаторно: некоторые пациенты первично обратились к врачу по поводу беременности, бесплодия, хронического цистита, другие обратились вторично с диагнозом хронический вагинальный кандидоз (ХВБ), трихомоноз, микоплазмоз, хронический простатит. Некоторые имели в анамнезе сопутствующие инфекции, такие, как гарденелез, хламидиоз, а некоторые жалоб не предъявляли. У этих пациентов были обнаружены штаммы микроорганизмов вида Ureaplasma urealyticum (Приложение 1 Таблица 1).

Для Ureaplasma urealyticum препаратом сравнения был выбран доксициклин. Чувствительность к доксициклину определяли на среде S.I.R. MYCOPLASMA (BIO-RAD Laboratories) в соответствии с инструкцией к тест-системе. Для постановки теста антибиотикорезистентности концентрация возбудителя была не ниже 104 КОЕ/мл, микроорганизмы тестировали в логарифмической фазе роста. Доксициклин присутствовал в питательной среде в концентрациях 4 мг/л и 8 мг/л. Изменение цвета в пробах с обеими концентрациями доксициклина позволяла оценивать штамм как резистентный, изменение цвета в пробе, содержащей 8 мг/л антибиотика - как умеренно резистентный. Отсутствие изменения цвета в обеих пробах, как чувствительный штамм.

Пример 1. Подавление роста и размножения микроорганизмов вида Ureaplasma spp.на клинических штаммах, взятых у больных с заболеваниями урогенитального тракта в сравнении с препаратом - доксициклином. Тестирование хвойного хлорофилло-каротинового комплекса в отношении клинических штаммов микроорганизмов вида Ureaplasma spp. приведено в таблице 2.

Для работы были отобраны 10 клинических, хорошо воспроизводящихся штаммов - Ureaplasma urealyticum. После отбора штаммов, сделанных на основе тестирования анкет больных и типирования изолятов методом ПЦР-РТ, все выделенные культуры испытывали на чувствительность к хвойному хлорофилло-каротиновому комплексу (Таблица 2).

Ниже приведены данные по изучению антибактериальной активности хвойного хлорофилло-каротинового комплекса в отношении клинических штаммов Ureaplasma urealyticum в таблице 2.

Обозначения: I - относительно резистентный, R - резистентный, S - чувствительный. * - концентрация доксициклина 8 мг/л.

Пять штаммов (155-2910, 150-2910. 146-2910, 144-2910, 10-2610) погибали в присутствии хвойного комплекса в концентрациях от 100 мг/мл. Штамм 132-2610 был чувствителен к хвойному комплексу в концентрациях 200 и 300 мг/мл. Штамм 128-2910, относительно резистентный к доксициклину оказался устойчивым к хвойному комплексу во всех трех концентрациях. Штамм 125-2110 продемонстрировал умеренную чувствительность к хвойному комплексу: его концентрации 200 и 300 мг/мл существенно снижали количество Ureaplasma urealyticum, но абсолютного разрушения микроорганизмов не наблюдали.

Таким образом, штамм Ureaplasma urealyticum продемонстрировал хорошую чувствительность к хвойному комплексу, сопоставимую с чувствительностью к доксициклину (Таблица 3).

В отношении микроорганизмов вида Ureaplasma urealyticum выяснилось, что чувствительность препарата и антибиотика доксициклина лежат в одних пределах 86,6-90,0%. Но, тот факт, что Ureaplasma urealyticum, устойчивый к доксициклину, оказался чувствительным к хвойному хлорофилло-каротиновому комплексу побудил авторов продолжить исследование в этом направлении.

Пример 2. Подавление роста и размножения микроорганизмов вида Ureaplasma urealyticum, устойчивых к доксициклину.

Исследования были продолжены на клинических штаммах Ureaplasma urealyticum с целью установить будет ли хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс подавлять рост микроорганизмов, устойчивых к доксициклину. Это было сделано за счет отбора из группы пациентов в возрасте от 17 до 49 лет с урогенитальной инфекцией клинических штаммов вида Ureaplasma spp., прошедших по несколько курсов антибиотикотерапии (в том числе и доксициклином), но не добившихся успеха в лечении (Приложение 2 Таблица 4). Было обследовано 220 пациентов (95 мужчин и 125 женщин) с хроническими воспалительными заболеваниями урогенитального тракта и обследовавшихся по контакту. При этом 60% пациентов предъявляли различные жалобы в области гениталий на дискомфорт, выделения, жжение, зуд, а 40% пациентов жалоб не предъявляли и проходили обследование.

