2-арил-6-(метилтио)-4-хлор-2h-пиразоло[3,4-d]пиримидины и способ их получения

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к новым соединениям класса гетероциклических систем - производным 2-арил-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, общей формулы I, где R=H, R1=фенил (Ia) - 6-(метилтио)-2-фенил-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-бромфенил (1б) - 2-(2-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-метилфенил (Iв) - 6-(метилтио)-2-(2-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-метоксифенил (Iг) - 6-(метилтио)-2-(2-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=2-нитрофенил (Iд) - 6-(метилтио)-2-(2-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-бромфенил (Ie) - 2-(3-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-метилфенил (Iж) - 6-(метилтио)-2-(3-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-метоксифенил (Iз) - 6-(метилтио)-2-(3-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=3-нитрофенил (Iи) - 6-(метилтио)-2-(3-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-бромфенил (Iк) - 2-(4-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-метилфенил (Iл) - 6-(метилтио)-2-(4-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; R=H, R1=4-метоксифенил (Iм) - 6-(метилтио)-2-(4-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие антимикробной активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 13 пр.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новым соединениям класса гетероциклических систем - производным 2-арил-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидинов общей формулы I, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального противомикробного средства, - и к способу их получения.

R=H, R1=фенил (Ia) - 6-(метилтио)-2-фенил-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-бромфенил (Iб) - 2-(2-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-метилфенил (Iв) - 6-(метилтио)-2-(2-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-метоксифенил (Iг) - 6-(метилтио)-2-(2-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-нитрофенил (Iд) - 6-(метилтио)-2-(2-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-бромфенил (Ie) - 2-(3-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-метилфенил (Iж) - 6-(метилтио)-2-(3-метил фенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-метоксифенил (Iз) - 6-(метилтио)-2-(3-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-нитрофенил (Iи) - 6-(метилтио)-2-(3-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=4-бромфенил (Iк) - 2-(4-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=4-метилфенил (Iл) - 6-(метилтио)-2-(4-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=4-метоксифенил (Iм) - 6-(метилтио)-2-(4-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин.

В литературе описан один из способов получения (6-метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина [Eur. Journal of Med. Chem. (2012), 56: 30-35]. В качестве исходного соединения для синтеза (6-метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина был взят метилимидотиокарбамат (II), который обрабатывают этил-2-циано-3-этоксиакрилатом в присутствие поташа. Полученный 4-гидрокси-2-(метилтио)пиримидин-5-карбонитрил (III) в толуоле и хлорокиси фосфора нагревают в течение 6 ч при 110°С. В результате взаимодействия 2-(метилтио)пиримидин-4-хлор-5-карбонитрила (IV) и гидразингидрата в присутствии н-бутанола (0,5 ч при комнатной температуре) получают необходимый пиразоло[3,4-d] пиримидин.

(6-Метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин можно получить путем последовательных превращений, исходным соединением для синтеза которого является этоксиметиленмалононитрил (VI) [Eur. Journal of Med. Chem., 38(2003), 525-532]. Этоксиметиленмалононитрил (VI) циклизуется при обработке гидразингидратом, при этом полученный 3-амино-4-цианопиразол (VII) превращают в 3-амино-4-пиразолокарбоксамид (VIII) в результате гидролиза нитрильной группы в присутствии 95% серной кислоты. Продукт гидролиза (3-амино-4-пиразолокарбоксамид (VIII) взаимодействует с тиомочевинной с 70% выходом, при этом был получен целевой пиразолопиримидин (IX). Далее проводят S-алкилирование йодистым метилом с количественным выходом. Гидроксигруппу в молекуле приведенного соединения (X) хлорируют в присутствии хлорокиси фосфора.

В соответствии с данными литературных источников (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 2011, 5928-5933) соответствующий пиразолопиримидин синтезируют из замещенного пиразола (XII), который в свою очередь был получен из 2-(фенилэтил)гидразина (R1=H) или 2-(фенилпропил)гидразина (R1=CH3) путем взаимодействия с этил(этоксиметилен)цианоацетатом. Далее пиразол (XIII) обрабатывают бензоилизоцианатом и кипят в безводном тетрагидрофуране в течение 12 ч. Конденсированный пиразоло[3,4-d]пиримидин (XIV) алкилируют по атому серы.

