Способ получения c-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана

Изобретение относится к способу получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре -5…0°С и соотношении HNO3/Ac2O 3/5 по объему. Технический результат: повышение выхода целевого продукта до 88%. 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана.

С-Нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксан является эффективным ингибитором агрегации тромбоцитов (IC50 1.81 мкМ) [А.А. Алексеев, диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук, Москва, 2015 г.], превосходящим по доза-зависимому ингибированию агрегации тромбоцитов ряд известных соединений, демонстрирующих выраженный антиагрегационный эффект [Патент RU №2396271, 2009 г.], наиболее активным из которых является Arg-Gly-Gly-Asp-Trp (IC50 6,3 мкМ). Кроме того, С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксан является эффективным энергоемким соединением [Quantum chemical study of the mechanism of C-nitroimidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxan formation, Natalia L. Merkulova, Vjacheslav L. Korolev, Tatyana S. Pivina, Viktor P. Ivshin, In Proc. of the 20-th Seminar “New Trends in Research of Energetic Materials”, NTREM 2017, Pardubice, the Czech Republic, April 26-28, 2017, pg. 814-820; Investigation of the tautomerism of imidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxan derivatives by computational and experimental methods, Natalia L. Merkulova, Vjacheslav L. Korolev, Vitalii M. Danilenko, Ivan D. Nesterov, Tatyana S. Pivina, In Proc. of the 21-th Seminar “New Trends in Research of Energetic Materials”, NTREM 2018, Pardubice, the Czech Republic, April 17-20, 2018, pg. 861-867].

Таким образом, С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксан представляет интерес и в качестве объекта технологий «двойного назначения» [Патент RU №2675159, 2018 г.].

Известен способ получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана [В.П. Ившин, В.В. Топоров, В.Л. Королев, А.В. Корманов, Состояние исследований и современные достижения в химии органических соединений – NO-доноров, МАТЕРИАЛЫ ПЯТОЙ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНОЙ ШКОЛЫ «НАУКА И ИННОВАЦИИ – 2010», ISS “SI-2010”: Материалы пятого международного научного семинара «Фундаментальные исследования и инновации» и Всероссийского молодежного научного семинара «Наука и инновации 2010», Йошкар-Ола, 18-24 июля 2010 г., с.396-402; В.В. Топоров, В.Л. Королев, В.П. Ившин, В.М. Даниленко. Исследование поведения имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксанов в реакциях нитрования, алкилирования и кислотного гидролиза. //Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Москва, 23-28 сентября, 2007, 462; Quantum chemical study of the mechanism of C-nitroimidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxan formation, Natalia L. Merkulova, Vjacheslav L. Korolev, Tatyana S. Pivina, Viktor P. Ivshin, In Proc. of the 20-th Seminar “New Trends in Research of Energetic Materials”, NTREM 2017, Pardubice, the Czech Republic, April 26-28, 2017, pg. 814-820] с выходом 24% нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O. Условия проведения синтеза и выделения продукта не указаны.

Известен способ получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана [Патент RU №2675159, 2018 г. ] с выходом 62% нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре от -5 до 20°С и выделением продукта известными способами.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана, позволяющего повысить выход целевого продукта.

Технический результат достигается проведением нитрования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O в соотношении 3/5 по объему при температуре от -5 до 20°С и выделением продукта известными способами. Выход продукта составляет 88%.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта на 26%.

Предлагаемый способ получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана иллюстрируется следующим примером.

Пример. К 15 мл Ас2О при -5°С и перемешивании прикапывали 9 мл. HNO3 (d=1.5 г/см3), добавляли 2,80 г (12.0 ммолей) имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана, повышали температуру до 20°С, реакционную смесь выливали в лед, выпавший осадок отфильтровывали, маточный раствор экстрагировали этилацетатом (5х100 мл.), этилацетат упаривали, остаток после упаривания объединяли с осадком, обрабатывали водой, осадок отфильтровывали, сушили. Получено 2.94 г. (88%) продукта, т.пл. 196°С разл (H2O).

Температура плавления пробы смешения полученного продукта с заведомым образцом, полученным по описанию, приведенному в работе [Патент RU №2675159, 2018 г.] депрессии не дает.

Брутто-состав вещества подтвержден данными элементного анализа. Температура плавления определена на микроскопном столике «Boetius».

Строение синтезированного соединения подтверждено методами ИК-, ЯМР 1Н, 13С- и хромато-масс-спектроскопии.

ИК-спектры регистрировали на приборе «Vector 22» в прессовке KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе «Bruker AM-300», химические сдвиги измеряли относительно сигнала растворителя (ДМСО-d6, δН 2.5 м.д., δс 39.5 м.д.).

Хромато-масс-спектрометрический анализ проводили на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 с диодной матрицей и масс-спектрометрическим детектором высокого разрешения Q Exactive ионизацией электроспреем в положительном режиме: длина волны 220 нм, температура пробоотборника 15°С, температура термостата колонок 40°С. MSD – параметры: температура источника 256°С, температура газа 300°С, напряжение на капилляре 3.5 kV; колонка Waters Acquity ВЕН С18, 1.7 µm, 2.1×50 mm. Градиент от 5 до 100% В за 4 мин, (А: 0.1% муравьиной кислоты в воде; В: 0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле), скорость потока -0.3 мл/мин.

