Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, применение бензогетероциклического соединения и способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы

Изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, содержащая терапевтически эффективное количество одного, выбранного из группы, состоящей из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера, его дейтерированного соединения или его рацемата, и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора. В формуле (I) n1 равняется 0 или 1; L₁ и L₃ представляют собой независимо , CH₂ или; L₂ представляет собой CH₂; X представляет собой NH или O; R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо H; Z представляет собой ; где R₄ представляет собой H или D; R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой H; атом углерода, обозначенный *, представляет собой центр асимметрии; R₁₀ представляет собой H или ; где R₁’, R₂’, R₃’, R₄’ и R₅’ независимо выбраны из H или замещенного (C₁-C₄)алкила; заместитель при замещенном (C₁-C₄)алкиле представляет собой морфолинил; если n1 равняется 0, X представляет собой NH, L₁ представляет собой , CH₂; и L₃ представляет собой в формуле (I), R₁₀ представляет собой H; если n1 равняется 0, X представляет собой NH, L₁ представляет собой , и L₃ представляет собой в формуле (I), R₁₀ представляет собой H; если n1 равняется 1, L₁ представляет собой CH₂, L₃ представляет собой в формуле (I), R₁₀ представляет собой ; D представляет собой обогащенный дейтерием атом водорода и H представляет собой необогащенный дейтерием атом водорода; модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из группы, состоящей из энзалутамида, ARN-509, галетерона, ODM-201, абиратерона ацетата, энзалутамида и галетерона, энзалутамида и абиратерона ацетата, ARN-509 и галетерона и ARN-509 и абиратерона ацетата. Изобретение также относится к применениям бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), в изготовлении лекарственного препарата, к способам предупреждения и/или лечения рака предстательной железы. Технический результат: предложены новые фармацевтические композиции для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 табл.

 

Настоящая заявка заявляет преимущество заявки на патент Китая № CN 201510631654.9, поданной 29 сентября 2015 г., содержание которой включено в настоящий документ с помощью ссылки во всей своей полноте.

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и к ее применению.

Уровень техники

Рак предстательной железы представляет собой распространенную злокачественную опухоль репродуктивной системы мужчин. Статистические исследования, которые были приведены Международной ассоциацией по изучению рака Всемирной организации здравоохранения в 2012 г., показали, что число пациентов, у которых впервые диагностировали рак предстательной железы, в мире составляло 1,1 миллиона за данный год, составляя приблизительно 15% от общего числа новых случаев рака, что делает его вторым по распространенности раком у мужчин по всему миру. В Соединенных Штатах частота возникновения рака предстательной железы занимает первое место среди всех злокачественных опухолей, при этом со вторым наивысшим показателем смертности, вторым только после рака легких. Несмотря на то, что частота возникновения рака предстательной железы в Китае значительно ниже, чем в западных странах, он проявляет значительную тенденцию роста за последние годы и занимает первое место среди урологических опухолей у мужчин, и при этом наибольшее количество случаев рака предстательной железы диагностировали в терминальной стадии.

Росту клеток рака предстательной железы способствуют андрогены, в том числе тестостерон. Вследствие этого, стратегии целевой терапии в отношении рака предстательной железы главным образом направлены на синтез андрогена и его связывание с андрогеновым рецептором. Например, энзалутамид, лекарственное средство против рака предстательной железы, одобренное для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в августе 2012 г., представляет собой небольшую молекулу антагониста андрогенового рецептора, которая окончательно ингибирует сигнальный путь андрогенового рецептора путем конкурентного ингибирования связывания андрогена с его рецептором, благодаря чему достигается эффект лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Клинические исследования показали, что энзалутамид также вызывает некоторые побочные эффекты, такие как слабость или усталость, люмбаго, диарея, боль в суставах, приступообразные ощущения жара, отек тканей, мышечноскелетная боль, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, головокружение, спинальная компрессия и синдром конского хвоста, мышечная слабость, расстройство засыпания, инфекция нижних дыхательных путей, гематурия, покалывание, тревога и повышенное кровяное давление и т.д.

При лечении рака в клинической практике часто используется комбинация лекарственных средств для улучшения эффекта лечения, например, при лечении рака предстательной железы применяется комбинация доцетаксела и преднизона. Однако люди сталкиваются с большими неудачами при изучении новых схем приема таких комбинаций. Одним из типичных примеров является то, что хотя комбинация доцетаксела и преднизона может обеспечить лечение рака предстательной железы (Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351, 1502-1512), схема приема комбинации доцетаксела, преднизона и леналидомида оказалась безрезультатной в клиническом испытании фазы III при участии более чем 1000 пациентов, больных раком предстательной железы (Petrylak et al. Lancet Oncol. (2015) 16-4, 417-425). Следует также отметить, что результаты нескольких клинических исследований фазы II также указывали на то, что клиническая эффективность леналидомида отдельно в лечении рака предстательной железы была неудовлетворительной (Xing et al. Asian Рас. J. Cancer Prev. (2015) 16-9, 3969-3972). Вследствие этого, насущной технической задачей, требующей решения в данной области техники, становится изучение схем приема комбинаций лекарственных средств против рака предстательной железы (в том числе энзалутамида и т.д.) для улучшения эффективности и уменьшения токсического и побочного действия.

Описание изобретения

Технической задачей, подлежащей решению в настоящем изобретении, является улучшение эффективности существующих лекарственных средств против рака предстательной железы (в том числе энзалутамида и т.д.).

В одном аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль, его сольват, его полиморф, его сокристалл, его стереоизомер, его изотопное соединение, его метаболит или пролекарство на его основе и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора;

при этом в формуле (I) n1 равняется 0 или 1;

L₁ и L₃ представляют собой независимо СН₂, CHD, CD₂, , , или

L₂ представляет собой CD₂, CHD или CH₂;

X представляет собой NH, ND или О;

R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо Н или D;

Z представляет собой ; где R₄ представляет собой Н, D, СН₃, CH₂D, CHD₂ или CD₃; R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой независимо Н или D; атом углерода, обозначенный *, представляет собой центр асимметрии;

R₁₀ представляет собой Н, D или ; где R₁', R₂', R₃', R₄' и R₅' независимо выбраны из Н, D или замещенного или незамещенного (C₁-С₁₂)алкила;

заместитель в замещенном (С₁-С₁₂)алкиле выбран из одной или более из следующих групп: D, (С₂-C₂₀)гетероциклоалкил, дейтерированный С₂-C₂₀гетероциклоалкил, (С₂-C₂₀)гетероциклоалкил, замещенный (С₁-С₁₂)алкилом, и (С₂-C₂₀)гетероциклоалкил, замещенный дейтерированным (С₁-С₁₂)алкилом;

в случае наличия множества заместителей в замещенном (С₁-С₁₂)алкиле заместители могут быть одинаковыми или разными;

в каждой из вышеупомянутых групп гетероатом в (С₂-C₂₀)гетероциклоалкиле, который относится к (С₂-C₂₀)гетероциклоалкилу, дейтерированному (С₂-C₂₀)гетероциклоалкилу, (С₂-C₂₀)гетероциклоалкилу, замещенному (C₁-С₁₂)алкилом, и (С₂-C₂₀)гетероциклоалкилу, замещенному дейтерированным (C₁-С₁₂)алкилом, выбран из одного или более О, N и S;

если n1 равняется О, X представляет собой NH или ND, L₁ представляет собой , СН₂, CHD или CD2; L₃ представляет собой в формуле (I), R₁₀ представляет собой Н или D;

если n1 равняется О, X представляет собой NH или ND, L₁ представляет собой , и L₃ представляет собой или в формуле (I), R₁₀ представляет собой Н или D;

если n1 равняется 1, L₁ представляет собой СН₂, CHD или CD₂, L₃ представляет собой в формуле (I), R₁₀ представляет собой ;

D представляет собой обогащенный дейтерием атом водорода, и Н представляет собой необогащенный дейтерием атом водорода;

модулятор сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой один или более из группы, состоящей из энзалутамида, ARN-509, ODM-201, VT-464, ортеронела, EPI-001, андарина, RD162, BMS-641988, СН5137291, флутамида, гидроксифлутамида, RU58642, LG120907, LG105, галетерона, спиронолактона, МК-2866, AZD3514, ципротерона ацетата, ORM-15341, бикалутамида, нилутамида, дегареликса, гозерелина ацетата, лейпролида ацетата, абиратерона и абиратерона ацетата;

если модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из одного из вышеупомянутых соединений, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора не представляет собой бикалутамид, нилутамид, лейпролида ацетат, абиратерон или абиратерона ацетат.

В формуле (I) по настоящему изобретению центр асимметрии предпочтительно относится к ахиральному атому углерода, атому углерода (S)-конфигурации, атому углерода (R)-конфигурации или рацемату.

В формуле (I) по настоящему изобретению Z представляет собой предпочтительно любую из следующих структур:

или ; Z более предпочтительно представляет собой любую из следующих структур: ;

где атом углерода, обозначенный *, представляет собой центр асимметрии, при этом центр асимметрии, Н и D определены, как описано выше.

В формуле (I) по настоящему изобретению (С₂-C₂₀)гетероциклоалкил (С₂-C₂₀)гетероциклоалкила, дейтерированного (С₂-C₂₀)гетероциклоалкила, (С₂-C₂₀)гетероциклоалкила, замещенного (С₁-С₁₂)алкилом, или (С₂-C₂₀)гетероциклоалкила, замещенного дейтерированным (С₁-С₁₂)алкилом, предпочтительно относится к (С₂-С₆)гетероциклоалкилу, где гетероатом представляет собой N или О, и число гетероатомов равняется 1-2. (С₂-С₆)гетероциклоалкил представляет собой предпочтительно морфолинил (например, ). (С₁-С₁₂)алкил (С₂-C₂₀)гетероциклоалкила, замещенного (C₁-C₁₂)алкилом, или (С₂-C₂₀)гетероциклоалкила, замещенного дейтерированным (С₁-С₁₂)алкилом, представляет собой предпочтительно (С₁-С₄)алкил. (C₁-С₄)алкил представляет собой предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или третичный бутил.

