Орально распадающийся пленочный препарат, содержащий тадалафил, и способ его приготовления

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно: к орально распадающемуся пленочному лекарственному препарату и способу его получения. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат содержит в качестве активного ингредиента тадалафил, а в качестве пленкообразующего агента комбинацию пуллулана, имеющего среднюю молекулярную массу в диапазоне от 50000 до 200000 г/моль, и поливинилпирролидона K-90, при этом массовое соотношение тадалафила, пуллулана и поливинилпирролидона K-90 составляет 1 : 1,8-2,5 : 0,8-1,3. Согласно предложенному способу компоненты препарата растворяют или диспергируют в этаноле или смеси этанола и воды с образованием раствора или дисперсии; а затем наносят раствор или дисперсию, полученную на предыдущем этапе, на гидрофобную пленку, с последующим высушиванием продукта. Группа изобретений обеспечивает пленочный препарат, обладающий хорошей стабильностью, отсутствием буккальной абсорбции и проявляющий биоэквивалентность к тадалафил-содержащей таблетке. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 5 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к орально распадающемуся пленочному препарату, содержащему тадалафил в качестве активного ингредиента, а также к способу его приготовления. Более конкретно, настоящее изобретение относится к тадалафил-содержащему орально распадающемуся пленочному препарату, содержащему комбинацию пуллулана и поливинилпирролидона в качестве пленкообразующего агента, а также к способу его приготовления.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эректильная дисфункция (ЭД) является распространенным заболеванием, которому подвержено приблизительно 10% взрослых мужчин, и сообщалось, что от нее страдают около 150 миллионов по всему миру, 30 миллионов в США и 2,5-3 миллиона в Корее. Из-за увеличивающегося старения населения, вызванного явлением старения общества, а также стрессов и переутомления в условиях индустриализации и радикальных изменений общества, число пациентов, страдающих от эректильного расстройства, имеет тенденцию к резкому возрастанию. В 2020 году число больных будет, как ожидается, составит более 300 миллионов, что более чем вдвое больше, чем сейчас.

Тадалафил имеет следующую структуру, и его химическим названием является (6R,12aR)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-пиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион. Тадалафил действует как ингибитор циклического гуанозина-3',5'-монофосфата фосфодиэстеразы 5 типа (цГМФ ФДЭ), сходного с силденафилом (Виагра) и варденафилом (Левитра), однако, поскольку его селективность ФДЭ5/ФДЭ6 лучше, чем у силденафила, в последнее время он отмечается как вещество для лечения ЭД.

Между тем, в последнее время, учитывая ситуацию, совместимость и т.д. при использовании ED препаратов, проводились исследования по применению пленочных препаратов вместо существующих пероральных препаратов, таких как таблетки, капсулы и т.д. Что касается пленочного препарата, даже пациенты, которые испытывают трудности при глотании или съедании препаратов, могут легко принимать это лекарство, и оно также имеет то преимущество, что препараты могут вводиться перорально без воды. Как правило, в случае с пленочными препаратами, активные ингредиенты получают путем дисперсии или суспензии без растворения активных ингредиентов, поэтому оно может быть более эффективным, чтобы производить умеренно растворимые в воде вещества, такие как тадалафил, в форме пленочного препарата.

Однако, тадалафил является лекарственным средством, имеющим очень низкую растворимость, и относится к классу II или IV по BCS (биофармацевтической системе классификации). Сообщалось, что он фактически не растворим в воде, и только небольшое количество растворяется в нескольких органических растворителях, таких как метанол, этанол и ацетон. Кроме того, существует проблема, что скорость растворения тадалафила снижается за счет связывания между полимерной матрицей и тадалафилом в полимерной основе тадалафил-содержащего орально распадающегося пленочного препарата. Соответственно, при приготовлении тадалафил-содержащего орально распадающегося пленочного препарата главной заботой является увеличение растворимости лекарственного средства (активного ингредиента) для повышения скорости его растворения. В этом отношении, одним из путей повышения растворимости умеренно растворимого активного материала является увеличение площади поверхности частиц активного материала путем измельчения или микронизации материала (WO 01/08688). Более конкретно, размер частиц тадалафила должен быть уменьшен до меньше 40 мкм, чтобы достичь нужной растворимости или высвобождения, и тадалафил, имеющий размер частиц, равный 40 мкм или менее, используется для коммерчески доступных таблеток (таблетки Сиалис).

