2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат и способ его получения



2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат и способ его получения
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат и способ его получения
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат и способ его получения
2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат и способ его получения

Владельцы патента RU 2690674:

Казей Василий Игоревич (RU)
Облезов Александр Евгеньевич (RU)
Болдырев Андрей Николаевич (RU)

Изобретение относится к новой соли – дигидрату оротата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и способу его получения. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат соответствует формуле С8Н11NO⋅C5H4N2O4⋅2H2O. Соединение может быть использовано в качестве противогипоксического средства для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза, миокардиодистрофии, анемии, ИБС, в т.ч. стенокардии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца, в т.ч. магнийзависимой аритмии, мерцательной аритмии, или в качестве вспомогательного средства при заболеваниях печени, в т.ч. гепатита, гепатоза и желчевыводящих путей, вызванных острой и хронической интоксикацией, за исключением органических поражений печени и желчевыводящих путей. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат может быть использован для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения гипоксии, включающей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата и фармацевтически приемлемый носитель. Способ получения оротата, включает А) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин (1000,0 мг) растворяют в 5 мл изопропилового спирта при комнатной температуре; Б) оротовую кислоту 56,9 мг (0,000364479 моль) растворяют в 5 мл смеси ацетонитрил/вода (1:1) при температуре 80°С; В) и добавляют 250 мкл раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (0,000364479 моль), полученного выше; Г) полученную смесь охлаждают до комнатной температуры естественным путем, осадок выпадает через 20-30 минут после приготовления. Продукт получают в виде монокристалла. В соответствии с данными термогравиметрии и рентгеноструктурного анализа монокристалл 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат имеет эндотермический пик 90-115°С по данным измерений с помощью дифференциальной сканирующей калометрии и пики 2Θ° 8.1, 9.1, 10.0, 12.5, 12.9, 13.9, 15.2, 15.5, 18.0, 19.4, 19.6, 21.6, 22.1, 25.5, 28.7, 29.8, 30.4, 32.3 по данным измерений дифракции рентгеновского излучения. 5.н. и 3 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Конкретно к оротату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и способу его получения. Для получения оротата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин растворяют в изопропиловом спирте при комнатной температуре. Оротовую кислоту растворяют в смеси ацетонитрил/вода (1:1) при температуре 80°С. Далее смешивают полученный раствор с раствором, полученным на первой стадии в соотношении 1:50. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры естественным путем. Осадок выпадает через 20-30 минут после приготовления.

Соли гидроксипиридина находят широкое применение в фармацевтической промышленности.

Из RU 2527347 известно использование 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината в качестве стабильных фармацевтических составов для инъекционного, перрорального и местного применения, обладающих выраженной антигипоксической, антиоксидантной и адаптогенной активностью. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.

Из RU 2454406 известно использование соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с никотиновой кислотой для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете с экзогенной гиперхолестеринемией и морфофункциональных нарушений в головном мозге при острой ишемии. Таким образом, указанная соль обладает гипогликемической, гиполипидемической и нейропротекторной активностью и может быть использована в эндокринологии, кардиологии, неврологии, неотложной терапии и реанимации. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.

Из RU 2365582 известно использование соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете и функциональных нарушений в миокарде. Таким образом, указанная соль обладает метаболической и кардиопротекторной активностью и может быть использована в эндокринологии, кардиологии, неотложной терапии и реанимации. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.

Из RU 2485953 известен 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат, обладающий антигипоксическим и адаптогенным действием при низкой токсичности и стабильности при хранении, и которое может найти свое применение в медицине и ветеринарии. Из данного патента также известен способ получения соответствующей соли.

Из RU 2008126624 известна соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, используемая для получения композиции с нейропротекторными, антиоксидантными, антигипоксантными, антиапоптотическими и мембранопротекторными свойствами.

Из RU 2005105823 известен способ снижения уровней постпрандиальной глюкозы в крови при использовании это 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина янтарнокислого.