Замещенный или незамещенный (С₁-С₁₂)алкил в формуле (I) по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно замещенный или незамещенный (С₁-С₄)алкил. Замещенный или незамещенный (С₁-С₄)алкил представляет собой предпочтительно замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный н-пропил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный н-бутил, замещенный или незамещенный изобутил или замещенный или незамещенный третичный бутил. Замещенный (С₁-С₄)алкил представляет собой предпочтительно или

В формуле (I) представляет собой предпочтительно или

Бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, представляет собой предпочтительно любое из следующих соединений:

Бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, представляет собой более предпочтительно любое из следующих соединений: В001, В002, В003, В004, В005, В006, F001, F002, F003, F004, F005, F006, K001, K002, K003, K004, K005, K006, D101, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D108, D109, D110, D111 или D112. Бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, представляет собой наиболее предпочтительно любое из следующих соединений: В001, В002, В003, В004, В005, В006, F001, K001, D101, D107 или D108.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения модулятор сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой предпочтительно энзалутамид, ARN-509, галетерон, ODM-201, ORM-15341, энзалутамид и галетерон, энзалутамид и абиратерона ацетат, энзалутамид и абиратерон, энзалутамид и ODM-201, энзалутамид и ORM-15341, ARN-509 и галетерон, ARN-509 и абиратерона ацетат, ARN-509 и абиратерон, ARN-509 и ODM-201, ARN-509 и ORM-15341, ODM-201 и галетерон, ODM-201 и абиратерона ацетат, ODM-201 и абиратерон, ORM-15341 и галетерон, ORM-15341 и абиратерона ацетат или ORM-15341 и абиратерон.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения модулятор сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой более предпочтительно энзалутамид, ARN-509, галетерон, ODM-201, энзалутамид и галетерон, энзалутамид и абиратерона ацетат, ARN-509 и галетерон, ARN-509 и абиратерона ацетат, ODM-201 и энзалутамид, ODM-201 и ARN-509, ODM-201 и галетерон, ODM-201 и абиратерон или ODM-201 и абиратерона ацетат.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в фармацевтической композиции комбинация бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора является предпочтительной, если: бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), выбрано из В001, В002, В003, В004, В005, В006, F001, K001, D101, D107 или D108; модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из энзалутамида, ARN-509, галетерона, ODM-201, энзалутамида и галетерона, энзалутамида и абиратерона ацетата, ARN-509 и галетерона, ARN-509 и абиратерона ацетата. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению более предпочтительной комбинацией бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора является следующая: В001 и энзалутамид, K001 и энзалутамид, D107 и энзалутамид, В001 и ARN-509, K001 и ARN-509, D107 и ARN-509, D108 и ARN-509, В001 и галетерон, K001 и галетерон, D107 и галетерон, D108 и галетерон, В001 и ODM-201, K001 и ODM-201, D108 и ODM-201, F001 и ODM-201, В002 и энзалутамид, В003 и энзалутамид, В004 и энзалутамид, В005 и энзалутамид, В006 и энзалутамид, В002 и ARN-509, В003 и ARN-509, В004 и ARN-509, В005 и ARN-509, В006 и ARN-509, D108 и энзалутамид, В001 и энзалутамид с ARN-509, В001 и энзалутамид с галетероном, В001 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, В001 и ARN-509 с абиратерона ацетатом, В001 и ARN-509 с галетероном, В001 и галетерон с абиратерона ацетатом, K001 и энзалутамид с ARN-509, K001 и энзалутамид с галетероном, K001 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, K001 и ARN-509 с абиратерона ацетатом, K001 и ARN-509 с галетероном, K001 и галетерон с абиратерона ацетатом, D101 и энзалутамид с ARN-509, D101 и энзалутамид с галетероном, D101 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, D101 и ARN-509 с абиратерона ацетатом, D101 и ARN-509 с галетероном, D101 и галетерон с абиратерона ацетатом, D108 и энзалутамид с ARN-509, D108 и энзалутамид с галетероном, D108 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, D108 и ARN-509 с абиратерона ацетатом, D108 и ARN-509 с галетероном или D108 и галетерон с абиратерона ацетатом.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может дополнительно содержать соединение, представляющее собой гормон, которое предпочтительно является одним или более из преднизона, дексаметазона, дегидроэпиандростерона, изоандростерона и мегестрола ацетата. Вследствие этого, фармацевтическая композиция содержит одно или более из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита или пролекарства на его основе, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора и соединение, представляющее собой гормон. Комбинацией модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, является предпочтительно галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и дексаметазон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и галетерон с дексаметазоном, энзалутамид и ODM-201 с преднизоном, энзалутамид и ODM-201 с дексаметазон, энзалутамид и ORM-15341 с преднизоном, энзалутамид и ORM-15341 с дексаметазоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с дексаметазоном, энзалутамид и абиратерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерон с дексаметазоном, ARN-509 и дексаметазон, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и галетерон с дексаметазоном, ARN-509 и ODM-201 с преднизоном, ARN-509 и ODM-201 с дексаметазоном, ARN-509 и ORM-15341 с преднизоном, ARN-509 и ORM-15341 с дексаметазоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с дексаметазоном, ARN-509 и абиратерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерон с дексаметазоном, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и дексаметазон, ODM-201 и галетерон с преднизоном, ODM-201 и галетерон с дексаметазоном, ODM-201 и абиратерона ацетат с преднизоном, ODM-201 и абиратерона ацетат с дексаметазоном, ODM-201 и абиратерон с преднизоном, ODM-201 и абиратерон с дексаметазоном, ORM-15341 и преднизон, ORM-15341 и дексаметазон, ORM-15341 и галетерон с преднизоном, ORM-15341 и галетерон с дексаметазоном, ORM-15341 и абиратерона ацетат с преднизоном, ORM-15341 и абиратерона ацетат с дексаметазоном, ORM-15341 и абиратерон с преднизоном, ORM-15341 и абиратерон с дексаметазоном, галетерон и дексаметазон, галетерон и абиратерона ацетат с преднизоном, галетерон и абиратерона ацетат с дексаметазоном, галетерон и абиратерон с преднизоном или галетерон и абиратерон с дексаметазоном.

В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения в фармацевтической композиции более предпочтительной комбинацией модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, является следующее: галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и галетерон с преднизоном, ODM-201 и абиратерона ацетат с преднизоном, ODM-201 и абиратерон с преднизоном, энзалутамид и ODM-201 с преднизоном или ARN-509 и ODM-201 с преднизоном.

В фармацевтической композиции комбинация бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, является более предпочтительной, если: бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), выбрано из В001, K001, D101, D107 или D108; комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, выбрана из галетерона и преднизона, преднизона и абиратерона ацетата, энзалутамида и преднизона, ARN-509 и преднизона, энзалутамида и галетерона с преднизоном, энзалутамида и абиратерона ацетата с преднизоном, ARN-509 и галетерона с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетата с преднизоном, ODM-201 и преднизона, ODM-201 и галетерона с преднизоном, ODM-201 и абиратерона ацетата с преднизоном, ODM-201 и абиратерона и преднизона, энзалутамида и ODM-201 с преднизоном или ARN-509 и ODM-201 с преднизоном.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль, его сольват, его полиморф, его сокристалл, его стереоизомер, его изотопное соединение, его метаболит или пролекарство на его основе для применения в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с модулятором сигнального пути андрогенового рецептора;

где модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, n1, L₁, L₃, L₂, X, R₁, R₂, R₃, R₁₀ и Z определены, как описано выше.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, в применении, бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), выбрано из В001, В002, В003, В004, В005, В006, F001, K001, D101, D107 или D108; модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из энзалутамида, ARN-509, галетерона, ODM-201, энзалутамида и галетерона, энзалутамида и абиратерона ацетата, ARN-509 и галетерона, ARN-509 и абиратерона ацетата, ODM-201 и энзалутамида; ODM-201 и ARN-509, ODM-201 и галетерона, ODM-201 и абиратерона или ODM-201 и абиратерона ацетата.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения также предусматривают бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль, его сольват, его полиморф, его сокристалл, его стереоизомер, его изотопное соединение, его метаболит или пролекарство на его основе для применения в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с модулятором сигнального пути андрогенового рецептора и соединением, представляющим собой гормон; при этом соединение, представляющее собой гормон, представляет собой предпочтительно один или более из преднизона, дексаметазона, дегидроэпиандростерона, изоандростерона и мегестрола ацетата. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, в применении, комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, представляет собой предпочтительно галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и дексаметазон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и галетерон с дексаметазоном, энзалутамид и ODM-201 с преднизоном, энзалутамид и ODM-201 с дексаметазоном, энзалутамид и ORM-15341 с преднизоном, энзалутамид и ORM-15341 с дексаметазоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с дексаметазоном, энзалутамид и абиратерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерон с дексаметазоном, ARN-509 и дексаметазон, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и галетерон с дексаметазоном, ARN-509 и ODM-201 с преднизоном, ARN-509 и ODM-201 с дексаметазоном, ARN-509 и ORM-15341 с преднизоном, ARN-509 и ORM-15341 с дексаметазоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с дексаметазоном, ARN-509 и абиратерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерон с дексаметазоном, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и дексаметазон, ODM-201 и галетерон с преднизоном, ODM-201 и галетерон с дексаметазоном, ODM-201 и абиратерона ацетат с преднизоном, ODM-201 и абиратерона ацетат с дексаметазоном, ODM-201 и абиратерон с преднизоном, ODM-201 и абиратерон с дексаметазоном, ORM-15341 и преднизон, ORM-15341 и дексаметазон, ORM-15341 и галетерон с преднизоном, ORM-15341 и галетерон с дексаметазоном, ORM-15341 и абиратерона ацетат с преднизоном, ORM-15341 и абиратерона ацетат с дексаметазоном, ORM-15341 и абиратерон с преднизоном, ORM-15341 и абиратерон с дексаметазоном, галетерон и дексаметазон, галетерон и абиратерона ацетат с преднизоном, галетерон и абиратерона ацетат с дексаметазоном, галетерон и абиратерон с преднизоном или галетерон и абиратерон с дексаметазоном.

В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, в применении, комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, представляет собой более предпочтительно галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и галетерон с преднизоном, ODM-201 и абиратерона ацетат с преднизоном, ODM-201 и абиратерон с преднизоном, энзалутамид и ODM-201 с преднизоном или ARN-509 и ODM-201 с преднизоном.

В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, в применении, бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), выбрано из В001, K001, D101, D107 или D108; комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, выбрана из галетерона и преднизона, преднизона и абиратерона ацетата, энзалутамида и преднизона, ARN-509 и преднизона, энзалутамида и галетерона с преднизоном, энзалутамида и абиратерона ацетата с преднизоном, ARN-509 и галетерона с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетата с преднизоном, ODM-201 и преднизона, ODM-201 и галетерона с преднизоном, ODM-201 и абиратерона ацетата с преднизоном, ODM-201 и абиратерона с преднизоном, или энзалутамида и ODM-201 с преднизоном, или ARN-509 и ODM-201 с преднизоном.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита или пролекарства на его основе и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора нуждающимся в этом пациентам;

где модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, n1, L₁, L₃, L₂, X, R₁, R₂, R₃, R₁₀ и Z определены, как описано выше.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, в способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), выбрано из В001, В002, В003, В004, В005, В006, F001, K001, D101, D107 или D108; модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из энзалутамида, ARN-509, галетерона, ODM-201, энзалутамида и галетерона, энзалутамида и абиратерона ацетата, ARN-509 и галетерона, ARN-509 и абиратерона ацетата, ODM-201 и энзалутамида, ODM-201 и ARN-509, ODM-201 и галетерона, ODM-201 и абиратерона, ODM-201 и абиратерона ацетата.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы предпочтительно включает введение терапевтически эффективного количества бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита или пролекарства на его основе, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, нуждающимся в этом пациентам; при этом соединение, представляющее собой гормон, представляет собой один или более из преднизона, дексаметазона, дегидроэпиандростерона, изоандростерона и мегестрола ацетата. В способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, представляет собой предпочтительно галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и дексаметазон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и галетерон с дексаметазоном, энзалутамид и ODM-201 с преднизоном, энзалутамид и ODM-201 с дексаметазоном, энзалутамид и ORM-15341 с преднизоном, энзалутамид и ORM-15341 с дексаметазоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с дексаметазоном, энзалутамид и абиратерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерон с дексаметазоном, ARN-509 и дексаметазон, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и галетерон с дексаметазоном, ARN-509 и ODM-201 с преднизоном, ARN-509 и ODM-201 с дексаметазоном, ARN-509 и ORM-15341 с преднизоном, ARN-509 и ORM-15341 с дексаметазоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с дексаметазоном, ARN-509 и абиратерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерон с дексаметазоном, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и дексаметазон, ODM-201 и галетерон с преднизоном, ODM-201 и галетерон с дексаметазоном, ODM-201 и абиратерона ацетат с преднизоном, ODM-201 и абиратерона ацетат с дексаметазоном, ODM-201 и абиратерон с преднизоном, ODM-201 и абиратерон с дексаметазоном, ORM-15341 и преднизон, ORM-15341 и дексаметазон, ORM-15341 и галетерон с преднизоном, ORM-15341 и галетерон с дексаметазоном, ORM-15341 и абиратерона ацетат с преднизоном, ORM-15341 и абиратерона ацетат с дексаметазоном, ORM-15341 и абиратерон с преднизоном, ORM-15341 и абиратерон с дексаметазоном, галетерон и дексаметазон, галетерон и абиратерона ацетат с преднизоном, галетерон и абиратерона ацетат с дексаметазоном, галетерон и абиратерон с преднизоном или галетерон и абиратерон с дексаметазоном.