Авторы статьи [ACS Comb. Sci. 2014, 16, 168-175] описывают способ получения (6-метилтио)-4-хлор-пиразоло[3,4-d]пиримидинов через формильное производное, которое было получено в результате формилирования 2-метилтиобарбитуровой кислоты (XVII) по Вильсмайеру-Хааку хлорокисью фосфора. Особенностью данной реакции является параллельное введение формильной группы в молекулу и нуклеофильное замещение гидроксигрупп. Выделенный альдегид (XVIII) взаимодействует с гидразингидратом при комнатной температуре в течение 5 ч в присутствии триэтиламина. Конденсируемый (6-метилтио)-4-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (XIX) обрабатывают трифенилфосфином в среде абсолютного тетрагидрофурана в присутствии DIAD (диэтилазодикарбоксилата) в течение 15 мин при 4°С, затем реакционную смесь облучают в микроволновой печи при 100°С (3 мин), остаток хроматографируют. В результате получают замещенный пиразоло[3,4-d]пиримидин (XX)

R=СН2СН2С6Н5; СН2С6Н5; СН2СН(ОМе)С6Н5

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения новых, заявляемых авторами соединений, ни сама структура.

Задачей предполагаемой группы изобретений является создание новых неописанных в литературе соединений 2-арил-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидинов (I).

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение новых гетероциклических соединений формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробного средства; разработка простого способа их получения с высоким выходом продукта.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и соответствующего R1-замещенного фенилгидразина гидрохлорида в присутствии избытка триэтиламина при мольном соотношении 1:1:2 в тетрагидрофуране, реакционную смесь кипятят 5-10 часов, охлаждают, заливают водой, перемешивают 1-3 часа, целевой продукт выделяют в виде перерожденного осадка.

Способ получения производных 2-арил-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидинов (I а-м) изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Пример 1. Получение 6-(метилтио)-2-фенил-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Ia).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,324 г (2,24 ммоль) фенилгидразина солянокислого и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 8 ч. Реакционную массу охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,527 г, 85% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 93-95°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. Rf=0,341. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C12H9ClN4S. Найдено %: С - 51,99, Н - 3,25, N - 20,21. Вычислено %: С - 52,08, Н - 3,28, N - 20,24.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1H полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2,64 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,40-7,44 м (1H, Наром), δ 7,59-7,63 м (2Н, Наром), δ 8,15 д (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца 5 8,60 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=276,73).

Пример 2. Получение 2-(2-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iб).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,50 г (2,24 ммоль) о-бромфенилгидразин гидрохлорид и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 10 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок бежевого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт бежевого цвета составляет 0,566 г, 71% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 166-168°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. Rf=0,295. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C12H8 BrClN4S. Найдено %: С - 40,62, Н - 2,03, N - 14,55, 0 - 4,12. Вычислено %: С - 40,53, Н - 2,27, N - 15,75.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1H полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метильной группы (δ 2,60 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,58-7,61 м (1H, Наром), δ 7,64-7,68 м (1Н, Наром), δ 7,77 д (1H, Наром), δ 7,95 д (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 9,29 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии и рентгено-структурного анализа (см. Фиг.). Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (M+=355,61).

3. Получение 6-(метилтио)-2-(2-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iв).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,356 г (2,24 ммоль) о-метилфенилгидразин гидрохлорид и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 8 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок белого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт белого цвета составляет 0,521 г, 81% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 168-170°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе этилацетат: дихлорметан (1:2) в системе. Rf=0,595. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C13H11ClN4S. Найдено %: С - 53,65, Н - 3,79, N - 19,25. Вычислено %: С - 53,70, Н - 3,81, N - 19,27.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов двух метальных групп (δ 2,24 с и δ 2,59 соответственно), сигналы бензольного кольца: δ 7,75 д (1Н, Наром), δ 7,51-7,53 м (2Н, Наром), δ 7,56 д (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 9,17 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=290,75).