Из US 4486440 известно использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин гидрохлорида в лечении и профилактике внутриглазного кровоизлияния, близорукой хориоретинальной дистрофии, врожденной дистрофии сетчатки глаза, ожогов сетчатки и профилактики травм в лазеркоагуляции.

Из US 20090198068 фармацевтически приемлемая соль 2,4,6-триметил-3-гидроксипиридина, имеющая антиоксидантные и анти-ишемические свойства.

Из Потапова А.Э., Синтез и биологическая активность 2,5-замещенных 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов, Инновации в здоровье нации сборник материалов III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2015, страницы: 345-348, известно использование 2,5-замещенные 6-гидроксипиримидин-4(3н)-онов в качестве противовоспалительных веществ.

Анализ указанных документов показывает, что свойства солей гидроксипиридинов очень разнообразны и имеют разное фармацевтическое применение. В уровне технике не содержится предпосылок для предсказания, какими свойствами будет обладать новая соль гидроксипиридана, так как спектр активностей разный солей гидроксипиридина различен даже для 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Каждая вновь синтезированная соль имела свои новые свойства.

Оротовая кислота (от греч. - молозиво) - витаминоподобное вещество, влияющее на обмен веществ и стимулирующее рост живых организмов, но не обладающее всеми свойствами, характерными для витаминов. Представляет собой бесцветные кристаллы, плохо растворимые в воде и органических растворителях. По химической структуре является гетероциклическим соединением, химические названия - 4-карбоксиурацил и 2,6-диоксипиримидин-4-карбоновая кислота. Под воздействием воды и света разрушается.

В пище оротовая кислота находится в виде слаборастворимых в воде соединений с минералами (соли магния, калия, кальция). Эти органические соли из полости тонкой кишки легко всасываются в кровь путем простой диффузии. В крови происходит отделение минералов, и свободная оротовая кислота транспортируется в печень, другие органы и ткани. Наибольшее содержание оротовой кислоты обнаружено в печени и дрожжах, также большое количество ее присутствует в молоке и молочных продуктах. Главным источником оротовой кислоты для человека является коровье молоко. Средняя суточная потребность организма в этом веществе, по мнению большинства ученых, составляет 0,5-1,5 мг. Недостаток оротовой кислоты приводит к развитию серьезных кожных заболеваний: псориаз, ихтиоз, экзема, нейродеомит.

Оротовая кислота является компонентом всех живых клеток. Синтезируется, как правило, в достаточном количестве (случаев гиповитаминоза в литературе до сих пор описано не было).

Оротовая кислота принимает участие в обменных процессах, происходящих в белках и фосфолипидах, в превращениях фолиевой и пантотеновой кислот, в метаболизме цианокобаламина (витамин В12), синтезе аминокислоты метионина. Является предшественником в биосинтезе пиримидиновых оснований, участвуя в образовании пиримидиновых нуклеотидов - уридинмонофосфата и цитидинмонофосфата). Помимо этого, оротовая кислота вовлекается в следующие процессы:

- утилизация глюкозы;

- синтез рибозы;

- создание и поддержание резервов аденозинтрифосфата;

- активация сократительных возможностей мышечных тканей;

- рост и развитие клеток и тканей, в частности мышечной ткани (за счет синтеза рибонуклеиновой кислоты);

- создание резервов мышечного карнозина.

Оротовая кислота оказывает стимулирующее влияние на белковый обмен, благотворно влияет на функциональное состояние печени, ускоряет регенерацию печеночных клеток, снижает риск развития ожирения печени, способствует снижению уровня холестерина в крови, а также улучшает сокращение миокарда, благоприятно сказывается на репродуктивной функции и процессах роста, что позволяет использовать ее в качестве фармакологического препарата (как анаболик) для лечения многих заболеваний печени, желчевыводящих путей, сердца, сосудов и мышц.

Ближайшим аналогом изобретения является WO 1994022449, в котором описана соль оротовой кислоты и гидроксипиридина, обладающая противовоспалительным действием.