В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, в способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, представляет собой более предпочтительно галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном, ODM-201 и преднизон, ODM-201 и галетерон с преднизоном, ODM-201 и абиратерона ацетат с преднизоном, ODM-201 и абиратерон с преднизоном, энзалутамид и ODM-201 с преднизоном или ARN-509 и ODM-201 с преднизоном.

В способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы комбинация бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, является более предпочтительной, если: бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), выбрано из В001, K001, D101, D107 или D108; комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, выбрана из галетерона и преднизона, преднизона и абиратерона ацетата, энзалутамида и преднизона, ARN-509 и преднизона, энзалутамида и галетерона с преднизоном, энзалутамида и абиратерона ацетата с преднизоном, ARN-509 и галетерона с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетата с преднизоном, ODM-201 и преднизона, ODM-201 и галетерона с преднизоном, ODM-201 и абиратерона ацетата с преднизоном, ODM-201 и абиратерона с преднизоном, или энзалутамида и ODM-201 с преднизоном, или ARN-509 и ODM-201 с преднизоном.

В фармацевтической композиции, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы по настоящему изобретению, молярное соотношение бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора, который может быть выбран в соответствии с традиционным уровнем техники, составляет предпочтительно 1:0,0001-1:50, более предпочтительно 1:0,0005-1:30 (1:0,0005, 1:0014, 1:0,004, 1:0,013, 1:0,04, 1:0,12, 1:0,33, 1:1, 1:3, 1:9, 1:27) и наиболее предпочтительно 1:0,1-1:10.

В фармацевтической композиции, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы по настоящему изобретению, количество бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора особым образом не ограничено и может быть выбрано в соответствии с традиционным уровнем техники, например, количество бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), может составлять 0,01-300 мкМ, предпочтительно 0,05-200 мкМ, более предпочтительно 0,4-100 мкМ (например, 100,00 мкМ, 33,33 мкМ, 11,11 мкМ, 3,70 мкМ, 1,23 мкМ, 0,41 мкМ); количество модулятора сигнального пути андрогенового рецептора может составлять 0,01-100 мкМ, предпочтительно 0,05-50 мкМ, более предпочтительно 0,05-30 мкМ, еще более предпочтительно 0,05-12 мкМ (например, 11,11 мкМ, 3,70 мкМ, 1,23 мкМ, 0,41 мкМ, 0,14 мкМ, 0,05 мкМ), особо предпочтительно 0,1-10 мкМ.

В фармацевтической композиции, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы по настоящему изобретению, при дополнительном включении соединения, представляющего собой гормон, количество соединения, представляющего собой гормон, особым образом не ограничено, если оно не оказывает влияния на взаимодействие между бензогетероциклическим соединением, представленным формулой (I), и модулятором сигнального пути андрогенового рецептора, описанным выше; молярное соотношение соединения, представляющего собой гормон, и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора составляет предпочтительно 1:0,01-1:100, более предпочтительно 1:0,1-1:10 (например, 1:0,1, 1:1,2:1, 1:10).

В фармацевтической композиции, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением, при дополнительном включении соединения, представляющего собой гормон, количество соединения, представляющего собой гормон, особым образом не ограничено, если оно не оказывает влияния на взаимодействие между бензогетероциклическим соединением, представленным формулой (I), и модулятором сигнального пути андрогенового рецептора, описанным выше; количество соединения, представляющего собой гормон, и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора может составлять независимо 0,01-100 мкМ, предпочтительно 0,05-50 мкМ, более предпочтительно 0,05-30 мкМ, еще более предпочтительно 0,05-12 мкМ (например, 11,11 мкМ, 10 мкМ, 5 мкМ, 3,70 мкМ, 2 мкМ, 1,23 мкМ, 1 мкМ, 0,41 мкМ, 0,14 мкМ, 0,1 мкМ, 0,05 мкМ и т.д.), особо предпочтительно 0,1-10 мкМ.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена в виде любой формы, пригодной для введения, включая инъекционное (внутривенное) введение, введение через слизистую оболочку, пероральное введение (твердого и жидкого препарата), ингаляционное, глазное введение, ректальное введение, местное применение или парентеральное (с помощью инфузии, инъекции, имплантации, подкожное, венозное, артериальное, внутримышечное) введение. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также представлять собой препарат с контролируемым высвобождением или препарат с отсроченным высвобождением. Примеры твердых пероральных препаратов включают без ограничения порошок, капсулу, капсуловидную таблетку, мягкую капсулу, пилюлю и таблетку. Примеры жидких препаратов для перорального введения или введения через слизистую оболочку включают без ограничения суспензию, эмульсию, настойку и раствор. Примеры препаратов для местного применения включают без ограничения эмульсию, гель, мазь, крем, пластырь, пасту, пену, лосьон, капли или сывороточный препарат. Примеры препаратов для парентерального введения включают без ограничения раствор для инъекции, сухой препарат, который может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, инъекционную суспензию и инъекционную эмульсию. Примеры других подходящих препаратов на основе фармацевтической композиции включают без ограничения глазные капли и другие офтальмологические препараты; аэрозоль, такой как назальный спрей или средство для ингаляции; жидкие лекарственные формы, подходящие для парентерального введения; суппозитории и пастилки.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как те, что широко используются в области изготовления лекарственных средств. Вспомогательное вещество главным образом используется для обеспечения безопасной, стабильной и функционализированной фармацевтической композиции, а также может обеспечивать способ, с помощью которого активный ингредиент растворяется с необходимой скоростью после того, как субъекту произведут введению, или же обеспечивает эффективную абсорбцию активных ингредиентов после введения композиции субъекту. Вспомогательное вещество может представлять собой инертный наполнитель или обеспечивать определенную функцию, такую как стабилизация общего значения рН композиции или предотвращение разложения активных ингредиентов композиции. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может содержать одно или более из следующих вспомогательных веществ: связующее вещество, суспендирующее средство, эмульгатор, разбавитель, наполнитель, гранулирующее средство, адгезив, разрыхлитель, смазывающее средство, антиадгезивное средство, средство, обеспечивающее скольжение, смачивающее средство, желатинирующее средство, замедлитель абсорбции, ингибитор растворения, упрочняющее средство, адсорбент, буфер, хелатообразующее средство, консервант, краситель, ароматизирующее средство и подсластитель. Фармацевтически приемлемый носитель может принимать различные формы в зависимости от формы необходимого препарата. Например, для жидкого перорального препарата подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизирующее средство, консервант, краситель и т.д. В качестве другого иллюстративного примера, в отношении твердого препарата для перорального приема, подходящие носители и добавки включают крахмал, сахар, разбавитель, гранулирующее средство, смазывающее средство, адгезив, разрыхлитель и т.д. Фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, как правило, должны быть нетоксичными. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать одно или более из подходящих носителей/вспомогательных веществ. Количество и тип вспомогательного вещества варьируется в зависимости от требований. Специалист в данной области техники может легко определить подходящие носитель(-и)/вспомогательное(-ые) вещество(-а), подлежащие добавлению в фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, исходя из содержания, описанного в данном документе.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена согласно описанию с применением любого способа, известного специалистам в данной области техники. Например, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена путем смешивания одного или более из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита и пролекарства на его основе, а также модулятора сигнального пути андрогенового рецептора с фармацевтически приемлемым носителем и, или путем смешивания одного или более из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита и пролекарства на его основе, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора, а также соединения, представляющего собой гормон, с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с традиционными технологиями составления лекарственных средств, которые включают без ограничения традиционные смешивание, растворение, гранулирование, эмульгирование, измельчение, инкапсулирование, заливку или лиофилизацию.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением относится к препаратам с контролируемым высвобождением. Используемый в настоящем документе «препарат с контролируемым высвобождением» относится к препарату, где терапевтически активный ингредиент фармацевтической композиции характеризуется регулируемой скоростью высвобождения или конкретным временем задержки для контроля области высвобождения терапевтически активного ингредиента у субъекта, которому ввели фармацевтическую композицию. Один препарат с контролируемым высвобождением может содержать средство, обеспечивающее контролируемое высвобождение, такое как средство, обеспечивающее замедленное высвобождение (замедленное высвобождение или отсроченное высвобождение), и средство, обеспечивающее отсроченное высвобождение (отсроченное высвобождение).

Используемые в настоящем документе термины «замедленное высвобождение» и «отсроченное высвобождение» относятся к продлению высвобождения терапевтически активного ингредиента из фармацевтической композиции. Используемый в настоящем документе термин «отсроченное высвобождение» относится к тому, что терапевтически активный ингредиент высвобождается из фармацевтической композиции в конкретной области или в желательной среде, когда композиция достигает желательной среды в организме субъекта, которому ее ввели, или после конкретного периода времени после введения субъекту.

Используемые в настоящем документе термины «средство, обеспечивающее замедленное высвобождение» и «средство, обеспечивающее отсроченное высвобождение» относятся к соединению или добавке, которые обеспечивают контролируемое высвобождение терапевтически активного ингредиента из композиции, для того чтобы сделать высвобождение постепенным и продлить время высвобождения. Средство, обеспечивающее замедленное или отсроченное высвобождение, может обеспечить высвобождение терапевтически активного ингредиента в течение конкретного периода времени после введения композиции субъекту.

«Контролируемое высвобождение» из фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может быть достигнуто с помощью ряда условий, включающих без ограничения значение рН, температуру, ферменты, воду или друге физиологические условия или соединения. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать энтеросолюбильное покрытие, которое обеспечивает контролируемое высвобождение активного ингредиента фармацевтической композиции, обеспечивая высвобождение из композиции постепенно и непрерывно в течение необходимого периода времени, так что активный ингредиент может выполнять терапевтическую или профилактическую функцию в течение длительного периода времени. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением может дополнительно содержать одно или более из других терапевтических средств или лекарственных препаратов, раскрытых ниже.

Специалисту в данной области техники такие подходящие препараты с контролируемым высвобождением, средства, обеспечивающие замедленное и отсроченное высвобождение, могут быть знакомы исходя из раскрытого содержания. Неограничивающие примеры средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение, которые могут быть введены в фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением с целью обеспечения композиции с контролируемым высвобождением, включают полимеры (такие как гидроксипропилметилцеллюлоза), гель, проницаемую оболочку, частицу, липосому, микросферу и их комбинацию. Любая композиция, описанная в настоящем документе, может быть подходящей для препарата с контролируемым высвобождением, такого как таблетка, капсула, мягкая капсула и капсуловидная таблетка.

В настоящем изобретении термин «активный ингредиент» относится к активному ингредиенту фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, который представляет собой одно или более из соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита и пролекарства на его основе и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора или одно или более из соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита и пролекарства на его основе, модулятор сигнального пути андрогенового рецептора и соединение, представляющее собой гормон.