В то же время, желательно, чтобы тадалафил-содержащий орально распадающийся пленочный препарат был биоэквивалентен коммерчески доступной таблетке (т.е. таблетке Сиалис). А также, необходимо, чтобы не было значительной буккальной абсорбции, которая может быть привнесена в соответствии с характеристиками (т.е. быстрый распад) орально распадающегося пленочного препарата. Тем не менее, в соответствии с полимерными основаниями орально распадающегося пленочного препарата, полученные препараты не только демонстрируют совершенно различные модели растворения, но и вызывают проблемы низкой стабильности.

РАСКРЫТИЕ

Техническая задача

Авторы настоящего изобретения провели различные исследования с целью разработки орально распадающегося пленочного препарата, который проявляет биоэквивалентность к тадалафил-содержащей таблетке, и при этом не показывая буккальной абсорбции. В частности, авторы настоящего изобретения оценивали фармакокинетические характеристики, стабильность и т.д. тадалафила, с использованием различных полимерных оснований (то есть, пленкообразующих агентов). Удивительно, но авторами настоящего изобретения обнаружено, что, когда комбинация особых пленкообразующих веществ, то есть, комбинация пуллулана и поливинилпирролидона, используется в качестве пленкообразующего агента, полученный орально распадающийся пленочный препарат проявляет не только биоэквивалентность к тадалафил-содержащей таблетке, но и превосходную стабильность, а также не проявляет буккальной абсорбции.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение тадалафил-содержащего орально распадающегося пленочного препарата, содержащего комбинацию пуллулана и поливинилпирролидона в качестве пленкообразующего агента.

А также, другой задачей настоящего изобретения является разработка способа получения тадалафил-содержащего орально распадающегося пленочного препарата.

Техническое решение

В соответствии с объектом настоящего изобретения, предлагается орально распадающийся пленочный препарат, содержащий тадалафил в качестве активного ингредиента, и комбинацию пуллулана и поливинилпирролидона в качестве пленкообразующего агента.

В орально распадающемся пленочном препарате согласно настоящему изобретению упомянутый тадалафил может иметь размер частиц d₉₀ 40 мкм или менее, предпочтительно размер частиц d₉₀ в диапазоне от 5 до 25 мкм. А также, упомянутый пуллулан может иметь средневесовую молекулярную массу в диапазоне от 50,000 до 200,000, а упомянутый поливинилпирролидон может иметь средневесовую молекулярную массу в диапазоне от 700,000 до 2,500,000. В одном варианте осуществления, массовое отношение тадалафила, пуллулана и поливинилпирролидона может быть 1:1.8~2.5:0.8~1.3, предпочтительно 1:2:1.

Орально распадающийся пленочный препарат согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя гидроксипропилцеллюлозу в качестве солюбилизирующего агента. Упомянутая гидроксипропилцеллюлоза может присутствовать в количестве 1.5~3% (вес/вес) в расчете на общую массу орально распадающегося пленочного препарата.

Орально распадающийся пленочный препарат согласно настоящему изобретению может также включать в себя один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, пластификатора, подслащивающего агента, вкусового агента и окрашивающего агента. В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество может представлять собой лаурилсульфат натрия; пластификатор может представлять собой полиэтиленгликоль; а подслащивающий агент может представлять собой смесь сукралозы и маннита.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен орально распадающийся пленочный препарат, содержащий тадалафил 15~20% (вес/вес), пуллулан 30~40% (вес/вес), поливинилпирролидон 15~20% (вес/вес), гидроксипропилцеллюлозу 1.5~3% (вес/вес), поверхностно-активное вещество 0.3~1.0% (вес/вес), пластификатор 3~7% (вес/вес), подслащивающий агент 18~23% (вес/вес), вкусовой агент 1.5~3% (вес/вес), и окрашивающий агент 1.5~3% (вес/вес), в расчете на единицу препарата. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен орально распадающийся пленочный препарат, содержащий 20 мг тадалафила, 40 мг пуллулана, 20 мг поливинилпирролидон, 2 мг гидроксипропилцеллюлозы, 0,5 мг поверхностно-активного вещества, 5 мг пластификатора, 22 мг подслащивающего агента, 2 мг вкусового агента, и 2 м окрашивающего агента на единицу препарата.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ получения орально распадающегося пленочного препарата, который включает в себя:

(a) растворение или диспергирование тадалафила, пуллулана, поливинилпирролидона, опционально солюбилизирующего агента и фармацевтически приемлемого наполнителя в этаноле, либо смеси этанола и воды с образованием раствора или дисперсии; а также

(b) нанесение раствора или дисперсии, полученной на этапе (а), на гидрофобную пленку, с последующим высушиванием продукта.