Заявка по настоящему изобретению описывает соль оротата 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, обладающую значительным антигипоксическим эффектом. Соответственно данная соль может быть использована в составе комбинированной терапии ишемической болезни сердца (далее ИБС) (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности и нарушениях ритма сердца (в т.ч. магнийзависимая аритмия, мерцательная аритмия); в качестве вспомогательного средства при заболеваниях печени (в т.ч. гепатит, гепатоз) и желчевыводящих путей (вызванных острой и хронической интоксикацией, за исключением органических поражений печени и желчевыводящих путей), для терапии алиментарной и алиментарно-инфекционной дистрофии у детей, спастических состояний (в т.ч. ангиоспазм), атеросклероза, гиперлипидемии, миокардиодистрофии, анемии, дерматозов, прогрессирующей мышечной дистрофии, при повышенных физических нагрузках. Также средство может найти ветеринарное применение.

Как указывалось выше, соль по настоящему изобретению может быть использована при местном применении в качестве комбинированной терапии заболеваний пародонта. Данное применение соли по изобретению очевидно для специалиста, знающего уровень техники, так как применение оротовой кислоты известно, например, десневая повязка СК-1 или стоматологическая композиция СК-М, для лечения пародонта.

Применения настоящего изобретения для профилактики и терапии: сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, в том числе ИБС, заболеваний печени, повышенного уровня холестерина, так как связаны с комбинированным противогипоксическим и метаболическим эффектами.

Специалисту в уровне техники известно, что для профилактики и терапии сердечно-сосудистых заболеваний, используются противогипоксические препараты. Таким образом, у специалиста, знакомого с уровнем техники не может быть сомнений в возможности использования настоящего изобретения для лечения выше указанных групп заболеваний.

Таким образом, изобретение относится к соединению 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат, представляющий собой C8H11NO*C5H4N2O4*2H2O, и которое может применяться как противогипоксическое средство или для получения фармацевтической композиции, которая может применяться как противогипоксическое средство, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

В соответствии с данными термогравиметрии и рентгеноструктурного анализа монокристалла была синтезирована соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат.

Сам факт образования соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина не является рядовым событием. Синтез соли - это не простое смешение двух растворов и/или порошков, результатом которого может быть и простая смесь, и аморфное образование, а также формирование сокристалла. Подтверждение образования соли несколькими физико-химическими методами является нетривиальной задачей и окончательный ответ о формирования соли может быть дан после решения кристаллической структуры соли с подтверждением переноса протона между кислотой и основанием методом рентгеноструктурного анализа монокристалла (Фиг. 5 и 6). В соответствии с полученными данными заявляемое вещество является солью.

Образование соли может характеризоваться новым спектром рентгеновского фазового анализа (РФА) Фиг. 1 который отличается от РФА спектра исходной молекулы 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина Окончательный ответ о формировании соли и составе соединения дают данные рентгеноструктурного анализа монокристалла (Фиг. 5 и 6).

Другим признаком формирования соли является температура плавления (Тпл.) полученной соли Фиг. 4, определяемая дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК). Формирование дигидрата соли было подтверждено термогравиметрическим анализом (Фиг. 3) и рентгеноструктурным анализом монокристалла (Фиг. 5).

На Фиг. 2 представлены пики по данным измерений дифракции рентгеновского излучения поликристалла.

Примеры.

Пример 1. Получение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрата.

Раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина:

Точная навеска субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина 1000,0 мг была растворена в изопропиловом спирте при комнатной температуре в мерной колбе 5 мл, объем растворителя доводили до метки. Концентрация полученного раствора составила 200 мг/мл.

Раствор оротовой кислоты в ацетонитриле:

Точная навеска субстанции оротовой кислоты 56,9 мг (0,000364479 моль) была растворена в смеси ацетонитрил/вода (1:1) при температуре 80°С в объеме 5 мл. Затем добавляли 250 мкл раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (0,000364479 моль), полученную смесь охлаждали до комнатной температуры естественным путем. Осадок выпадал через 20-30 минут сразу после приготовления.