Пример 4. Получение 6-(метилтио)-2-(2-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d] пиримидина (Iг).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,391 г (2,24 ммоль) о-метоксифенилгидразин гидрохлорида и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 6 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,584 г, 85% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 146-148°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. Rf=0,743. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C13H11ClN4OS. Найдено %: С - 50,89, Н - 3,59, N - 18,23, О - 5,19. Вычислено %: С - 50,90, Н - 3,61, N - 18,26, О - 5,22.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2,59 с), метоксигруппы (δ 3,95 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,18-7,21 д (1Н, Наром), δ 7,24-7,27 д (1Н, Наром), δ 7,48 д (1Н, Наром), δ 7,81 д (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 9,14 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=306,74).

Пример 5. Получение 6-(метилтио)-2-(2-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iд).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,425 г (2,24 ммоль) о-нитрофенилгидразин гидрохлорида и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 6 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,454 г, 63% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 155-157°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. Rf=0,705. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C12H8ClN5O2S. Найдено %: С - 44,79, Н - 2,48, N - 21,76, О - 9,93. Вычислено %: С - 44,80, Н - 2,51, N - 21,77, О - 9,95.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метильной группы (δ 2,59 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,86-7,90 м (1Н, Наром), δ 7,98-8,02 м (1Н, Наром), δ 8,06 д (1Н, Наром), δ 8,23 д (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 9,48 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=321,71).

Пример 6. Получение 2-(3-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d] пиримидина (Iе).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,50 г (2,24 ммоль) м-бромфенилгидразин гидрохлорид и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 10 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт желтого цвета составляет 0,486 г, 61% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 98-100°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. Rf=0,740. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C12H8BrClN4S. Найдено %: С - 40,51, Н - 2,25, N - 15,73. Вычислено %: С - 40,53, Н - 2,27, N - 15,75.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метильной группы (δ 2,60 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,57-7,61 м (1Н, Наром), δ 7,73 д (1Н, Наром), δ 8,17 д (1H, Наром), δ 8,41 с (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 9,64 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=355,61).

Пример 7. Получение 6-(метилтио)-2-(3-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d] пиримидина (Iж).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,356 г (2,24 ммоль) м-метилфенилгидразин гидрохлорид и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 9 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,567 г, 87% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 145-147°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. Rf=0,787. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C13H11ClN4S. Найдено %: С - 53,67, Н - 3,79, N - 19,25. Вычислено %: С - 53,70, Н - 3,81, N - 19,27.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов двух метальных групп (δ 2,39 с и δ 2,60 соответственно), сигналы бензольного кольца: δ 7,19 д (1H, Наром), δ 7,41-7,45 м (1Н, Наром), δ 7,90-7,93 м (1Н, Наром), δ 7,94 д (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,52 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=290,75).

Пример 8. Получение 6-(метилтио)-2-(3-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d] пиримидина (Iз).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,391 г (2,24 ммоль) м-метоксибензгидразида и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 8 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт желтого цвета составляет 0,619 г, 90% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 149-150°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. Rf=0,813. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C13H11ClN4OS. Найдено %: С - 50,87, Н - 3,60, N - 18,23, О - 5,21. Вычислено %: С - 50,90, Н - 3,61, N - 18,26, О - 5,22.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2,59 с), метоксигруппы (δ 3,80 с), сигналы бензольного кольца: δ 6,79 д (1Н, Наром), δ 7,29-7,33 м (1Н, Наром), δ 7,43 с (1Н, Наром), δ 7,59 д (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 9,18 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=306,74).

Пример 9. Получение 6-(метилтио)-2-(3-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iи).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,425 г (2,24 ммоль) м-нитрофенилгидразин гидрохлорида и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 6 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок белого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт белого цвета с бежевым оттенком составляет 0,469 г, 65% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 215-217°С (с разложением). Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. Rf=0,738. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C12H8ClN5O2S. Найдено %: С - 44,78, Н - 2,49, N - 21,75, О - 9,94. Вычислено %: С - 44,80, Н - 2,51, N - 21,77, О - 9,95.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метильной группы (δ 2,61 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,90-7,94 т (1Н, Наром), δ 8,34 д (1Н, Наром), δ 8,61 д (1H, Наром), δ 8,95 с (1Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 9,80 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=321,71).