В способе согласно настоящему изобретению, весовое соотношение этанола и воды в смеси этанола и воды может составлять 1:2.5~5.0. А также, этап (b) может быть осуществлен путем дегазации раствора или дисперсии, полученной на этапе (а) для удаления воздушных пузырьков, формования полученного раствора или дисперсии на гидрофобной пленке, с последующим высушиванием продукта.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Орально распадающийся пленочный препарат согласно настоящему изобретению может быть приготовлен таким образом, чтобы проявлять биоэквивалентность к тадалафил-содержащей таблетке, и при этом не проявлять буккальной абсорбции. А также, орально распадающийся пленочный препарат согласно настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 приведены результаты сравнительных испытаний на растворение орально распадающегося пленочного препарата, полученных в примерах и сравнительного препарата.

На фиг. 2 показаны профили концентрации плазмы в зависимости от предписания орально распадающегося пленочного препарата согласно настоящему изобретению, а также сравнительного препарата.

На фиг. 3 показаны профили концентрации плазмы в зависимости от предписания орально распадающегося пленочного препарата, содержащего только пуллулан в качестве пленкообразующего агента; а также сравнительного препарата.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает орально распадающийся пленочный препарат, содержащий тадалафил в качестве активного ингредиента, и комбинацию пуллулана и поливинилпирролидона в качестве пленкообразующего агента.

В орально распадающемся пленочном препарате согласно настоящему изобретению, тадалафил, используемый в качестве активного ингредиента, может быть использован в терапевтически эффективном количестве, например, в количестве, составляющем от 1 до 40 мг, предпочтительно приблизительно 20 мг, на единицу орально распадающегося пленочного препарата, однако не ограничивается ими. Упомянутый тадалафил может иметь размер частиц 40 мкм или менее, предпочтительно d₉₀ размер частиц, составляющий от 5 до 25 мкм.

Орально распадающийся пленочный препарат согласно настоящему изобретению содержит комбинацию пуллулана и поливинилпирролидона в качестве пленкообразующего агента. В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что когда комбинация пуллулана и поливинилпирролидона используется в качестве пленкообразующего агента, полученный орально распадающийся пленочный препарат проявляет не только биоэквивалентность к тадалафил-содержащей таблетке, несмотря на то, что не проявляет буккальной абсорбции, но и отличную стабильность. Упомянутый пуллулан может иметь средневесовую молекулярную массу в диапазоне от 50,000 до 200,000, предпочтительно от 80,000 до 150,000. А также, упомянутый поливинилпирролидон может иметь средневесовую молекулярную массу в диапазоне от 700,000 до 2,500,000, предпочтительно от 800,000 до 2,000,000. Чтобы приготовить препарат таким образом, чтобы тот проявлял биоэквивалентность к тадалафил-содержащей таблетке, массовое отношение тадалафила, пуллулана и поливинилпирролидона предпочтительно должно составлять 1:1.8~2.5:0.8~1.3, более предпочтительно 1:2:1.

Орально распадающийся пленочный препарат согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя гидроксипропилцеллюлозу в качестве солюбилизирующего агента. Упомянутая гидроксипропилцеллюлоза оптимизирует взаимодействие между тадалафилом и пленкообразующим агентом; а также увеличивает растворимость тадалафила в растворе, содержащем пленкообразующий агент в процессе получения, таким образом, увеличивая его гомогенность. Упомянутая гидроксипропилцеллюлоза может присутствовать в 1.5~3% (вес/вес) в расчете на общую массу орально распадающегося пленочного препарата.

При необходимости, орально распадающийся пленочный препарат согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый наполнитель. Например, фармацевтически приемлемый наполнитель может представлять собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, пластификатора, подслащивающего агента, вкусового агента и окрашивающего агента.

Примеры поверхностно-активных веществ, включающих в себя лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сахарозы (например, Dub SE 11S, Dub SE XS и т.д.), предпочтительно натрий лаурил сульфат. Поверхностно-активное вещество может быть использовано, например, в количестве, составляющем от 0,3 до 1,0% (вес/вес), предпочтительно от 0,4 до 0,6% (вес/вес), в расчете на общую массу препарата, однако не ограничивается этим.