Всего было выделено 10 жизнеспособных штаммов Ureaplasma spp., устойчивых к антибиотику - доксициклину. Штаммы Ureaplasma spp., устойчивые к доксициклину, выделены от пациентов, из которых женщины составляют 50% с диагнозом цервицит, цистит, бактериальный вагиноз и 50% мужчин с диагнозом уретрит, хронический простатит, хламидиоз, а также обследованные по контакту с половыми партнерами, инфицированными микроорганизмами рода Ureaplasma spp. Все пациенты указывали на многократное (2-3 курса) и длительное лечение (до 5 курсов) антибиотиками в анамнезе, которое не принесло положительного эффекта при лечении основного заболевания, связанного с инфекцией урогенитального тракта. (Приложение 2 Таблица 4).

Обозначения: R - резистентный

Как видно из таблицы 5, изучение антибактериальной активности препарата в отношении 10 штаммов Ureaplasma spp., устойчивых к доксициклину, установило, что хвойный комплекс ингибировал рост и размножение этих микроорганизмов. Только один штамм 1461603, изолированный от пациентки с диагнозом цистит, многократно и неэффективно пролеченной антибиотиками, был устойчив к действию хвойного комплекса. Штамм 1242203 сохранял свою жизнеспособность в присутствии хвойного комплекса в концентрации 100 мг/мл, но разрушался при более высоких концентрациях этого препарата.

Таким образом, в данном случае - при выделении клинических штаммов Ureaplasma spp., устойчивых к доксициклину, хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс был высоко эффективен при всех концентрациях от 100 до 300 мг/мл и подавлял рост в 80-90% случаях, тогда как препарат сравнения доксициклин был не активен.

Таким образом, в 90% случаях хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс в максимальной концентрации подавлял рост и размножение микроорганизма вида Ureaplasma spp., в то время как антибиотик доксициклин не действовал на эти штаммы. Полученные данные демонстрируют новые свойства и специфическое действие препарата в отношении этого микроорганизма, на который не действует антибиотик, и показывает возможность использования хвойного хлорофилло-каротинового комплекса даже в тех случаях, когда антибиотикотерапия не оказывает эффекта.

Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс можно использовать как в виде самостоятельного средства, так и в составе фармацевтических композиций в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями и вспомогательными средствами.

Эффективное количество находится в пределах от 1,0 до 1500 мг в сутки и может вводиться в виде одной дозы или нескольких доз. Более конкретные количества зависят от вида патологии, состояния больного, наличия выделенных штаммов микроорганизмов, поскольку выбор доз и длительность лечения строго индивидуальны.

Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (капсулы, таблетки, гранулы, порошки и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии, эмульсии) лекарственные формы для приема внутрь, полутвердые формы для наружного применения (крема, гели, мази) или традиционные формы для ректального и вагинального введения (суппозитории).

Композиции для приема внутрь могут содержать традиционные для них вспомогательные вещества/ингредиенты, их можно изготовить в твердой или жидкой форме: в виде капсул, таблеток, раствора, суспензии или сиропа. Они могут содержать любые приемлемые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сахар, желатин, сорбитол, каррагинин или поливинилпирролидон), наполнители (лактоза, соевое масло, крахмал, фосфат кальция, сорбитол), таблетирующие лабриканты (например, стеарат магния, диоксид кремния), дезинтеграторы (например, гидроксипропилкрахмал, глицерин, поливинилпирролидон (ПВП), микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), добавки повышающие текучесть (например, коллоидная двуокись кремния; тальк), увлажнители (например, натрия лаурил сульфат), поверхностно-активные или диспергирующие вещества.

Жидкие формы для приема внутрь могут включать растворители (вода, растительные или животные масла, минеральное масло), декстрозу, иные растворы сахаридов, гликоли и поверхностно-активные или диспергирующие вещества (ПАВ), красители и вкусовые добавки.

Указанные композиции готовят известными общепринятыми методами, включающими смешивание активного ингредиента с носителем, который может содержать один или более вспомогательных ингредиентов, использование влажного или сухого процесса получения из смеси готового к продаже продукта.

Таблетки можно получать прессованием на соответствующем оборудовании, при этом активный ингредиент в форме пасты, порошка или гранул в случае необходимости смешивается с наполнителями (например, с лактозой, фосфатом кальция, сахарами, сорбитолом, микрокристаллической целлюлозой), связующими добавками (например, повидоном, крахмалом, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), лубрикантами (например, стеариновой кислотой, стеаратом магния), добавками повышающими текучесть (например, коллоидная двуокись кремния; тальк), инертными растворителями, дезинтеграторами (такими как производные целлюлозы, крахмал, поперечно-связанный повидон, натрия карбоксиметилцеллюлоза), поверхностно-активными или диспергирующими веществами. Таблетки, полученные формованием на соответствующем оборудовании, содержат смесь увлажненного порошка хвойного комплекса с инертными жидкими растворителями.