Пример 10. Получение 2-(4-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iк).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,50 г (2,24 ммоль) п-бромфенилгидразин гидрохлорид и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 8 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 3 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,494 г, 62% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 195-196°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе этилацетат: дихлорметан (1:6) в системе. Rf=0,542. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C13H8BrClN4OS. Найдено %: С - 40,62, Н - 2,03, N - 14,55, О - 4,12. Вычислено %: С - 40,70, Н - 2,10, N - 14,60, О - 4,17.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метильной группы (δ 2,60 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,83 д (2Н, Наром), δ 8,11 д (2Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 9,58 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (M+=355,62).

Пример 11. Получение 6-(метилтио)-2-(4-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d] пиримидина (Iл).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,356 г (2,24 ммоль) п-метилфенилгидразин гидрохлорид и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 6 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,586 г, 90% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура плавления 120-122°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе этилацетат: дихлорметан (1:6) в системе. Rf=0,643. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C13H11ClN4S. Найдено %: С - 53,69, Н - 3,79, N - 19,26. Вычислено %: С - 53,70, Н - 3,81, N - 19,27.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов двух метальных групп (δ 2,38 с и δ 2,63 соответственно), сигналы бензольного кольца: δ 7,40 д (2Н, Наром), 8,00 д (2Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,58 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=290,75).

Пример 12. Получение 6-(метилтио)- 2-(4-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (Iм).

В круглодонную колбу емкостью 25 мл загружают 0,5 г (2,24 ммоль) 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и 10 мл тетрагидрофурана, а затем добавляют 0,391 г (2,24 ммоль) п-метоксифенилгидразин гидрохлорид и 0,62 мл триэтиламина (4,48 ммоль). Реакционную смесь кипятят при активном перемешивании в течение 5 ч. Охлаждают, заливают 30 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. В ходе перемешивания происходит перерождение осадка. В результате выпадает осадок светло-желтого цвета. Смесь отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды очищенной.

Выделенный продукт светло-желтого цвета составляет 0,653 г, 92% от теоретического из расчета на 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида. Температура разложения 137-140°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в системе метанол: дихлорметан (1:10) в системе. Rf=0,746. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C13H11ClN4OS. Найдено %: С - 50,89, Н - 3,57, N - 18,24, О - 5,20. Вычислено %: С - 50,90, Н - 3,61, N - 18,26, О - 5,22.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и масс-спектрометрией.

В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в ДМСО-d6 присутствуют сигналы протонов метальной группы (δ 2,62 с), метоксигруппы (δ 3,84 с), сигналы бензольного кольца: δ 7,15 д (2Н, Наром), δ 8,01 д (2Н, Наром), и сигнал протона пиразольного кольца δ 8,56 с. Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=306,74).

Пример 13. Соединения (Ia-м) обладают противомикробной активностью. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения Ia на Е. coli и С. albicans составляет 62,5 и 250 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения Iб на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iв на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения Iг на Е. coli и С. albicans составляет 62,5 и 250 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iд на Е. coli и С. albicans составляет 62,5 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iе на Е. coli и С. albicans составляет 16 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 32 мкг/мл, соединения Iж на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 250 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения 1з на Е. coli и С. albicans составляет 16 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 32 мкг/мл, соединения Iи на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения Iк на Е. coli и С. albicans составляет 16 и 62,5 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 62,5 мкг/мл, соединения Iл на Е. coli и С. albicans составляет 32 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 16 мкг/мл, соединения Iм на Е. coli и С. albicans составляет 16 и 125 мкг/мл соответственно, а на St. aureus составляет 32 мкг/мл, что находится на уровне широко используемого на практике антибиотика (офлоксацин - 16 мкг/мл).

Полученные новые соединения - 2-арил-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидины (Ia-м) могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства; разработан простой способ их синтеза.