Примеры пластификатора включают в себя полиэтиленгликоль, сорбит, мальтит, ксилит, глицерин, пропиленгликоль, крахмальную патоку, глицерин, триацетин, глицерин олеат, эфир сахарозы и жирных кислот, жирные кислоты со средней длиной цепи и т.д., предпочтительно полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 200). Пластификатор может быть использован, например, в количестве от 3 до 7% (вес/вес), предпочтительно от 3 до 5% (вес/вес), в расчете на общую массу препарата, однако не ограничивается этим.

Примеры подслащивающего агента включают в себя сукралозу, маннит, мальтозу, фруктозу, галактоолигосахаридом, галактозу, фруктоолигосахаридом, декстрин, неогесперидин, лактозу, глюкозу, сорбит, ксилит, инозит, аспартам, стевиозид, ацесульфам калия, сахарин натрия, лимонное масло и т.д., предпочтительно комбинацию сукралоза и маннита. Подслащивающий агент может быть использован, например, в количестве от 18 до 23% (вес/вес), предпочтительно от 19 до 21% (вес/вес), в расчете на общую массу препарата, однако не ограничивается этим.

Примеры вкусового агента включают в себя любые компоненты, обычно используемые в пероральном фармацевтическом препарате, такие как фруктовый вкус, мятный аромат, аромат апельсина и т.д., без ограничений. А также, примеры окрашивающего агента включают в себя любые компоненты, обычно используемые в пероральном фармацевтическом препарате, такие как природный пигмент, пигментный деготь, синий №1, и т.д., без ограничений. Вкусовой агент и окрашивающий агент может быть использован в соответствующих количествах, которые могут быть соответствующим образом определяться специалистом в данной области техники.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечивается орально распадающийся пленочный препарат, содержащий тадалафил 15~20% (вес/вес), пуллулан 30~40% (вес/вес), поливинилпирролидон 15~20% (вес/вес), гидроксипропилцеллюлозу 1.5~3% (вес/вес), поверхностно-активное вещество 0.3~1.0% (вес/вес), пластификатор 3~7% (вес/вес), подслащивающий агент 18~23% (вес/вес), вкусовой агент 1.5~3% (вес/вес), и окрашивающий агент 1.5~3% (вес/вес), в расчете на единицу препарата. В другом варианте осуществления настоящего изобретения обеспечивается орально распадающийся пленочный препарат, содержащий 20 мг тадалафила, 40 мг пуллулана, 20 мг поливинилпирролидона, 2 мг гидроксипропилцеллюлозы, 0,5 мг поверхностно-активного вещества, 5 мг пластификатора, 22 мг подслащивающего агента, 2 мг вкусового агента, и 2 мг окрашивающего агента на единицу препарата.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения упомянутого орально распадающегося пленочного препарата. То есть, настоящее изобретение обеспечивает способ получения орально распадающегося пленочного препарата, который включает в себя: (а) растворение или диспергирование тадалафила, пуллулана, поливинилпирролидона, опционально солюбилизирующего агента и фармацевтически приемлемого наполнителя в этаноле или смеси этанола и воды, с образованием раствора или дисперсии; и (b) нанесение раствора или дисперсии, полученной на этапе (а), на гидрофобную пленку, с последующим высушиванием продукта.

На этапе (а), упомянутый тадалафил может иметь размер частиц d₉₀ 40 мкм или менее, предпочтительно d₉₀ размер частиц в диапазоне от 5 до 25 мкм. Упомянутый пуллулан может иметь средневесовую молекулярную массу в диапазоне от 50,000 до 200,000, предпочтительно от 80,000 до 150,000. Упомянутый поливинилпирролидон может иметь среднюю молекулярную массу в диапазоне от 700,000 до 2,500,000., предпочтительно от 800,000 до 2,000,000. А также, массовое отношение тадалафила, пуллулана и поливинилпирролидона предпочтительно составляет от 1:1.8~2.5:0.8~1.3, более предпочтительно от 1:2:1. Солюбилизирующий агент может представлять собой гидроксипропилцеллюлозу, которая может быть использована в 1.5~3% (вес/вес) в расчете на общую массу орально распадающегося пленочного препарата. Фармацевтически приемлемый наполнитель может представлять собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, пластификатора, подслащивающего агента, вкусового агента и окрашивающего агента. Примеры и количества в них такие же, как описано выше. Весовое соотношение этанола и воды в смеси этанола и воды, используемой на этапе (а), может составлять 1:2.5~5.0, предпочтительно приблизительно 1:3.