В соответствии с данными термогравиметрии и рентгеноструктурного анализа монокристалла была синтезирована соль 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрат.

Формула соединения:

С8Н11NO*C5H4N2O4*2H2O.

1. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат.

2. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат по п. 1, имеющий эндотермический пик 90-115°С по данным измерений с помощью дифференциальной сканирующей калометрии и пики 2Θ° 8.1, 9.1, 10.0, 12.5, 12.9, 13.9, 15.2, 15.5, 18.0, 19.4, 19.6, 21.6, 22.1, 25.5, 28.7, 29.8, 30.4, 32.3 по данным измерений дифракции рентгеновского излучения монокристалла.

3. Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрата:

A) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина 1000,0 мг растворяют в 5 мл изопропилового спирта при комнатной температуре;

Б) оротовую кислоту 56,9 мг (0,000364479 моль) растворяют в 5 мл смеси ацетонитрил/вода (1:1) при температуре 80°С;

B) добавляют 250 мкл раствора 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина (0,000364479 моль);

Г) полученную смесь охлаждают до комнатной температуры естественным путем, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин оротат дигидрат выпадает в осадок через 20-30 минут после приготовления.

4. Применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата дигидрата в качестве противогипоксического средства.

5. Применение по п. 4 для профилактики или лечения: сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза, миокардиодистрофии, анемии, ИБС, в т.ч. стенокардии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца, в т.ч. магнийзависимой аритмии, мерцательной аритмии.

6. Применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат в качестве вспомогательного средства при заболеваниях печени, в т.ч. гепатит, гепатоз и желчевыводящих путей, вызванных острой и хронической интоксикацией, за исключением органических поражений печени и желчевыводящих путей.

7. Применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротат дигидрат для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения гипоксии, включающей 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина оротата и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Применение по п. 6, где композиция предназначена для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ИБС, в т.ч. стенокардии, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца, в т.ч. магнийзависимой аритмии, мерцательной аритмии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области синтеза и технологии получения 6-метилурацил-5-сульфохлорида, перспективного исходного материала для производства медицинских препаратов и красителей.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, в частности к производным оротовой кислоты, и может быть использовано в медицине, химии и в сельском хозяйстве.

Изобретение относится к способу получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, который включает проведение реакции солеобразования между N-ацетил-L-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя и последующую кристаллизацию, в котором в качестве растворителя используют азеотропную смесь изопропилового спирта и воды, а кристаллизацию проводят в среде ацетона.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к комплексным солям 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноата (1) и N-Ацетил-6-аминогексаноата серебра (2), стимулирующим регенерацию костной ткани, ускоряющим процессы репаративного остеогенеза, стимулирующим минерализацию костной ткани при остеопорозе.

Изобретение относится к замещенному оксимом амидному соединению, представленному формулой (I), или его приемлемой в сельском хозяйстве соли, где G1 представляет собой структуру, представленную любой одной из структур G1-1 - G1-4, G1-7 - G1-9, G1-11 - G1-13, G1-16, G1-20, G1-27, G1-30, G1-32, G1-33, G1-44 и G1-50, приведенных в формуле изобретения; G2 представляет собой структуру, представленную G2-2; W представляет собой атом кислорода или атом серы; R1 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C4-галогеналкил, (C1-C4)-алкил, замещенный R18, C3-C6-циклоалкил, E-2, E-14, C3-C6-алкенил, C3-C4-галогеналкенил, C3-C6-алкинил или фенил, R2 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил или фенил или вместе с R3 может образовывать указанное ниже кольцо, R3 представляет собой атом водорода или метил, или R3 вместе с R2 может образовывать C2-C5-алкиленовую цепь с образованием 3-6-членного кольца вместе с атомом углерода, связанным с R2 и R3, R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, (C1-C2)-алкил, замещенный R19, циклопропил, аллил, пропаргил, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил или C1-C4-галогеналкилтио, R5 представляет собой C1-C4-алкил; m является целым числом от 1, 2 или 3, n является целым числом 0, 1 или 2, и p является целым числом 0, 1 или 2, и r представляет собой 0.