Когда фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту с целью лечения или предупреждения заболевания, расстройства или состояния, активный ингредиент фармацевтической композиции может быть введен тем же путем или другим путем. Путь введения может представлять собой любой путь, описанный в настоящем документе, в том числе без ограничения пероральный, ингаляционный, инъекционный, глазной, через слизистую оболочку, ректальный, с помощью эмульсии, липосомы, имплантата длительного действия, или способ, обеспечивающий замедленное контролируемое высвобождение. Конкретный путь введения будет зависеть собственно от терапевтического средства и препарата, а также заболевания, расстройства или состояния, подлежащих предупреждению или лечению. В соответствии с настоящим изобретением уровня квалификации обычного специалиста в данной области техники достаточно для определения пути введения других терапевтических средств. Активный ингредиент фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением можно вводить субъекту в течение периода времени (периода введения), после которого следует период без введения соединения (период отсутствия введения). Период введения и период отсутствия введения могут повторяться необходимое количество раз. Необходимые длительность и количество периодов введения или периодов отсутствия введения будут зависеть от типа и/или тяжести заболевания, расстройства или состояния, подлежащих лечению или предупреждению, а также пола, возраста, веса и других параметров (например, биологического, физического и физиологического состояния отдельного субъекта и т.д.) отдельного субъекта. Каждый из активных ингредиентов фармацевтической композиции по настоящему изобретению может вводиться субъекту одновременно с остальными в течение некоторого периода времени, а также активные ингредиенты могут вводиться субъекту последовательно в течение некоторого периода времени. В соответствии с настоящим изобретением уровня квалификации обычного специалиста в данной области техники достаточно для определения подходящих длительности и количества периодов введения и/или периодов отсутствия введения.

Терапевтический способ в настоящем изобретении включает введение фармацевтической композиции субъекту с помощью любых подходящих способов, таких как инъекционный, через слизистую оболочку, пероральный, ингаляционный, глазной, ректальный, с помощью имплантата длительного действия, липосомы, эмульсии или способ, обеспечивающий замедленное высвобождение.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что терапевтически или профилактически эффективное количество фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может варьировать в зависимости от таких факторов для конкретного субъекта, как возраст, рацион, состояние здоровья и т.д., симптома или заболевания, подлежащих лечению или предупреждению, тяжести заболевания или состояния, и осложнений, и типов, и используемых препаратов и т.д. В соответствии с описаниями в настоящем изобретении специалист в данной области техники может легко определить необходимое терапевтически или профилактически эффективное количество, вводимое субъекту, для того чтобы вызвать необходимую биологическую или медицинскую ответную реакцию у субъекта.

Комбинированное применение каждого из активных ингредиентов в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может обеспечить синергетический эффект при лечении или предупреждении любого заболевания, расстройства или состояния.

В любых способах, описанных в настоящем документе, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может применяться отдельно или в комбинации с ультразвуковой терапией, лучевой терапией (указанной как радиотерапия) или радиоиммунотерапией и т.д, и может также применяться в комбинации с одним или более из других фармакологически активных терапевтических средств (называемых далее по тексту «другие терапевтические средства»). Количество и тип других терапевтических средств будет зависеть от заболевания, расстройства или состояния, подлежащих лечению или предупреждению; тяжести заболевания, расстройства или состояния; таких факторов субъекта, которому вводят композицию, как возраст, вес, физические состояния и т.д; пути введения и т.д. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения другое терапевтическое средство может представлять собой природное, полусинтетическое или синтетическое соединение. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство может представлять собой небольшую молекулу, такую как синтетическая органическая или неорганическая молекула; или большую молекулу, или биомолекулу, такую как белок или нуклеиновая кислот с фармакологической активностью. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство может представлять собой одно или более из химиотерапевтического препарата, антиангиогенного лекарственного средства (также называемого ингибитором ангиогенеза), иммуномодулирующего средства, иммунотерапевтического средства, моноклонального антитела, поликлонального антитела и ингибитора киназы.

Химиотерапевтический препарат (химиотерапевтическое средство) представляет собой химически синтезированное лекарственное средство. В настоящее время химиотерапевтический препарат представляет собой основное лекарственное средство при лечении рака и некоторых аутоиммунных заболеваний, при этом обычно применяют: эпирубицин, доксорубицин, даунорубицин, митомицин, фторурацил дезоксинуклеотид и т.д.

Антиангиогенное лекарственное средство обеспечивает ингибирование ангиогенеза путем ингибирования проангиогенного фактора роста, рецептора фактора роста или сигнального пути от 5'-конца к 3'-концу и т.д. таким образом, что обеспечивается ингибирование роста и метастазирования опухолей, при этом главным образом оно включает в себя ингибитор эндотелиального фактора роста сосудов, ингибитор рецепторной тирозинкиназы, ингибитор сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, рекомбинантный слитый белок (например, афлиберцепт), действующий в отношении VEGF-A, VEGF-B и плацентарного фактора роста, рекомбинантный эндостатин человека и т.д.

Иммуномодулирующее средство представляет собой лекарственное средство, которое может усиливать, стимулировать и регулировать иммунные функции и оказывает определенный эффект в отношении иммунной дисфункции, некоторых заболеваний в виде вторичного иммунодефицита и некоторых злокачественных опухолей. В соответствии с функциональным назначением иммуномодулирующего средства иммуномодулирующее средство главным образом подразделяют на иммунодепрессант и иммуностимулятор. Первый применяется для обеспечения противовоспалительного действия, против аутоиммунных реакций, против аллергической реакции, против отторжения трансплантата и против опухоли, при этом последний применяется против инфекции, против аллергической реакции и против опухоли. Различные виды лекарственных средств относятся к иммунодепрессантам, включая антиметаболические лекарственные средства (циклоспорин А, азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат, микофенолат, такролимус, мизорибин и т.д.), глюкокортикоид, моноклональное антитело (моноклональное антитело к TNF-альфа/рецептору, IFN-γ и CD25 и т.д.), цитокины IFN-β, IL-10 и TGF-β, химические вещества (лефлуномид и антагонист 5-НТ3-рецепторов), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, нуклеиновые кислоты, гиполипидемические лекарственные средства, относящиеся к статинам, ингибитор HMG-кофермент А-редуктазы, растения (Tripterygium wilfordii, экстракт Cordyceps sinensis FTY720, артемизинин и Parviline и т.д.) и другие биологические продукты (субъединица холерного токсина В, слитый белок sNTB-A-Fc, ингибитор носителя CMV-IkappaBa и ингибитор B7-HI и т.д.). Существуют также различные виды иммуностимуляторов, включая цитокины (интерферон α, интерферон γ, тимусный пептид, тимопентин, G-CSF/GM-CSF, IL-2, IL-12, рекомбинантный эритропоетин человека, эпидермальный фактор роста, фактор межклеточной адгезии 1, относящийся к хемокинам, молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, Р-селектин, другие молекулы межклеточной адгезии и т.д.), биологические продукты [IVIG, фактор переноса, иммунная рибонуклеиновая кислота, бактерии и их экстракты (бацилла Кальмета-Герена и ее экстракт, обезжиренная и дезактивированная микобактериальная вакцина, другие бактериальные экстракты, V или V антиген LcrV, образующийся при отсутствии в питательной среде ионов кальция, продукты Zot холерного вибриона, микобактерии и т.д.)], растительные лекарственные средства (полисахариды, сапонины и другие растительные компоненты), химические препараты (левамизол, тагамет, пидотимод, NS-398 имиквимод, пропагерманиум, липосома и т.д.), питательные микроэлементы (витамин A/C/D, элементы железо, цинк, селен в следовых количествах) и другие (макролидные антибиотики, аминофиллин).

Иммунотерапия относится к модуляции иммунной реакции у субъекта для обеспечения необходимого терапевтического эффекта, при этом иммунотерапевтическое средство относится к лекарственному средству, которое при введении субъекту модулирует иммунную систему субъекта для обеспечения достаточного окончательного уменьшения симптомов, обусловленных неблагоприятной иммунной реакцией, или окончательного уменьшения симптомов, вызванных увеличением необходимой иммунной реакции.

Моноклональное антитело относится к антителу с высоко однородной структурой, продуцируемому клоном одной В-клетки, нацеливающемуся только на конкретный эпитоп.

Поликлональное антитело относится к разным антителам, продуцируемым за счет применения антигенного иммунного рецептора, который содержит многочисленные антигенные детерминанты для стимуляции многочисленных клонов В-клетки в организме, нацеливающимся на многочисленные антигенные эпитопы.

В биохимии киназы представляют собой ферменты, которые переносят фосфатные группы от высокоэнергетичных донорных молекул (таких как АТФ) к специфичным целевым молекулам (субстратам); и этот процесс называется фосфорилированием; при этом ингибитор киназы относится к классу молекул, которые могут связываться с киназами и снижать их активность.

Гормоны представляют собой класс химических веществ, которые продуцируются определенными тканями здорового организма, а затем диффундируют в кровь и переносятся в другие ткани в организме за счет циркуляции крови с проявлением особых физиологических функций. Гормональные соединения включают в себя синтетические или природные гормональные химические вещества.