Этап (b) может дополнительно включать в себя дегазацию раствора или дисперсии, полученной на этапе (а), чтобы удалить пузырьки воздуха. То есть, этап (b) может быть осуществлен путем дегазации раствора или дисперсии, полученной на этапе (а), для удаления воздушных пузырьков, нанесения полученного раствора или дисперсии на гидрофобную пленку, а затем высушивания продукта. Дегазацию можно осуществить, например, в вакууме. Гидрофобная пленка включает в себя пластиковую пленку, обычно используемую в области орально распадающихся пленочных препаратов, например, силиконизированной полиэтилентерефталатовой пленки (силиконизированной ПЭТ-пленки). Сушку можно осуществлять в соответствии с традиционными способами, например, при температуре в диапазоне от 50 до 100°С.

Можно получить орально распадающийся пленочный препарат, приготовленный в соответствии с настоящим изобретением, имеющий толщину в диапазоне от 100 до 120 мкм, и толщина может регулироваться, например, путем регулирования количества пленкообразующего агента в дисперсии. А также, орально распадающийся пленочный препарат, полученный в соответствии с настоящим изобретением, можно упаковывать с использованием, например, алюминиевой фольги.

Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Эти примеры и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстративных целей и не служат для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример: Получение орально распадающегося пленочного препарата

Орально распадающиеся пленочные препарата, содержащие тадалафил, были получены в соответствии с компонентами и в количествах, показанных в Таблице 1. Количества в Таблице 1 представляют собой содержание (мг) в порогах отсечения на единицу препарата до размера 7,5 см².

Соответствующие компоненты, приведенные в Таблице 1, смешивали до гомогенного состояния в смеси этанола и воды (массовое соотношение 3:1, что в 16 раз больше количества тадалафила). При приготовлении использовалось сырье тадалафила с размером частиц d₉₀, составляющим около 15 мкм. Соответствующие полученные дисперсии перемешивали лопастью под вакуумом в течение приблизительно 5 часов, чтобы удалить пузырьки воздуха. Дегазированные дисперсии отливали на силиконизированную пленку полиэтилентерефталата (SKC polyester film Inc.), чтобы иметь постоянную толщину, а затем подвергали сушке горячим воздухом. Полученные составы были сокращены до размера 7,5 см для подготовки орально распадающихся пленочных препаратов (толщина: приблизительно 120 мкм).

Экспериментальный пример 1: испытание на буккальную абсорбцию

Орально распадающийся пленочный препарат, полученный в примере 1-1, растворяли в ротовой полости в течение 30 секунд, а затем сплевывали. Образцы крови отбирали на 0, 2, 5, 10, 20, 40-ой минутах и 1 час, а затем анализировали с помощью способа ЖХ/МС/МС, чтобы провести испытание на буккальную абсорбцию. Результаты приведены в следующей таблице 2. Количества, указанные в Таблице 2 представляют собой соответствующие концентрации тадалафила в крови.

Как показано в Таблице 2, буккальной абсорбции не наблюдалось в орально распадающемся пленочном препарате композиции согласно настоящему изобретению.

Экспериментальный пример 2: Испытание на растворимость

Испытание на растворимость соответствующего орально распадающегося пленочного препарата (n=6), полученного в примерах 1-1 - 1-3, были проведены с использованием грузил, в соответствии с правилами Фармакопеи США. В качестве сравнительного препарата, использовали 20 мг таблетку Сиалиса. 1000 мл фосфатного буфера, содержащего 0,5% раствора лаурилсульфата натрия, использовали в качестве среды растворения, и испытания на растворение проводили при 37°С в течение 45 минут, при этом каждая лопасть вращалась со скоростью 50 оборотов в минуту. Соответствующие количества тадалафила были измерены с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЖХВР) при следующих условиях.

- Колонка: EnduroSil, С18, 250 мм ×4,6 мм, 5 мкм, 120 А°

- Температура колонки: 40°С

- Скорость потока: 1,0 мл / мин

- Объем впрыска: 20 мкл

- Подвижная фаза: ацетонитрил и раствор А (45:55, об/об)

Раствор А был приготовлен путем смешивания очищенной воды и трифторуксусной кислоты (1,0 мл) с последующим добавлением к ним очищенной воды, чтобы создать 1000 мл конечного объема.