1. 2-арил-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидины общей формулы I

R=H, R1=фенил (Ia) - 6-(метилтио)-2-фенил-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-бромфенил (1б) - 2-(2-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-метилфенил (Iв) - 6-(метилтио)-2-(2-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-метоксифенил (Iг) - 6-(метилтио)-2-(2-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-нитрофенил (Iд) - 6-(метилтио)-2-(2-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-бромфенил (Ie) - 2-(3-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-метилфенил (Iж) - 6-(метилтио)-2-(3-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-метоксифенил (Iз) - 6-(метилтио)-2-(3-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-нитрофенил (Iи) - 6-(метилтио)-2-(3-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=4-бромфенил (Iк) - 2-(4-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=4-метилфенил (Iл) - 6-(метилтио)-2-(4-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=4-метоксифенил (Iм) - 6-(метилтио)-2-(4-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин.

2. Способ получения 2-арил-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидинов общей формулы I

R=H, R1=фенил (Ia) - 6-(метилтио)-2-фенил-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-бромфенил (Iб) - 2-(2-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-метилфенил (Iв) - 6-(метилтио)-2-(2-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-метоксифенил (Iг) - 6-(метилтио)-2-(2-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=2-нитрофенил (Iд) - 6-(метилтио)-2-(2-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-бромфенил (Ie) - 2-(3-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-метилфенил (Iж) - 6-(метилтио)-2-(3-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-метоксифенил (Iз) - 6-(метилтио)-2-(3-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=3-нитрофенил (Iи) - 6-(метилтио)-2-(3-нитрофенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=4-бромфенил (Iк) - 2-(4-бромфенил)-6-(метилтио)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин;

R=H, R1=4-метилфенил (Iл) - 6-(метилтио)-2-(4-метилфенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,A-d]пиримидин;

R=H, R1=4-метоксифенил (Iм) - 6-(метилтио)-2-(4-метоксифенил)-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин,

путем взаимодействия 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида и соответствующего R1-замещенного фенилгидразина гидрохлорида в присутствии избытка триэтиламина при мольном соотношении 1:1:2 в тетрагидрофуране, реакционную смесь кипятят 5-10 часов, охлаждают, заливают водой, перемешивают 1-3 часа, целевой продукт выделяют в виде перерожденного осадка.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к конкретным соединениям, представляющим собой (S)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, (R)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксамид, 4-(3-акриламидофенил)-2-этил-1Н-индол-7-карбоксамид, или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где представляет собой: представляет собой: ,и X представляет собой CH или N; или его фармацевтически приемлемой соли.

Заявлены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, их содержащая фармацевтическая композиция, способы лечения и применение этих соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фактором D комплемента.

Изобретение относится к антагонисту рецептора EP4, представляющему собой трициклическое спиро-соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента, то есть имеющего антагонистическую активность против рецептора EP4, для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP4.

Изобретение относится к соединениям формулы I, обладающим свойствами ингибитора фактора D системы комплимента, фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу лечения нарушений, опосредованных фактором D системы комплемента, такими как дегенерация сетчатки, офтальмологическое заболевание, рассеянный склероз, артрит, COPD, респираторное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание и др.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным бензимидазола, структуры которых указаны ниже. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного производного бензимидазола и его применению.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Соединение, способное эффективно бороться с вредными сорняками на стадии высокого листа, формулы (I): (I) гдеR1 представляет собой атом хлора,R2 представляет собой цианогруппу или нитрогруппу,R3 представляет собой C3-С6циклоалкильную группу или 3-циклогексильную группу, где C3-С6циклоалкильнная группа может быть замещена одной метильной группой,a равен 4 иb равен 0-2,где, когда R2 представляет собой цианогруппу и R3 представляет собой циклопропильную группу, b равен 1 или 2.

Изобретение относится к новому бициклическому или трициклическому гетероциклическому соединению формулы (I, где кольцо A представляет собой необязательно замещенную ароматическую группу, один из X1 и X2 представляет собой атом углерода, а другой представляет собой атом азота, X3 представляет собой атом азота или CR2, X4 представляет собой атом азота или CR3, X5 представляет собой атом серы или -CH=CH-, Z1 представляет собой атом кислорода, -C(R6)(R7)-, -NH-, -C(R6)(R7)-NH-, -NH-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-O-, -O-C(R6)(R7)- или простую связь, один из Z2 и Z3 представляет собой CH, а другой представляет собой атом азота, или оба представляют собой атомы азота, и другие символы имеют значения, определенные в описании изобретения, или его фармакологически приемлемой соли.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I), его физиологически приемлемой соли и/или стереоизомеру, обладающим свойствами ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК).