Примеры других терапевтические средств, подходящих для настоящего изобретения, включают без ограничения: обинутузумаб (Gazyva®), ниволумаб (Opdivo®), пембролизумаб (Keytruda®), элотузумаб, антитело к Her2/neu (например, трастузумаб (торговое название: Herceptin®) и пертузумаб (торговое название: Omnitarg™); абциксимаб (торговое название: ReoPro®), ритуксимаб (торговое название: Mabthera®), базиликсимаб (торговое название: Simulect®), паливизумаб (торговое название: Synagis®), инфликсимаб (торговое название: Remicade®), трастузумаб (торговое название: Herceptin®), алемтузумаб (торговое название: Campath®), ибритумомаб тиуксетан (торговое название: Zevalin®), адалимумаб (торговое название: Humira®), омализумаб (торговое название: Xolair®), тозитумомаб-1-131 (торговое название: Bexxar®), цетуксимаб (торговое название: Erbitux®), натализумаб (торговое название: Tysabri®), тоцилизумаб (торговое название: Actemra®), панитумумаб (торговое название: Vectibix®), ранибизумаб (торговое название: Lucentis®), экулизумаб (торговое название: Solids®), цертолизумаб пегол (торговое название: Cimzia®), голимумаб (торговое название: Simponi®), канакинумаб (торговое название: Ilaris®), устекинумаб (торговое название: Stelara®), офатумумаб (торговое название: Arzerra®), деносумаб (торговое название: Prolia®), мотавизумаб (торговое название: Numax®), эдреколомаб (торговое название: Panorex®), раксибакумаб (торговое название: ABThrax®), белимумаб (торговое название: Benlysta®), ипилимумаб (торговое название: Yervoy®), брентуксимаб ведотин (торговое название: Adcetris®), пертузумаб (торговое название: Perjeta® или Omnitar™), адо-трастузумаб эмтанзин (торговое название: Adcyla®), моноклональное антитело к CD40, антитело к TNF-α и антитело VEGFR (например, бевацизумаб (торговое название: Avastin™); ингибитор Akt; ингибитор ALK; ингибитор AMPK; антисмысловой олигонуклеотид; алкилирующее химиотерапевтическое средство, такое как азотистые иприты (например, циклофосфамид), хлорметин, HN2 (торговое название: Mustardgen), урамустин, урамустин, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид и бендамустин; нитрозомочевины (например, кармустин), ломустин и стрептозоцин; алкилсульфонат (например, бусульфан); и азиридины, такие как тиотепа; химиотерапевтические препараты на основе платины (например, цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин, сатраплатин и триплатина тетранитрат, прокарбазин, алтретамин, дакарбазин, митозоломид и темозоломид; ингибитор АРС; ген-регулятор апоптоза; регулятор апоптоза; ингибитор ATM/ATR; ингибитор киназы Aurora; ингибитор Axl; ингибитор Вс1-2; антагонист BCR/ABL; ингибитор bFGF; ингибитор ВТК; ингибитор казеинкиназы (ICOS); ингибитор цистеиновой протеиназы; CAR-T; ингибитор CDK, такой как палбоциклиб; ингибитор ChK; ингибитор c-Kit; ингибитор с-Met; ингибитор EGFR; ингибитор с-Мус; ингибитор C-RET; ингибитор CSF-1R; цитокин; ингибитор DNA-PK; ингибитор динеина; ингибитор рецептора EGF; ингибитор EGFR; ингибитор EGFR/ERBB; ингибитор белкового рецептора печени; ингибитор ERK; агонист эстрогена; антагонист эстрогена; ингибитор FAK; ингибитор FGFR; ингибитор FLT3; антагонист рецептора GF; ингибитор глутатиона; ингибитор GSK-3; ингибитор белка теплового шока 90 (например, 17-AAG); гемопоэтический фактор роста; ингибитор HDAC; регуляторы сигнального пути андрогенового рецептора, отличные от указанных выше регуляторов сигнального пути андрогенового рецептора, ингибитор HER2; ингибитор HIF; ингибитор гистонде ацетил азы (например, SAFLA и LAQ 824); ингибитор HSP; ингибитор IAP; ингибитор IGF-1R; ингибитор киназы IkB; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста 1; ингибитор интегрина; агонист интерферона; интерферон; интерлейкин; ингибитор JAK; ингибитор JNK; лейкемия-ингибирующий фактор; лейкоцитарный α-интерферон; ингибитор лизофосфатидной ацилтрансферазы; ингибитор матрилизина; ингибитор матричной металлопротеиназы; ингибитор Mdm2; ингибитор МЕК; ингибитор MIF; ингибитор mTOR; олигонуклеотид; ингибитор P13K (например, вортманнин); ингибитор р38 МАРК; ингибитор р53; ингибитор РАК; ингибитор PARP; ингибитор PDGFR; ингибитор PDK-1; ингибитор PD-1; ингибитор PDL-1; ингибитор фосфатазы; ингибитор Pirn; ингибитор РКС; ингибитор PLK; иммуномодулирующее средство на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С; ингибитор протеинтирозинфосфатазы; ингибитор пуриннуклеозидфосфорилазы; ингибитор RacGTP-азы; ингибитор Raf; ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы Ras; ингибитор Ras; ингибитор Ras-GAP; ингибитор ROCK; ингибитор киназы S6; ингибитор сигнальной трансдукции; ингибитор дезацетилазы; ингибитор Src; ингибитор STAT; ингибитор сурвивина; ингибитор Syk; ингибитор теломеразы; ингибитор TNF-α; ингибитор топоизомеразы; ингибитор Trk; ингибитор тирозинкиназы; антагонист рецептора урокиназы; ингибитор рецепторной киназы фактора роста эндотелия сосудов (например, PTK787); ингибитор VDA; ингибитор VEGFR (например, ингибитор специфической киназы flk-1, SU5416 и ptk787/zk222584); ингибитор Weel и ингибитор сигнального пути Wnt.

Другие конкретные терапевтические средства, подходящие для настоящего изобретения, включают без ограничения: ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбамустин; амбомицин; аметантрона ацетат; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; антареликс; антрамицин; анти-дорсализирующий морфогенетический белок-1; антинеопластон; афидиколина глицинат; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аспарагиназу; асперлин; аспирин; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азацитидин; азасетрон; азатоксин; азатирозин; азетепу; азотомицин; баланол; батимастат; бензохлорины; бензодепу; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; β-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; бисазиридинилспермин; биснафид димесилат; бистратен А; бизелезин; блеомицина сульфат; бортезомиб; гемцитабин; бреквинар натрия; бретлат; бропиримин; будотитан; бусульфан; бутионина сульфоксимин; кактиномицин; кальципотриол; кальфостин С; калустерон; производные камптотецина; капецитабин; карацемид; карбетимер; карбоплатин; карбоксамидаминотриазол; карбоксиамидотриазол; карбоксиамидотриазол; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; кастаноспермин; цекропин В; цедефингол; целекоксиб; цетрореликс; хлорамбуцил; хлорины; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; циролемицин; цисплатин; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллизмицин А; коллизмицин В; комбретастатин А4; производные комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол мезилат; криснатол; криптофицин 8; аналоги криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклофосфамид; циклоплатам; циклоспорин; ципемицин; цитарабина октофосфат; цитарабин; цитостатин; дакарбазин; дакликсимаб; дактиномицин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; ормаплатин; декс(ормаплатин); декстразоксан; дексверапамил; дезагуанина мезилат; дезагуанин; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол-9; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубицина гидрохлорид; доксорубицин; доксициклин; дролоксифена цитрат; дролоксифен; дромостанолона пропионат; дронабинол; дуазомицин; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдатрексат; эдельфосин; эдреколомаб; эфлорнитина гидрохлорид; эфлорнитин; элемен; элотузумаб; элсамитруцин; эмитефур; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эпирубицин; эпристерид; эрбитукс; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; производные эстрамустина; эстрамустина натрия фосфат; эстрамустин; этанерцепт; этанидазол; этопозида фосфат; этопозид; этоприн; экземестан; фадрозола гидрохлорид; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флоксуридин; флуастерон; флударабина фосфат; флударабин; фторцитабин; фтордауноруницина гидрохлорид; фторурацил; форфенимекс; форместан; фосквидон; фостриецин натрий; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; гемцитабина гидрохлорид; гемцитабин; гепсульфам; херегулин; гексаметилена бисацетамид; гидроксимочевину; гиперицин; ибандроновую кислоту; ибрутиниб; идарубицина гидрохлорид; идарубицин; идоксифен; идрамантон; ифосфамид; илмофосин; иломастат; иматиниб (торговое название: Gleevec®); имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; иобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол-4; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; иринотекан; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итазетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларина-N триацетат; ланреотида ацетат; ланреотид; лапатиниб, торговое название: Tykerb®; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; лейпролида ацетат; лейпролид + эстроген + прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозола гидрохлорид; лиарозол; липофильный дисахаридпептид; липофильные аналоги платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол натрий; лометрексол; ломустин; лонидамин; лозоксантрона гидрохлорид; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; Amannostatin А; маримастат; мазопрокол; маспин; майтансин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; мербарон; меркаптопурин; метерелин; метиониназу; метотрексат натрия; метотрексат; метоклопрамид; метоприн; метуредепу; мифепристон; милтефосин; миримостим; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митогуазон; митолактол; митомальцин; производные митомицина; митомицин; митонафид; митоспер; митотан; митотоксиновый фактор роста фибробластов сапорин; митоксантрона гидрохлорид; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; мопидамол; микапероксид В; микофеноловую кислоту; мириапорон; N-ацетилдиналин; нафарелин; нагрестип; налоксон + пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нилутамид; низамицин; нитруллин; ниволумаб (Opdivo®); нокодазол; ногаламицин; O6-бензилгуанин; облимерсен (торговое название: Genasense®; октреотид; окиценон; онапристон; ондансетрон; орацин; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; оксисуран; паклитаксел; производные паклитаксела; палауамин; палбоциклиб; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; панобиностат; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; пелиомицин; пембролизумаб (Keytruda®); пентамустин; пентозанполисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; пепломицина сульфат; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пипоброман; пипосульфан; пирарубицин; пиритрексим; пироксантрона гидрохлорид; плацетин А; плацетин В; комплекс платины; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пропил-бис-акридон; простагландин J2; пуромицина гидрохлорид; пуромицин; пурпурины; пиразофурин; пиразолоакридин; ралтитрексед; рамосетрон; рапамицин; производные рапамицина (например, эверолимус); мерилимус; олкоролимус; ридафоролимус; сиролимус; темсиролимус (сиролимус, торговое название: Torisel); умиролимус и зотаролимус; деметилированный ретеллиптин; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибоприн; рибозимы; ретинамид RII; рохитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингола гидрохлорид; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семаксаниб; семустин; симтразен; сизофуран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; сольверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфосат натрия; спарфосат; спарсомицин; спикамицин D; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; стрептонигрин; стрептозоцин; сульфинозин; сулофенур; сурадисту; сурамин; свайнсонин; тализомицин; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; таксотер; таксотер; текогалан натрий; тегафур; теллурапирилий; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тероксирон; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиамиприн; тиокоралин; тиогуанин; тиотепу; миметики тромбопоэтина; тромбопоэтин; тималфазин; тимотринан; тиазофурин; олова этилэтиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифена цитрат; торемифен; трестолона ацетат; третиноин; триацетилуридин; трицирибина фосфат; трицирибин; триметрексата глюкуронат; триметрексат; трипторелин; трописетрон; тубулозола гидрохлорид; туростерид; тирфостины; убенимекс; урамустин; уредепу; вапреотид; вариолин В; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезина сульфат; виндезин; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винорелбин; винрозидина сульфат; винксалтин; винзолидина сульфат; витамин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиностатин; 5-этинилурацил и зорубицина гидрохлорид.

В предпочтительном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано из одного или более из даратумумаба, элотузумаба, палбоциклиба, панобиностата, ниволумаба, пембролизумаба, пеметрекседа, топотекана, доксорубицина, бортезомиба, гемцитабина, дакарбазина, биаксина, винкристина, азацитидина, CAR-T, ритуксимаба, трастузумаба, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора HDAC, регуляторов сигнального пути андрогенового рецептора, отличных от указанных выше регуляторов сигнального пути андрогенового рецептора, доцетаксела, инъекции клофарабина, ублитуксимаба, ромидепсина, ингибитора ВТК, эритропоэтина, элтромбопага, миноциклина и мелфалана.

Настоящее изобретение также предусматривает применение фармацевтической композиции, как описано выше, для изготовления лекарственного препарата для предупреждения или лечения рака предстательной железы. Рак предстательной железы представляет собой предпочтительно кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может вводиться субъекту для лечения заболевания, расстройства или состояния, обусловленных раком предстательной железы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения активные ингредиенты фармацевтической композиции вводятся субъекту одновременно. В другом варианте осуществления активные ингредиенты фармацевтической композиции вводятся последовательно. В другом варианте осуществления активные ингредиенты фармацевтической композиции вводятся по отдельности. Модулятор сигнального пути андрогенового рецептора и/или соединение, представляющее собой гормон, могут быть введены до, одновременно или после введения одного или более из соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита или пролекарства на его основе.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество соединения (описанного в настоящем документе как одно или более из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его кристаллической формы, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита или пролекарства на его основе, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора или соединения, представляющего собой гормон), вводимого каждому субъекту, составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 1000 мг/день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг/день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 0,02 до приблизительно 25 мг/день или от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/день.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество (описанное в настоящем документ как терапевтически или профилактически эффективное количество одного или более из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, его полиморфа, его сокристалла, его стереоизомера, его изотопного соединения, его метаболита или пролекарства на его основе, модулятора сигнального пути андрогенового рецептора или соединения, представляющего собой гормон) составляет приблизительно 0,01, приблизительно 0,05, приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,8, приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450, приблизительно 500, приблизительно 550, приблизительно 600, приблизительно 650, приблизительно 700, приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 850, приблизительно 900 или приблизительно 1000 мг/день/субъект.