Фармацевтическую композицию можно производить в форме сухих гранул или порошка, либо в виде сырья для процесса таблетирования, либо в виде гранул, сформированных во время процесса производства таблеток с помощью процесса грануляции, в котором хвойный комплекс CGNC и носители гранулируются с помощью раствора подходящих связующих веществ (например, водного раствора ПВП, крахмальных паст, и т.д.).

В случае необходимости таблетки можно получать с различной оболочкой: для маскирования вкуса или для лучшей сохранности, или для замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента.

Оболочка таблеток обычно включает формирователь пленки, такой как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ПВП, и пластификаторы, такие как триацетин, полиэтиленгликоль, или глицерол, омутители (например, тальк), красители, и иногда глянец, как например, пчелиный воск или карнауба воск. Энтеральные покрытия включают энтеральные полимеры, такие как акрилаты (Eudragits), эфиры фталатов (например, фталат ацетатацеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы).

Оболочка капсул обычно включает формирователь пленки (желатин, каррагенин, и т.д.), пластификатор (глицерин, триацетин, вода) и другие вспомогательные вещества, такие как буферные системы, консерванты, красители. Оболочки можно получать, например, из гидроксипропилкрахмала, 2-х основного фосфата натрия, глицерина, или гидроксипропилметилцеллюлозы или ее смеси с желирующими веществами (каррагинин, желатин, воски) в разных соотношениях для обеспечения желательного профиля высвобождения.

Композиции для парентерального введения можно готовить как традиционными в фармации методами (растворы, суспензии), так и в виде водных микроэмульсий согласно патенту RU 2189231 на основе раствора Хенкса с 10% раствором этанола или другими методами. Они могут включать воду, фармацевтически приемлемые жиры или масла, спирты или другие органические растворители, поверхностно-активные вещества и/или антиоксиданты, консерванты. Обычные концентрации хвойного комплекса находятся в диапазоне от 0,01% до 80%. Готовые составы могут содержать разовую дозу или выполняться в виде флаконов, содержащих несколько разовых доз. Готовые лекарственные формы в случае необходимости могут содержать стабилизаторы, буферные системы, и иные вспомогательные средства.

Ректальные или вагинальные суппозитории могут включать известные в индустрии традиционные ингредиенты такие как гидрофобные или гидрофильные основания (например, твердые жиры, масло какао и/или его производные, полусинтетические глицериды (Novata, Wittespol, Suppocire или Ovucire серии), полиэтилен гликоли, глицерин, желатин), вещества повышающие вязкость (стеариновая кислота, коллоидная двуокись кремния), механические усилители (касторовое масло, глицерин, полисорбаты), эмульгаторы (лецитин, полисорбаты, цетостеариловый спирт), и другие вещества, такие как консерванты и буферные системы. Вагинальные суппозитории также можно сформировать в форме таблеток, и даже с некоторой степенью пузырения. Они обычно производятся в результате процесса грануляции и часто используют водорастворимый разбавитель, такой как лактоза.

Композиции для наружного применения готовят традиционными в фармации методами, смешивая жировую основу с помощью эмульгатора с водной основой, в которую вводят хвойный комплекс.

Примеры фармацевтических композиций:

Пример №1. Жидкая водорастворимая пероральная форма суспензия.

Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс	1-15 масс. %
Tween80	2-10 масс. %
Этанол	1-10 масс. %
Очищенная (апирогенная)	вода остальное до 100 масс. %.

Смешивают CGNC с Твином-80 и этанолом до получения однородной массы при перемешивании и температуре 50-80°С, затем небольшими порциями постепенно добавляют очищенную (апирогенную воду) до получения коллоидного раствора, разливают во флаконы, стерилизуют.

Пример №2. Жидкая жирорастворимая пероральная форма.

Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс	5-60 масс. %
Лецитин	5-10 масс. %
Растительное масло дезодорированное
(подсолнечное и/или оливковое, и/или кокосовое,
и/или арахисовое, и/или касторовое масло)	остальное до 100 масс. %.

Смешивают CGNC, лецитин и растительное масло в указанной пропорции, нагревают смесь до 50-60°С, перемешивают и разливают во флаконы с дозатором, стерилизуют.

Пример №3. Пероральная форма в виде таблеток.

Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс	5-45 масс. %
Лактоза	5-40 масс. %
Крахмал	20-30 масс. %
МКЦ	5-40 масс. %
ПВП	2-5 масс. %
Стеарат кальция	0,5-2,0 масс. %.

Пример №4. Мягкие пищевые капсулы.