Найдено % С 29.91; Н 0.64; N 34.92. C7HN7O6

Вычислено % С 30.11; Н 0.36; N 35.13

Масс-спектр [MS (ES)] m/z: 277,9907 [M-]

ИК (см-1, KBr) 3450, 1652, 1564, 1551, 1537, 1487, 1417, 1384, 1347, 1321, 1241, 1219, 1065, 998, 971, 928, 828, 775, 654, 631, 566.

Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д.): нет сигнала. Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.) 104.4, 105.9, 107.0 (С=N(O)O); 126.3, 128.0, 128.7, 130.1 (CN=C- и СNH-C); 142.1, 144.5, 146.9, 147.8 (C=NO); 160.0 (C-NO2).

ЯМР 13С-спектры приведены для смеси таутомеров [Н.Л. Меркулова, В.М. Даниленко, В.Л. Королев, Т.С. Пивина, В.П. Ившин. Исследование таутомерии имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксанов методами хромато-масс-, ЯМР-спектроскопии и квантовой химии. //Тез. докл. Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», Новосибирск, 5-9 июня, 2017, 232; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 1250-1255; В.Л. Королев, В.В. Топоров, Н.Л. Меркулова, В.Д. Даниленко, В.П. Ившин, Т.С. Пивина. Синтез N-замещенных [имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксанов. //Изв.АН. Сер. хим. 2017, 2126-2130; Investigation of the tautomerism of imidazo[4,5-e]benzo[1,2-c;3,4-c']difuroxan derivatives by computational and experimental methods, Natalia L. Merkulova, Vjacheslav L. Korolev, Vitalii M. Danilenko, Ivan D. Nesterov, Tatyana S. Pivina, In Proc. of the 21-th Seminar “New Trends in Research of Energetic Materials”, NTREM 2018, Pardubice, the Czech Republic, April 17-20, 2018, pg. 861-867; Патент RU №2675159, 2018 г.] С-нитроимидазо [4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана.

Способ получения С-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана нитрованием имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре -5…20°С, отличающийся тем, что нитрование имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c']дифуроксана проводят в системе HNO3/Ac2O в соотношении 3/5 по объему.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения С-гидроксиметилимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана конденсацией 3,5-дибромфенилендиамина-1,2 с гликолевой кислотой, нитрованием 2-гидроксиметил-4,6-дибромбензимидазола смесью серной и азотной кислот, азидированием 2-гидроксиметил-4,6-дибром-5,7-динитробензимидазола и термоциклизацией 2-гидроксиметил-4,6-диазидо-5,7-динитробензимидазола.

Изобретение относится к способу получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана. Технический результат: разработан способ получения C-нитроимидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана путем нитрования имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксана в системе HNO3/Ac2O при температуре от -5 до 20°С, который позволяет повысить выход целевого продукта.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), и их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, ингибирующим фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), которые являются конформационно ограниченными.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный по меньшей мере одним галогеном; -(С(R3)2)m-гетероарильную группу, в которой гетероарил представляет собой 5 или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N или О, и необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила, С1-3-алкокси или C1-3-галогеналкила; или -(С(R3)2)n-гетероциклоалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная группа представляет собой тетрагидропиранильную группу или тетрагидрофуранильную группу; R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена или С1-3 галогеналкила; 5- или 6-членный гетероарильный радикал, содержащий 1-3 атомов N и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкила или С1-3-алкокси; или тетрагидропиранильной группы; R3 представляет собой Н или С1-3 алкил; m представляет собой 1-3; и n представляет собой 0-3.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) , а также к фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения и применению таких соединений или содержащих их фармацевтических композиций при лечении заболеваний, таких как рак.

Изобретение относится к способу получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с']дифуроксана - эффективного ингибитора АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли или моногидрата натриевой соли соединения общей формулы (АА). Соединение обладает ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia): в которой кольцо Аа представлено следующей формулой (IIa-1), где Т1а является атомом азота, U1a является атомом азота, Ха является CR9a (где R9a представляет собой атом водорода), Ya является CR10a (где R10a представляет собой атом водорода), R1a является атомом водорода, кольцо Ва является С4-7 циклоалканом, бензолом или 4-6-членным неароматическим гетероциклом, содержащим 1 гетероатом, выбранный из атома азота, L1a является одинарной связью, L2a является одинарной связью, C1-3 алкиленовой группой (С1-3 алкиленовая группа не замещена или замещена цианогруппой) или C1-3 галогеналкиленовой группой, L3a является одинарной связью или представлен любой из следующих формул: ,na является 0 или 1, R3a является гидроксигруппой, атомом галогена, цианогруппой или метильной группой, значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения.

Изобретение относится к 3-арил-4а-изопропил-4аH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-онам формулы (I) Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.

Изобретение относится к способу получения N-карбэтоксиметилимидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана, отличающемуся тем, что алкилирование имидазо[4,5-е]бензо[1,2-с;3,4-с’]дифуроксана проводят этиловым эфиром бромуксусной кислоты.
Наверх