В другом варианте осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество модулятора сигнального пути андрогенового рецептора или соединения, представляющего собой гормон, в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может быть ниже эффективного количества, когда соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, его сольват, его полиморф, его сокристалл, его стереоизомер, его изотопное соединение, его метаболит или пролекарство на его основе не вводятся.

В настоящем изобретении количество вводимого соединения, терапевтически или профилактически эффективное количество, дозировка, начальная дозировка и тому подобное скорее относятся к конкретному соединению, например, конкретному гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату, его полиморфу, его сокристаллу, его стереоизомеру, его изотопному соединению, его метаболиту или пролекарству на его основе, конкретному модулятору сигнального пути андрогенового рецептора или конкретному гормону, нежели к количеству комбинации нескольких соединений.

В настоящем изобретении терапевтически или профилактически эффективное количество модулятора сигнального пути андрогенового рецептора или соединения, представляющего собой гормон, в способе хорошо известно специалистам в данной области техники, и руководство по введению можно найти в патентах и опубликованных патентных заявках, приведенных в настоящем документе, Wells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) и другой медицинской литературе, при этом содержания литературных источников включены в настоящий документ в полном объеме. Однако обычный специалист в данной области техники вполне квалифицирован для определения оптимального диапазона доз других терапевтических средств.

Термин «модулятор сигнального пути андрогенового рецептора» в настоящем изобретении предусматривает ингибитор андрогена, ингибитор андрогенового рецептора, ингибитор биосинтеза андрогена и другие лекарственные средства, воздействующие на сигнальный путь андрогенового рецептора.

Если при использовании в настоящем документе конкретную соль, композицию, вспомогательное вещество и т.д. называют «фармацевтически приемлемыми», это означает, что соль, композиция, вспомогательное вещество и т.д., как правило, являются нетоксичными, безопасными и подходящими для применения в отношении субъекта, предпочтительно субъекта-млекопитающего, более предпочтительно в отношении субъекта-человека.

В настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемой органической или неорганической соли. Примеры соли включают без ограничения: сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, гидросульфат, фосфат, кислый фосфат, соль изоникотиновой кислоты, лактат, соль салициловой кислоты, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и эмбонат (т.е. 1-1-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения в соответствии в настоящим изобретением могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие соли щелочного металла включают без ограничения соль алюминия, соль кальция, соль лития, соль магния, соль калия, соль натрия, соль цинка, соль висмута и соль диэтаноламина. Для обзора фармацевтически приемлемых солей смотрите Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002).

Используемый в настоящем документе термин «метаболит» относится к действующему веществу, продуцированному за счет изменений химического строения, которым подвергается молекула лекарственного средства in vivo, при этом действующее вещество, как правило, представляет собой производное указанной выше молекулы лекарственного средства и также может быть химически модифицированным.

Используемый в настоящем документе термин «полиморф» относится к одной или более кристаллическим структурам, образуемым за счет различного расположения молекул в пространственной решетке при кристаллизации.

Используемый в настоящем документе термин «сокристалл» относится к многокомпонентной системе, содержащей молекулы одного или более АФИ (активных фармацевтических ингредиентов) и молекулы одного или более объектов (или лигандов). В сокристалле молекулы АФИ и молекулы объекта (или лиганда) существуют как твердые вещества при комнатной температуре, если они используются только в их чистом виде (чтобы отличать сокристалл от сольвата или гидрата). Из этого отдельного определения следует, что соли, в которых происходит значительный или полный протонный обмен между молекулами АФИ и гостевыми молекулами, исключаются. В сокристалле АФИ и лиганды взаимодействуют через водородные связи и другие возможные нековалентные взаимодействия. Отмечено, что собственно сокристалл может образовывать сольваты, включая гидраты. Объект (или лиганд) относится к другим физиологически приемлемым кислотам, щелочам или неионогенным соединениям.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к кристаллической форме соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита или пролекарства на его основе, которая дополнительно содержит молекулу(-ы) одного или более растворителей, включенную(-ые) в структуру кристалла. Сольват может включать стехиометрическое количество или нестехиометрическое количество растворителя, и молекула растворителя в растворителе может существовать в упорядоченном или неупорядоченном расположении. Сольват, содержащий нестехиометрическое количество молекул растворителя, может быть получен путем потери сольватом по меньшей мере одной молекулы растворителя (но не всех). В отдельном варианте осуществления сольват относится к гидрату, а значит, кристалл соединения дополнительно содержит молекулы воды, при этом молекулы воды выступают в качестве растворителя.

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» относится к производному соединения, содержащему биологически реакционноспособную функциональную группу, при этом биологически реакционноспособная функциональная группа может отщепляться от соединения или иным образом вступать в реакцию с получением соединения в биологических условиях (in vivo или in vitro). Как правило, пролекарство является неактивным или же по меньшей мере характеризуется более низкой активностью, чем собственно соединение, так что соединение проявляет свою активность только после отщепления биологически реакционноспособной функциональной группы. Биологически реакционноспособная функциональная группа может быть гидролизована или окислена в биологических условиях с получением соединения. Например, пролекарство может содержать биологически гидролизуемую группу. Примеры биологически гидролизуемой группы включают без ограничения: биологически гидролизуемый фосфат, биологически гидролизуемый сложный эфир, биологически гидролизуемый амид, биологически гидролизуемый сложный эфир угольной кислоты, биологически гидролизуемый карбамат и биологически гидролизуемый уреид. Для обзора пролекарства смотрите, например, J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 and Prodrugs: Challenges and Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007).

Соединение, представленное формулой (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, эвтектическая смесь, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе в фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может содержать один или более центров асимметрии («стереоизомер»). Используемый в настоящем документе термин «стереоизомер» относится ко всем стереоизомерам, в том числе энантиомерам, диастереоизомерам, эпимерам, эндо- и экзо-изомерам, атропоизомерам, региоизомерам, цис- и транс-изомерам. В настоящем документе «стереоизомер» включает также «чистый стереоизомер» и «обогащенный стереоизомер» или «рацемический изомер» различных вышеупомянутых стереоизомеров. Такие стереоизомеры могут быть получены в соответствии со способом асимметрического синтеза, или разделены, очищены и обогащены с помощью способа хирального разделения (включая, без ограничения, тонкослойную хроматографию, ротационную хроматографию, колоночную хроматографию, газовую хроматографию, жидкостную хроматографию высокого давления и т.д.), а также могут быть получены с помощью хирального разделения посредством связывания (химического связывания и т.д.) или образования соли (физического связывания и т.д.) с другим(-и) хиральным(-и) соединением(-ями). Термин «чистый стереоизомер» в настоящем документе относится к стереоизомеру соединения с массовой долей не менее 95% по сравнению с другими стереоизомерами соединения. Термин «обогащенный стереоизомер» в настоящем документе относится к стереоизомеру соединения с массовой долей не менее 50% по сравнению с другими стереоизомерами соединения. Термин «рацемический изомер» в настоящем документе относится к стереоизомеру соединения с массовой долей, равной массовой доле других стереоизомеров соединения.

Используемый в настоящем документе D представляет собой обогащенный дейтерием атом водорода, и Н представляет собой необогащенный дейтерием атом водорода. «Обогащенное дейтерием» соединение означает, что распространенность дейтерия на любом соответственном участке в соединении, представленном формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвате, его полиморфе, его сокристалле, его стереоизомере, его изотопном соединении, его метаболите или пролекарстве на его основе больше, чем его природная распространенность на том участке (0,0156%). Так в «обогащенных дейтерием» соединениях распространенность дейтерия на любых связанных с ним участках может быть в диапазоне от 0,0156% до 100%. Примером способа получения обогащенных дейтерием соединений может быть обмен водорода с дейтерием или синтезирование соединения из обогащенного дейтерием исходного материала.

Исходя из известных знаний в данной области техники, символ Н может быть пропущен в необогащенных дейтерием участках. «Необогащенный дейтерием» относится к водороду в природе, т.е. в форме смеси изотопов Н (водород или протий), D (²Н или дейтерий) и Т (³Н или тритий).

Термин «изотопное соединение», используемый в настоящем документе, относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу, сокристаллу, стереоизомеру, изотопному соединению, метаболиту или пролекарству на его основе, содержащим один или более атомных изотопов с природной или не встречающейся в природе распространенностью. Атомные изотопы с не встречающейся в природе распространенностью включают без ограничения: дейтерий (²Н или D), тритий (³Н или Т), йод-125 (¹²⁵I), фосфор-32 (³²Р), углерод-13 (¹³С) или углерод-14 (¹⁴С). Указанные выше изотопные соединения могут также использоваться как терапевтическое или диагностическое средство (т.е. внутреннее средство для визуализации) или инструмент исследования. Все варианты изотопов соединения в соответствии с настоящим изобретением, независимо от того, являются они радиоактивными или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Термин «обогащенный изотопом», используемый в настоящем документе, относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу, сокристаллу, стереоизомеру, изотопному соединению, метаболиту или пролекарству на его основе, содержащим один или более атомных изотопов с не встречающейся в природе распространенностью. Термин «обогащенный изотопом» также относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу, сокристаллу, стереоизомеру, изотопному соединению, метаболиту или пролекарству на его основе, содержащим по меньшей мере один изотопный атом с не встречающейся в природе распространенностью.

Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к любому животному, подлежащему лечению или вылеченному с помощью соединения или композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, предпочтительно к млекопитающему и наиболее предпочтительно человеку. Термин «млекопитающее», используемый в настоящем документе, включает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают без ограничения крупный рогатый скот, лошадь, овцу, свинью, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика, морскую свинку, обезьяну, человека и т.п., при этом наиболее предпочтительным является человек.

В одном варианте осуществления термины «лечить» и «лечение» относятся к улучшению, предупреждению или устранению заболевания, или состояния, или по меньшей мере одного из их идентифицируемых симптомов, такому как лечение рака путем уменьшения или стабилизации симптомов рака или состояния, обусловленного им. В другом варианте осуществления «лечить» или «лечение» относятся к улучшению, предупреждению или устранению по меньшей мере одного измеримого параметра организма при заболевании или состоянии, которое подлежит лечению, но может быть не идентифицировано у млекопитающего. Однако в другом варианте осуществления термины «лечить» или «лечение» относятся к замедлению прогрессирования заболевания или состояния в физическом аспекте, например, к стабилизации идентифицируемых симптомов, или в физиологическом аспекте, например, к стабилизации физических параметров, или обоих. В другом варианте осуществления термины «лечить» или «лечение» относятся к задержке развития заболевания или симптома.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят с целью предупреждения. Используемые в настоящем документе «предупреждать» или «предупреждение» относятся к снижению риска возникновения данного заболевания или состояния. В предпочтительном варианте осуществления указанную фармацевтическую композицию вводят субъекту с целью предупреждения, например, субъекту с семейным анамнезом или склонностью к раку или аутоиммунному заболеванию.

Используемое в настоящем документе «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения или композиции (которые пытаются найти исследователи, ветеринары, врачи или другие клиницисты), способному вызывать биологическую или медицинскую ответную реакцию в системе тканей животного или человека, которая может включать облегчение симптомов заболевания или симптома, подлежащего лечению. В предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество является количеством, которого достаточно для эффективного лечения, нормализации или предупреждения рака, состояния, обусловленного раком, или нежелательного ангиогенеза.