Содержимое капсулы.

Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс	5-40 масс. %
Растительное масло дезодорированное и/или
соевое масло, кокосовое масло, и/или
гидроксипропилкрахмал	до 100 масс. %.

Оболочка капсулы.

Пленкообразующее вещество	10-25 масс. %
(желатин, каррагенин)
Глицерин	5-20 масс. %
Буфер	0-1 масс. %
Краситель	по требованию
Консервант	0,1-2 масс. %
Вода	остальное до 100 масс. %.

Указанные ингредиенты смешивают, помещают в капсулы, которые упаковывают в блистеры.

Пример №5. Ректальные или вагинальные суппозитории

Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс	100-500 мг (4-20 масс. %)
Лецитин	25-250 мг (1-10 масс. %)
Касторовое масло	50-250 мг (2-10 масс. %)
Консервант	0,001-0,2 масс. %
Масло какао	до 2,500 мг.

Пример №6. Вагинальные суппозитории.

Они обычно весят 2-4 г, и примеры указывают на то, что содержание активных веществ (твердых) обычно бывает около 10-25%.

Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс	100-500 мг (4-20 масс. %)
Касторовое масло	50-250 мг (2-10 масс. %)
Коллоидный кремний	50-500 мг (2-20 масс. %)
PEG 4000	до 2,500 мг.

Пример №7. Мазь для наружного применения 10%.

1 г мази содержит 300 мг хвойного комплекса CGNC и вспомогательные вещества: натрия бикарбонат, макрогол 400, макрогол 4000, макрогол 1000, вода очищенная; мазь расфасовывают в тубы алюминиевые по 20 г и помещают в картонную упаковку.

Пример №8. Гель вагинальный.

Хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс	3-15 масс. %
Карбапол	0,5-3,0 масс. %
Триэтаноламин (ТЭА) или 15% раствор
натриевой щелочи	0,2-2,0 масс. %
Полисорбат	0,001-5 масс. %
Консервант	0,001-0,2 масс. %
Глицерин	10-30 масс. %
Вода	остальное до 100 масс. %.

Промышленная применимость

Проведенные исследования и испытания показали, что использование хвойного хлорофилло-каротинового комплекса (как в виде самостоятельного средства, так и в составе фармацевтических композиций в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями и вспомогательными средствами) при лечении урогенитальных инфекций, ассоциированных с микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum, в том числе штаммами, устойчивыми к доксициклину, является бережным методом лечения и найдет широкое применение в медицине. Полученные данные демонстрируют новые свойства и специфическое действие препарата в отношении штаммов этих микроорганизмов, в том числе устойчивых к доксициклину.

Так на сегодняшний день препараты с хвойным хлорофилло-каротиновым комплексом зарекомендовали себя препаратами, обладающими минимальными побочными явлениями (индивидуальная непереносимость) по сравнению с антибиотиками. Технология изготовления препаратов включает в себя известные общепринятые методы и не требует дорогостоящего оборудования.

Приложение 1

Обозначения: НМЦ - нарушение менструального цикла, АБ-антибиотикотерапия, ХБВ-хронический бактериальный вагиноз

Приложение 2

1. Лекарственное средство для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum, отличающееся тем, что оно представляет собой хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс, полученный из хвои на основе Pinus Sylvestris и Picea abies (L.) Karst, взятых в соотношении 55:45, хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс содержит воду в количестве 38-42 масс %, сумму эстрактивных веществ 55-61 масс %, сумму производных хлорофилла 0,6-1,2 масс %, причем сумма экстрактивных веществ содержит: 42-47 масс % свободных кислот, включая пинифиловую кислоту в количестве 16,5-21,4 масс % от суммы свободных кислот, 53-58 масс % нейтральных компонентов, включая в масс % от суммы нейтральных компонентов: изоабиенол в количестве 19,3-24,4; сумму каротиноидов, выбранных из лютеина, зеаксантина, β-каротина, 0,3-0,5; воски 1,7-3,1; эфирные масла 0,6-0,9.

2. Фармацевтическая композиция для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum, отличающаяся тем, что она содержит хвойный хлорофилло-каротиновый комплекс по п. 1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители и/или растворители.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что выполнена в виде раствора, суспензии, капсулы, таблетки, гранулы, суппозитория.

4. Применение хвойного хлорофилло-каротинового комплекса по п. 1 для лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum.

5. Способ лечения урогенитальных заболеваний организма человека, вызванных микроорганизмами вида Ureaplasma urealyticum, отличающийся тем, что вводят эффективное количество хвойного хлорофилло-каротинового комплекса по п. 1 в суточной дозе для человека от 100 до 1280 мг.