Изобретение относится к левовращающемуся энантиомеру 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния L-гидроксиэтанбутандионата, который обладает церебропротекторной активностью и пролонгирует период биоэлектрической активности миокарда.

Изобретение относится к комплексу ацетата цинка с 3-гидроксипиридином формулы: Предложенный металлокомплекс обладает антигипоксической активностью в условиях острой экзогенной гипоксии (гипобарической гипоксии и гипоксии с гиперкапнией).

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым фениламидным или пиридиламидным производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где A1 является CR12 или N; A2 является CR13 или N; R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена и C1-7-алкоксигруппы; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, аминогруппы и C1-7-алкилсульфанила; R3 выбран из водорода, C1-7-алкила, галогена, C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C3-7-циклоалкила, пятичленного гетероарила и фенила; R4 выбран из метила и этила; или R3 и R4 вместе представляют собой -X-(CR14R15)n- и образуют часть кольца, где X выбран из -CR16R17-, O, S, C=O; R14 и R15 независимо друг от друга выбраны из водорода или C1-7-алкила; R16 и R17 независимо друг от друга выбраны из водорода, C1-7-алкоксикарбонила, гетероциклила, замещенного двумя группами, выбранными из галогена, или R16 и R17 вместе с атомом C, к которому они присоединены, образуют =CH2 группу; или X выбран из группы NR18; R14 и R15 являются водородом; R18 выбран из водорода, C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C3-7-циклоалкил-C1-7-алкила, гетероциклила, гетероарил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкила, C1-7-алкоксикарбонил-C1-7-алкила, C1-7-алкилкарбонилокси-C1-7-алкила, фенила, где фенил является незамещенным, фенилкарбонила, где фенил замещен C1-7-алкоксикарбонилом, и фенилсульфонила, где фенил замещен карбоксил-C1-7-алкилом, или R18 и R14 вместе представляют собой -(CH2)3- и образуют часть кольца, или R18 вместе с парой R14 и R15 представляют собой -CH=CH-CH= и образуют часть кольца; и n имеет значение 1, 2 или 3; B1 представляет собой N или CR19 и B2 представляет собой N или CR20, при условии, что не больше чем один из B1 и B2 представляет собой N; и R19 и R20 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и галоген-C1-7-алкила; R5 и R6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и цианогруппы; и один-три, или, когда R4 представляет собой метил или этил, два из остатков R7, R8, R9, R10 и R11 выбраны из группы, состоящей из C1-7-алкила, галогена, галоген-C1-7-алкила, галоген-C1-7-алкоксигруппы, цианогруппы, C1-7-алкоксикарбонила, гидрокси-C3-7-алкинила, карбоксил-C1-7-алкила, карбоксил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкенила, C1-7-алкоксикарбонил-C2-7-алкинила, C1-7-алкоксикарбонил-С1-7-алкиламинокарбонила, карбоксил-C1-7-алкиламинокарбонил-C1-7-алкила, карбоксил-C1-7-алкил-(C1-7-алкиламино)-карбонил-C1-7-алкила, фенил-карбонила, где фенил является незамещенным, фенил-C1-7-алкила, где фенил замещен 1-2 группами, выбранными из галогена, C1-7-алкоксигруппы, карбоксила, фенил-C2-7-алкинила, где фенил замещен 2 группами, выбранными из галогена, карбоксила или C1-7-алкоксикарбонила, и пирролидинилкарбонил-C1-7-алкила, где пирролидинил замещен карбоксилом, и остальные R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород; где термин ″гетероарил″ обозначает ароматическое 5-членное кольцо, включающее один или два атома, выбранных из азота или кислорода, термин ″гетероциклил″ обозначает насыщенное 4-членное кольцо, которое может включать один атом, выбранный из азота или кислорода.