Термин «профилактически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или лекарственного препарата (которые пытаются найти исследователи, ветеринары, врачи или другие клиницисты), способному ингибировать развитие заболевания у субъекта. Профилактически эффективное количество соединения относится к количеству терапевтического средства, используемого отдельно или в комбинации с другим активным соединением, которое может обеспечить терапевтическую пользу для лечения или предупреждения заболевания, состояния или расстройства.

Каждое из вышеуказанных предпочтительных условий может быть объединено случайным образом, не отступая от общедоступных сведений в данной области техники, формируя тем самым различные предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Если не указано иное, то форма единственного числа термина, используемого в настоящем документе, включает также значение множественного числа.

Если не указано иное, то термины «или» или «и», используемые в настоящем документе, относятся к «и/или».

В настоящем документе приведены или описаны различные публикации, статьи и патенты. Предполагается, что упоминание или описание данных источников, или же их включение во всей полноте, или их обсуждение иллюстрирует предпосылки к настоящему изобретению, а не означает то, что их содержания формируют часть уровня техники настоящего изобретения.

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно понимает специалист в данной области техники, к которой это изобретение относится. В противном случае значение определенных терминов, используемых в настоящем документе, имеет значение, определяемое далее в этом описании.

В настоящем изобретении структуры модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, выглядят следующим образом:

Все реагенты, используемые в настоящем изобретении, имеются в продаже. Соединение, представленное формулой (I), и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора в настоящем изобретении могут быть получены коммерчески или получены специалистами в данной области техники в соответствии со способами синтеза, хорошо известными в данной области техники, или легко синтезированы в соответствии с опубликованными в литературе данными или патентами, такими как WO 9803502, WO 2010056344, WO 2012079022, WO 2012015986, WO 2011100380, WO 2014116573, WO 2008039489, WO 2014110558, WO 2014039421, WO 2006124118 и т.д. Полные содержания вышеуказанных патентов включены в настоящий документ посредством ссылки.

Каждое из вышеуказанных предпочтительных условий может быть объединено случайным образом, не отступая от общедоступных сведений в данной области техники, формируя тем самым различные предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Положительный результат настоящего изобретения заключается в том, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может более эффективно ингибировать рост клеток рака предстательной железы.

Подробное описание вариантов осуществления

Эффект варианта осуществления 1, оцениваемый с помощью CTG-анализа пролиферации клеток

In vitro тест эффекта ингибирования соединением в комбинации с модуляторами сигнального пути андрогенового рецептора и им подобными пролиферации клеток рака предстательной железы.

Эффект ингибирования соединениями, такими как В001, K001, D101, D107, D108, F001, В002, В003, В004, В005, В006 и им подобными, по отдельности или в комбинации с модуляторами сигнального пути андрогенового рецептора пролиферации клеток рака предстательной железы тестировали на клетках Vcap (клетках рака предстательной железы с андрогеновым рецептором (+)) (АТСС, номер по каталогу CRL-2876). Конкретный ход эксперимента представлял собой следующее: в 96-луночные планшеты с прозрачным дном и белой стенкой (Corning, номер по каталогу CLS3903), содержащие конкретную среду, высевали по 5×10³ клеток Vcap на лунку и культивировали в термостате при 37°C, 5% СО₂ в течение 24 часов. Тестируемые соединения и модуляторы сигнального пути андрогенового рецептора готовили с получением 150 мМ исходного раствора с DMSO (Sigma, номер по каталогу 276855), разводили средой для культивирования до необходимых концентраций (конечная концентрация DMSO составляла 0,2%), а затем вносили в каждую лунку, 2 лунки/концентрация, с последующим культивированием при 37°C в термостате с 5% СО₂ в течение 5 дней. Тестируемые соединения использовали по отдельности или в комбинации с другими модуляторами сигнального пути андрогенового рецептора соответственно. Комбинация лекарственных средств представляла собой следующее: энзалутамид (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.), ARN-509 (Selleck, номер по каталогу S2840), абиратерона ацетат (Selleck, номер по каталогу S2246), галетерон (Selleck, номер по каталогу S2803), ODM-201 (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.) или преднизон (Selleck, номер по каталогу S1622). Концентрация каждого лекарственного средства представлена в нижеследующих таблицах с результатами эксперимента. После этого в каждую лунку добавляли по 100 мкл реагента CellTiter-Glo® для определения жизнеспособности клеток (Promega, номер по каталогу G7570) и тщательно перемешивали на вибрационной установке в течение 10 минут, чтобы индуцировать лизис клеток. 96-луночные планшеты оставляли при комнатной температуре на 10 минут, чтобы стабилизировать их сигнал люминесценции. Ко дну планшета приклеивали белую донную мембрану и планшет тестировали с применением EnSpire. Данные обрабатывали с помощью программного обеспечения Graphpad/Prism и Calcusyn для расчета средней степени ингибирования пролиферации клеток или коэффициента выживаемости для каждого соединения, или индекса синергизма комбинации лекарственных средств, при этом конкретные результаты эксперимента представлены в таблицах 1-10.

Примечания к таблице 1: степень ингибирования пролиферации клеток (%) определяли после обработки клеток Vcap В001 (0,41-100 мкМ) и энзалутамидом (0,05-11,11 мкМ) по отдельности или в комбинации при разных концентрациях в течение 5 дней. Комбинация лекарственных средств оказывала выраженный эффект, например, при использовании В001 отдельно (концентрация 1,23 мкМ) степень ингибирования клеток Vcap составляла 20,7%, при использовании энзалутамида отдельно (концентрация 1,23 мкМ) степень ингибирования клеток Vcap составляла 28,7%, а при объединении 1,23 мкМ В001 и 1,23 мкМ энзалутамида степень ингибирования клеток Vcap составляла 54,8%.

Примечания в отношении индекса синергизма комбинации лекарственных средств: <0,1: очень сильный синергизм; 0,1-0,3: сильный синергизм, 0,3-0,7: синергизм; 0,7-0,85: слабый синергизм; 0,85-0,90: незначительный синергизм; 0,90-1,10: приблизительно аддитивное действие; 1,10-1,20: незначительный антагонизм; 1,20-1,45: слабый антагонизм; 1,45-3,3: антагонизм; 3,3-10: сильный антагонизм, >10: очень сильный антагонизм.

Примечания к таблице 2: анализ синергизма осуществляли согласно экспериментальным данным комбинации лекарственных средств В001 и энзалутамида из таблицы 1 с получением данных, представленных в таблице 2, которые указывают на сильный синергизм при использовании этих двух лекарственных средств в комбинации.

Примечания к таблице 3: эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, показатели выживаемости клеток составляли 82,8%, 65,8%, 77,2%, 54,0% и 52,2% при использовании по отдельности 1,0 мкМ В001, K001, D107, энзалутамида и ARN-509 соответственно. Показатели выживаемости клеток составляли 35,6%, 36,4% и 35,0% при использовании 1,0 мкМ В001, K001 или D107 в комбинации с 1,0 мкМ энзалутамида соответственно. Показатели выживаемости клеток составляли 34,7% 36,0% и или 36,3% при использовании 1,0 мкМ В001, K001 или D107 в комбинация с 1,0 мкМ ARN-509 соответственно.

Примечания к таблице 4: комбинация лекарственных средств оказывала выраженный эффект, например, показатели выживаемости клеток составляли 82,8%, 65,8%, 77,2%, 62,8% и 91,7% при использовании по отдельности 1,0 мкМ В001, K001, D107, галетерона и абиратерона ацетата соответственно. Показатели выживаемости клеток составляли 43,3%, 41,3% и 42,4% при использовании 1,0 мкМ В001, K001 или D107 в комбинации с 1,0 мкМ галетерона соответственно. Показатели выживаемости клеток составляли 68,0%, 53,1% и 61,7% при использовании 1,0 мкМ В001, K001 или D107 в комбинации с 1,0 мкМ абиратерона ацетата соответственно.

Примечания к таблице 5: комбинация лекарственных средств оказывала выраженный эффект, например, показатели выживаемости клеток составляли 69,0%, 59,7%, 75,3%, 67,3% и 59,9% соответственно при использовании по отдельности 1,0 мкМ ODM-201, K001, В001, D108 и F001. Показатели выживаемости клеток составляли 40,4%, 41,4%, 40,1% и 40,9% при использовании 1,0 мкМ K001, В001, D108 или F001 в комбинации с 1,0 мкМ ODM-201 соответственно.

«V» относится к компонентам, содержащимся в комбинации. Пропуск указывает на то, что компонент не содержится. То же самое ниже.

Примечания к таблице 6: комбинация лекарственных средств оказывала выраженный эффект, например, показатель выживаемости клеток составлял 50,7% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ абиратерона ацетата. Показатель выживаемости клеток понижался до 34,8% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ абиратерона ацетата и 1,0 мкМ В001. Показатель выживаемости клеток составлял 49,2% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ преднизона и 1,0 мкМ абиратерона ацетата. Показатель выживаемости клеток понижался до 34,7% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ преднизона, 1,0 мкМ абиратерона ацетата и 1,0 мкМ В001.

Примечания к таблице 7: эффект комбинации лекарственных средств был выдающимся, например, показатель выживаемости клеток составлял 50,4% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ абиратерона ацетата. Показатель выживаемости клеток понижался до 32,0% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ абиратерона ацетата и 1,0 мкМ K001. Показатель выживаемости клеток составлял 48,0% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ преднизона и 1,0 мкМ абиратерона ацетата. Показатель выживаемости клеток понижался до 35,0% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ преднизона, 1,0 мкМ абиратерона ацетата и 1,0 мкМ K001.

Примечания к таблице 8: комбинация лекарственных средств оказывала выраженный эффект, например, показатель выживаемости клеток составлял 50,7% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ абиратерона ацетата. Показатель выживаемости клеток понижался до 33,9% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ абиратерона ацетата и 1,0 мкМ D101. Показатель выживаемости клеток составлял 53,0% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ преднизона и 1,0 мкМ абиратерона ацетата. Показатель выживаемости клеток понижался до 33,8% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ преднизона, 1,0 мкМ абиратерона ацетата и 1,0 мкМ D101.

Примечания к таблице 9: комбинация лекарственных средств оказывала выраженный эффект, например, показатели выживаемости клеток составляли 65,7% и 70,4% при использовании по отдельности энзалутамида и ARN-509 соответственно. Показатели выживаемости клеток составляли 42,3%, 44,7%, 45,4%, 50,8%, 48,4% и 50,5% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ В001, В002, B003, В004, В005 или В006 соответственно. Показатели выживаемости клеток составляли 42,6%, 44,7%, 46,5%, 51,2%, 47,6% и 51,7% при использовании 1,0 мкМ энзалутамида в комбинации с 1,0 мкМ В001, В002, B003, В004, В005 или В006 соответственно.

Эффект варианта осуществления 2, оцениваемый с помощью эксперимента в отношении степени ингибирования PSA

Цель этого эксперимента заключалась в том, чтобы проверить изменение уровня секреции PSA (простатического антигена) в надосадочной жидкости клеток VCap, обработанных тестируемыми соединениями в комбинации с энзалутамидом в течение 5 дней.

Клетки VCap обрабатывали 0,5 мкМ энзалутамида отдельно и 3 тестируемыми соединениями в разных концентрациях в комбинации с 0,5 мкМ энзалутамида в течение 5 дней соответственно, затем проверяли уровень PSA каждой экспериментальной группы с помощью электрохе милю мине сцентного и ммуноанализа.