- Детектор: УФ-детектор

- Длина волны: 285 нм

Результаты упомянутого теста на растворение показаны на фиг. 1. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рекомендует, чтобы 85% или более тадалафила растворялось в течение 45 минут. Результаты, проиллюстрированные на фиг. 1, показывают, что и тот, и другой препарат пример 1-1, так и сравнительный препарат отвечают требованиям. Несмотря на то, сравнительный препарат показал относительно более низкую скорость растворения, чем препарат примера 1-1, как предполагается, из-за истечения срока годности. В отличие от этого, препарат примера 1-2, полученный с использованием комбинации поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве пленкообразующего агента; а также препарат примера 1-3, полученный с использованием только поливинилпирролидона в качестве пленкообразующего агента, показали удивительно низкую скорость растворения.

Экспериментальный пример 3: Испытания на стабильность.

Испытание на стабильность проводили, поддерживая при этом орально распадающийся пленочный препарат, полученный в примере 1-1, в условиях 40°С и относительной влажности 75% в течение 6 месяцев. Стабильность оценивали путем измерения продукта разложения, общего объема продуктов разложения, времени разложения, и скорости растворения в течение 45 минут. Продукт разложения и общее количество продуктов разложения измеряли в соответствии с ЕР 7.4 при следующих условиях.

- Колонка: EnduroSil, С18, 250 мм ×4,6 мм, 5 мкм, 120 А°

- Температура колонки: 40°С

- Скорость потока: 1,0 мл/мин

- Объем впрыска: 20 мкл

- Подвижная фаза:

Подвижную фазу А готовили путем смешивания очищенной воды и трифторуксусной кислоты (1,0 мл) с последующим добавлением к ним очищенной воды, чтобы создать 1000 мл конечного объема.

Подвижная фаза В: Ацетонитрил

- Детектор: УФ детектор

- Длина волны: 285 нм

Время разложения измеряли в очищенной воде (900 мл) при 37°С, без использования диска, используя стандартные сборки в соответствии с ЕР 7.4. Скорость растворения в течение 45 минут измеряли в соответствии с теми же способами экспериментального примера 2. Результаты показаны в приведенной ниже Таблице 3.

Как показано в таблице 3, орально распадающийся пленочный препарат согласно настоящему изобретению не показал существенных изменений, когда он поддерживался в ускоренных условиях (40°С, 75% относительной влажности) в течение 6 месяцев.

Экспериментальный пример 4: Испытание на биоэквивалентность

Испытание биоэквивалентности проводили с использованием орально распадающегося пленочного препарата, полученного в примере 1-1 и сравнительного препарата (т.е. таблетки Сиалиса 20 мг). В частности, орально распадающийся пленочный препарат из примера 1-1 вводили в ротовую полость голодных добровольцев (n=8). Добровольцы полностью растворяли препарат в полости рта, а затем проглатывали. Пробы крови брали в 0 минут, 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 7 часов, 12 часов, 24 часов и 48 часов, а затем их концентрации были проанализированы с использованием ЖХ/МС/МС способа. Профили плазменной концентрации показаны на фиг. 2 (ODF: препарат пример 1-1, Сиалис: сравнительный препарат). Соотношения вычисленных из этого фармакокинетических параметров (препарат пример 1-1/сравнительный препарат), приведены в следующей Таблице 4.

А также, тест на биоэквивалентность проводили с использованием препарата примеры 1-4, который был приготовлен с использованием только пуллулана в качестве пленкообразующего агента, а также сравнительного препарата (т.е. 20 мг таблетки Сиалиса), в соответствии с теми же способами. Профили плазменной концентрации показаны на фиг. 3. Соотношения вычисленных из них фармакокинетических параметров, (препарат пример 1-4/сравнительный препарат), приведены в нижеследующей Таблице 5.

Как показано в Таблицах 4 и 5, а также фиг. 2 и фиг. 3, орально распадающийся пленочный препарат согласно настоящему изобретению проявляет биоэквивалентность к 20 mg таблетке Сиалиса. Тем не менее, препарат примеры 1-4, который был приготовлен с использованием только пуллулана в качестве пленкообразующего агента, не проявил биоэквивалентности к 20 mg таблетке Сиалиса.

1. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат, содержащий тадалафил в качестве активного ингредиента, а также комбинацию пуллулана, имеющего среднюю молекулярную массу в диапазоне от 50000 до 200000 г/моль, и поливинилпирролидона K-90 в качестве пленкообразующего агента, при этом массовое отношение тадалафила, пуллулана и поливинилпирролидона K-90 составляет 1:1.8~2.5:0.8~1.3.

2. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат по п. 1, в котором тадалафил имеет размер частиц d₉₀ в 40 мкм или менее.

3. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат по п. 2, в котором тадалафил имеет размер частиц d₉₀ в пределах от 5 до 25 мкм.

4. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат по п. 1, в котором массовое отношение тадалафила, пуллулана и поливинилпирролидона K-90 составляет 1:2:1.

5. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат по п. 1, дополнительно содержащий гидроксипропилцеллюлозу в качестве солюбилизирующего агента.

6. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат по п. 5, в котором упомянутая гидроксипропилцеллюлоза присутствует в количестве 1.5~3% вес./вес. в расчете на общую массу орально распадающегося пленочного лекарственного препарата.

7. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат по любому из пп. 1-6, дополнительно содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, пластификатора, подслащивающего агента, вкусового агента и окрашивающего агента.

8. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат по п. 7, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия; пластификатор представляет собой полиэтиленгликоль, а подслащивающий агент представляет собой смесь сукралозы и маннита.

9. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат по п. 8, содержащий тадалафил 15~20% вес./вес., пуллулан 30~40% вес./вес., поливинилпирролидон К-90 15~20% вес./вес., гидроксипропилцеллюлозу 1.5~3% вес./вес., поверхностно-активное вещество 0.3~1.0% вес./вес., пластификатор 3~7% вес./вес., подслащивающий агент 18~23% вес./вес., вкусовой агент 1.5~3% вес./вес. и окрашивающий агент 1.5~3% вес./вес. на единицу препарата.

10. Орально распадающийся пленочный лекарственный препарат по п. 8, содержащий 20 мг тадалафила, 40 мг пуллулана, 20 мг поливинилпирролидона K-90, 2 мг гидроксипропилцеллюлозы, 0,5 мг поверхностно-активного вещества, 5 мг пластификатора, 22 мг подслащивающего агента, 2 мг вкусового агента и 2 мг окрашивающего агента на единицу препарата.

11. Способ получения орально распадающегося пленочного лекарственного препарата, который включает в себя:

(a) растворение или диспергирование тадалафила, пуллулана, имеющего среднюю молекулярную массу в диапазоне от 50000 до 200000 г/моль, поливинилпирролидона K-90 в этаноле или смеси этанола и воды с образованием раствора или дисперсии; при этом массовое отношение тадалафила, пуллулана и поливинилпирролидона K-90 составляет 1:1.8~2.5:0.8~1.3, а также

(b) нанесение раствора или дисперсии, полученной на этапе (а), на гидрофобную пленку, с последующим высушиванием продукта.

12. Способ по п. 11, в котором на этапе (а) дополнительно растворяют или диспергируют солюбилизирующий агент и фармацевтически приемлемый наполнитель.

13. Способ по п. 11 или 12, в котором упомянутый тадалафил имеет размер частиц d₉₀ в 40 мкм или менее.

14. Способ по п. 13, в котором тадалафил имеет размер частиц d₉₀ в пределах от 5 до 25 мкм.

15. Способ по п. 12, в котором солюбилизирующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

16. Способ по п. 15, в котором упомянутую гидроксипропилцеллюлозу используют в 1.5~3% вес./вес. из расчета на общую массу орально распадающегося пленочного лекарственного препарата.

17. Способ по п. 12, в котором фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой один или несколько элементов, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, пластификатора, подслащивающего агента, вкусового агента и окрашивающего агента.

18. Способ по п. 17, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия; пластификатор представляет собой полиэтиленгликоль, а подслащивающий агент представляет собой смесь сукралозы и маннита.

19. Способ по п. 11 или 12, в котором этап (b) осуществляют с помощью дегазации раствора или дисперсии, полученной на этапе (а), для удаления воздушных пузырьков, нанесения полученного раствора или дисперсии на гидрофобную пленку, с последующим высушиванием продукта.