Изобретение относится к новому соединению формулы [I] или к его фармакологически приемлемой соли, где A представляет собой необязательно замещенный алкил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из арила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси и алканоила; циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 группами, выбранными из алкила и галогена; гидрокси; алкокси; галогена; аминогруппы и оксо; необязательно замещенную карбоциклическую группу, выбранную из моно- и бициклической группы, где конденсированы ароматическое кольцо и циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, где заместитель необязательно замещенного арила, необязательно замещенной карбоциклической группы и необязательно замещенной гетероциклической группы для A представляет собой одинаковые или различные 1-3 группы, выбранные из алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси, циклоалкилом или галогеном; циклоалкила, необязательно замещенного алкилом или алкокси; алкокси, необязательно замещенного галогеном; галогена; гидрокси; оксо; гетероцикла; алкилсульфонила; и моно- или диалкилкарбамоила, необязательно замещенный амино, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила или арила, или необязательно замещенный карбамоил, где заместитель представляет собой одинаковые или различные 1 или 2 алкила, необязательно замещенные арилом, X представляет собой необязательно замещенный метилен или -O-, где заместитель необязательно замещенного метилена для X представляет собой алкокси или гидрокси, Q представляет собой N или C-R4, L1 представляет собой одинарную связь, метилен, -CH=CH-, -O-, -CO-, -NR11-, -NR11CO-, -CONR11- или -CH2NR11-, L2 представляет собой одинарную связь, -CR6R7- или двухвалентную 5- или 6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, полностью насыщенную, каждая из которых содержит 1 гетероатом, выбранный из азота и кислорода, R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил или галоген, R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, алкил, алкокси, циано или галоген, R1 и R3 необязательно соединены, образуя 5- или 6-членный циклоалкан, или 5- или 6-членный алифатический гетероцикл, содержащий атом кислорода, R5 представляет собой карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу или биоизостерную группу карбоксильной группы, R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или алкил, или R6 и R7 соединены, образуя циклоалкан, R8 представляет собой гидрокси, алканоиламино или алкилсульфониламино, R9 и R10 представляют собой водород или галоген, и R11 представляет собой водород или алкил.

Изобретение относится к стабильной жидкой фармацевтической композиции, включающей 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцинат в количестве 0,1-50 мас.%, вспомогательные вещества в количестве 0,01-50 мас.% и воду.

Изобретение относится к новой кристаллической форме (R)-N-(1-(3-(циклопентилокси)фенил)этил)-3-((2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)метокси)пропан-1-сульфаниламида общей формулы (1).

Изобретение относится к 4-[(1S)-1-({[4-бром-1-(изохинолин-3-илметил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил]карбонил}амино)этил]бензойной кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно к метансульфонатной соли и наиболее предпочтительно к кристаллической метансульфонатной соли указанного выше соединения.

Изобретение относится к фумарату пиридиламина, имеющему структурную Формулу (III), его кристаллу А-формы и его кристаллу В-формы, способам их получения, фармацевтическим композициям на их основе, их применениям для получения лекарственных средств для профилактики или лечения опухолей.

Изобретение относится к новому сокристаллу, содержащему соединение формулы (I) и адипиновую кислоту в качестве образователя сокристалла при молярном отношении соединения формулы I к адипиновой кислоте от примерно 2 до 1.

Изобретение относится к новой кристаллической модификации III гидрохлорида 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1H,3H)пиримидиндиона. Соединение обладает свойствами ингибитора тимидинфосфорилазы и усиливает противоопухолевое действие трифлуридина.

Изобретение относится к кристаллической форме соединения 1, которое представляет собой свободное основание и может быть сольватированным. Соединение обладает свойствами ингибитора киназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и может найти применение для лечения заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией опосредованной указанной активностью соединения.

Изобретение относится к новой кристаллической форме (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-1-ил)-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она, который обладает противоопухолевым действием.

Изобретение относится к новому полиморфу типа А гидрохлорида йонкенафила (моногидрохлориду 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропиррол[2,3-d]пиримидин-4-она), обладающему свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5), способу его получения, фармкомпозиции на его основе и его применению.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2017-05-04 2019-06-05T09:00:44
Наверх