Экспериментальные материалы и способы

1. Клеточная линия

Условия культивирования клеток: 37°C, 5% СО₂ и влажность 95%

2. Реагенты

1) Среда DMEM (Thermo scientific, номер продукта: SH30243.01).

2) FBS (фетальная бычья сыворотка) (Gibco, номер продукта: 10099-141).

3) 0,25% трипсин-EDTA (Gibco, номер продукта: 25200-072).

4) DMSO (Sigma, номер продукта: D2650).

5) Реагент специфического антигена простаты (Roche, номер продукта: 04641655190) (предоставлен Первым народным госпиталем г. Тайцан (Tbicang First People's Hospital)).

3. Оборудование

1) термостат с подачей двуокиси углерода: SANYO Electric Co., Ltd. (Япония). (Идентификационный номер оборудования: TAINC0490)

2) Микроскоп: Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (г. Чунцин, Китайская Народная Республика). (Идентификационный номер оборудования: TAMIC0130)

3) Холодильник: Haier Z16TXZ (Китай). (Идентификационный номер оборудования: TAREF0490)

4) Электронные весы: Mettlertoledo AL104 (г. Шанхай, Китай). (Идентификационный номер оборудования: TBBAL0560)

5) Автоматический анализатор для электрохимического иммуноанализа: Roche Cobas е601 (Первый народный госпиталь г. Тайцан)

4. Степень ингибирования тестируемыми соединениями секреции PSA в клетках VCap

Инокуляция клеток

Отбирали клетки в экспоненциальной фазе роста для подсчета жизнеспособных клеток. Клеточную суспензию доводили до 4,17×10е⁴/мл с помощью среды, указанной выше. В каждую лунку 96-луночного культурального планшета добавляли по 120 мкл клеточной суспензии, при этом конечная концентрация клеток составляла 5000 клеток/лунка. Клетки культивировали на протяжении ночи при 37°C в термостате с 5% СО₂.

Обработка с использованием разных доз

С помощью растворения каждого тестируемого соединения в DMSO получали по 10 мМ исходного раствора. Серии 4-х последовательных градиентных разведений получали с использованием исходного раствора и DMSO с последующим разведением средой до 10-кратных разведений соответственно, и в то же время получали 10-кратно разбавленный раствор энзалутамида. Энзалутамид и эквивалентный объем соответствующего раствора тестируемого соединения добавляли в каждую лунку для каждой клеточной линии соответственно, и для каждой концентрации лекарственного средства была предназначена дублирующая лунка. Конечные концентрации энзалутамида и тестируемого соединения, используемого в тесте, представлены в таблице 11. Конечная концентрация DMSO в лунке составляла 0,2%. Клетки культивировали в течение 5 дней при 37°C в термостате с 5% СО₂.

Обнаружение

После 5-дневной обработки лекарственным средством собирали клеточную надосадочную жидкость каждой лунки и центрифугировали при 2000 об./мин. в течение 5 минут, затем переносили в чистую ЕР пробирку для обнаружения PSA.

5. Анализ полученных данных

Расчетная формула степени ингибирования PSA: (1-(V_{образца}/V_DMSO)) × 100%. Где V_{образца} представляет собой измеренное значение PSA группы, обработанной лекарственным средством, и V_DMSO представляет собой среднюю величину PSA контрольной группы с растворителем.

Примечания к таблице 11: при использовании 0,5 мкМ энзалутамида отдельно степень ингибирования PSA составляла 30,7%. Показатели степени ингибирования PSA составляли 55%, 50% и 57,2% при использовании 0,5 мкМ энзалутамида в комбинации с 0,1 мкМ K001, В001 и D108 соответственно. Можно видеть, что эффект комбинации лекарственных средств был значительно увеличен по сравнению с использованием энзалутамида отдельно.

Несмотря на то, что выше по тексту описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что это всего лишь примеры. В данных вариантах осуществления могут быть сделаны многие изменения и модификации без отклонения от принципа и сущности настоящего изобретения. Поэтому объем защиты настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.

1. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, содержащая терапевтически эффективное количество одного, выбранного из группы, состоящей из бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, его стереоизомера, его дейтерированного соединения или его рацемата, и модулятор сигнального пути андрогенового рецептора;

,

при этом в формуле (I) n1 равняется 0 или 1;

L₁ и L₃ представляют собой независимо , CH₂ или;

L₂ представляет собой CH₂;

X представляет собой NH или O;

R₁, R₂ и R₃ представляют собой независимо H;

Z представляет собой ; где R₄ представляет собой H или D;

R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ представляют собой H; атом углерода, обозначенный *, представляет собой центр асимметрии;

R₁₀ представляет собой H или ; где R₁’, R₂’, R₃’, R₄’ и R₅’ независимо выбраны из H или замещенного (C₁-C₄)алкила;

заместитель при замещенном (C₁-C₄)алкиле представляет собой морфолинил;

если n1 равняется 0, X представляет собой NH, L₁ представляет собой , CH₂; и L₃ представляет собой в формуле (I), R₁₀ представляет собой H;

если n1 равняется 0, X представляет собой NH, L₁ представляет собой , и L₃ представляет собой в формуле (I), R₁₀ представляет собой H;

если n1 равняется 1, L₁ представляет собой CH₂, L₃ представляет собой в формуле (I), R₁₀ представляет собой ;

D представляет собой обогащенный дейтерием атом водорода и H представляет собой необогащенный дейтерием атом водорода;

модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из группы, состоящей из энзалутамида, ARN-509, галетерона, ODM-201, абиратерона ацетата, энзалутамида и галетерона, энзалутамида и абиратерона ацетата, ARN-509 и галетерона и ARN-509 и абиратерона ацетата.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где в формуле (I) центр асимметрии относится к атому углерода (S)-конфигурации или атому углерода (R)-конфигурации; и/или в формуле (I) Z выбран из группы, состоящей из

или ,

где *, H и D являются такими, как определено в п. 1;

и/или замещенный (C₁-C₄)алкил представляет собой ;

и/или в формуле (I) представляет собой .

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), выбрано из группы, состоящей из

.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), выбрано из B001, B002, B003, B004, B005, B006, F001, K001, D101, D107 или D108; модулятор сигнального пути андрогенового рецептора выбран из энзалутамида, ARN-509, галетерона, ODM-201, абиратерона ацетата, энзалутамида и галетерона, энзалутамида и абиратерона ацетата, ARN-509 и галетерона и ARN-509 и абиратерона ацетата.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где комбинация бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой следующее: B001 и энзалутамид, K001 и энзалутамид, D107 и энзалутамид, B001 и ARN-509, K001 и ARN-509, D107 и ARN-509, D108 и ARN-509, B001 и галетерон, K001 и галетерон, D107 и галетерон, B001 и абиратерона ацетат, K001 и абиратерона ацетат, D107 и абиратерона ацетат, B001 и ODM-201, K001 и ODM-201, D108 и ODM-201, F001 и ODM-201, B002 и энзалутамид, B003 и энзалутамид, B004 и энзалутамид, B005 и энзалутамид, B006 и энзалутамид, B002 и ARN-509, B003 и ARN-509, B004 и ARN-509, B005 и ARN-509, B006 и ARN-509, B001 и энзалутамид с галетероном, B001 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, B001 и ARN-509 с абиратерона ацетатом, B001 и ARN-509 с галетероном, K001 и энзалутамид с галетероном, K001 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, K001 и ARN-509 с абиратерона ацетатом, K001 и ARN-509 с галетероном, D101 и энзалутамид с галетероном, D101 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, D101 и ARN-509 с абиратерона ацетатом и D101 и ARN-509 с галетероном.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит соединение, представляющее собой гормон, где соединение, представляющее собой гормон, представляет собой преднизон.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, представляет собой галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном или ODM-201 и преднизон.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где в комбинации бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), представляет собой B001, K001, D101, D107 или D108; комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, представляет собой галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном или ODM-201 и преднизон.

9. Применение бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, дейтерированного соединения или его рацемата в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы вместе с модулятором сигнального пути андрогенового рецептора;

,

где модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, n1, L₁, L₃, L₂, X, R₁, R₂, R₃, R₁₀ и Z являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.

10. Применение бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, дейтерированного соединения или его рацемата в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы вместе с модулятором сигнального пути андрогенового рецептора и соединением, представляющим собой гормон;

,

где модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, n1, L₁, L₃, L₂, X, R₁, R₂, R₃, R₁₀ и Z являются такими, как определено в любом из пп. 1-8; соединение, представляющее собой гормон, является таким, как определено в любом из пп. 6-8.

11. Способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, дейтерированного соединения или его рацемата и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора нуждающимся в этом пациентам;

,

где модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, n1, L₁, L₃, L₂, X, R₁, R₂, R₃, R₁₀ и Z являются такими, как определено в любом из пп. 1-5.

12. Способ по п. 11, где терапевтически эффективное количество бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, дейтерированного соединения или его рацемата и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора вводят одновременно, в последовательном порядке или по отдельности.

13. Способ по п. 11, где комбинация бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора представляет собой следующее: B001 и энзалутамид, K001 и энзалутамид, D107 и энзалутамид, B001 и ARN-509, K001 и ARN-509, D107 и ARN-509, D108 и ARN-509, B001 и галетерон, K001 и галетерон, D107 и галетерон, B001 и абиратерона ацетат, K001 и абиратерона ацетат, D107 и абиратерона ацетат, B001 и ODM-201, K001 и ODM-201, D108 и ODM-201, F001 и ODM-201, B002 и энзалутамид, B003 и энзалутамид, B004 и энзалутамид, B005 и энзалутамид, B006 и энзалутамид, B002 и ARN-509, B003 и ARN-509, B004 и ARN-509, B005 и ARN-509, B006 и ARN-509, B001 и энзалутамид с галетероном, B001 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, B001 и ARN-509 с абиратерона ацетатом, B001 и ARN-509 с галетероном, K001 и энзалутамид с галетероном, K001 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, K001 и ARN-509 с абиратерона ацетатом, K001 и ARN-509 с галетероном, D101 и энзалутамид с галетероном, D101 и энзалутамид с абиратерона ацетатом, D101 и ARN-509 с абиратерона ацетатом и D101 и ARN-509 с галетероном.

14. Способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, включающий введение терапевтически эффективного количества бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, дейтерированного соединения или его рацемата и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, нуждающимся в этом пациентам;

,

где модулятор сигнального пути андрогенового рецептора, n1, L₁, L₃, L₂, X, R₁, R₂, R₃, R₁₀ и Z являются такими, как определено в любом из пп. 1-8, при этом соединение, представляющее собой гормон, определено в любом из пп. 6-8.

15. Способ по п. 14, где терапевтически эффективное количество бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, дейтерированного соединения или его рацемата и модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединение, представляющее собой гормон, вводят одновременно, в последовательном порядке или по отдельности.

16. Способ по п. 14, где комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, представляет собой галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном или ODM-201 и преднизон.

17. Способ по п. 16, где в комбинации бензогетероциклического соединения, представленного формулой (I), модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, бензогетероциклическое соединение, представленное формулой (I), представляет собой B001, K001, D101, D107 или D108; комбинация модулятора сигнального пути андрогенового рецептора и соединения, представляющего собой гормон, представляет собой галетерон и преднизон, преднизон и абиратерона ацетат, энзалутамид и преднизон, ARN-509 и преднизон, энзалутамид и галетерон с преднизоном, энзалутамид и абиратерона ацетат с преднизоном, ARN-509 и галетерон с преднизоном, ARN-509 и абиратерона ацетат с преднизоном или ODM-201 и преднизон.