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), в которой L представляет собой NR2R3; R2 представляет собой водород или незамещенный алкил; R3 представляет собой замещенный алкил, незамещенный алкенил, незамещенный арил, замещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный карбонил или замещенный арилсульфонил; Y представляет собой замещенный гетероциклил, представляющий собой , где R9 представляет собой водород; R10 представляет собой гидрокси, замещенный или незамещенный С1-С6алкилокси или гетероциклил-окси; m обозначает целое число 0; Z представляет собой -N=; R1 представляет собой водород; R4 представляет собой водород, галоген, циано или галогеналкил; R5 представляет собой водород; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к производному эремомицина, которое может быть использовано в медицине и фармацевтической промышленности, соответствующему формуле: где Ру - независимо означает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, n=1-3, а также его кватернизованным N-C10-20алкильным производным, гидратам, фармакологически приемлемым солям.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения стафилококковых инфекций. Лиофилизированная композиция для лечения стафилококковых инфекций содержит смесь антибактериальных белков, обладающих способностью к уничтожению клеток, специфичной в отношении по меньшей мере одного из или всех следующих видов: Staphylococcus arlettae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus carnosus, Staphylococcus carprae, Staphylococcus chromogenes, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus delphini, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus equorum, Staphylococcus gallinarum, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus kloosii, Staphylococcus lentus, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus muscae, Staphylococcus pasteuri, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus warneri и Staphylococcus xylosus, а также содержит полоксамер, сахар и аминокислоту.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству с иммуноукрепляющим, фунгицидным, антимикробным и вирулицидным действием для обработки среды обитания птицы.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения стафилококковых инфекций, включающего введение субъекту эффективного количества антибактериальной композиции, обладающей широким спектром бактерицидной активности против по меньшей мере одного или нескольких видов Staphylococcus, где антибактериальная композиция включает в себя первый антибактериальный белок, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1, и второй антибактериальный белок, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 2.
Изобретение относится к медицине и касается способа лечения бактериальных инфекций дыхательных путей, включающего назначение лекарственной терапии с препаратом по показаниям через небулайзер, где проводят лабораторное микробиологическое исследование чувствительности микроорганизма к лечебно-диагностическому бактериофагу, определяют литическую активность трех серий бактериофага в отношении выделенного микроорганизма, выбирают серию бактериофага с литической активностью не менее «++++», используют для ингаляционной терапии компрессорный небулайзер, проводят ингаляции, затем проводят микробиологическое исследование клинического материала из патологического очага с оценкой чувствительности, при выделении того же микроорганизма и сохранении чувствительности к бактериофагу ингаляции повторяют.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Группа изобретений относится к области стоматологии и раскрывает композицию для ухода за полостью рта, применение указанной композиции для ухода за полостью рта, а также способ лечения и предупреждения галитоза и гингивита при помощи указанной композиции.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначено для профилактики и лечения грибковых и других инфекционно-воспалительных заболеваний кожи. Противогрибковое и антимикробное средство комплексного действия содержит тербинафина гидрохлорид, бензалкония хлорид, спирт, масло мятное и воду очищенную.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к потенцированию действия антибиотиков, и может быть использована для лечения ран кожного покрова и мягких тканей, инфицированных множественно-устойчивыми бактериями.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для лечения бактериальных инфекций. Фармацевтическая композиция содержит эртапенем и соединение формулы I.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается лечения или профилактики атеротромботических явлений у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к новым соединениям класса гетероциклических систем - производным 2-арил-6--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, общей формулы I, где RH, R1фенил - 6--2-фенил-4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R12-бромфенил - 2--6--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R12-метилфенил - 6--2--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R12-метоксифенил - 6--2--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R12-нитрофенил - 6--2--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R13-бромфенил - 2--6--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R13-метилфенил - 6--2--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R13-метоксифенил - 6--2--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R13-нитрофенил - 6--2--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R14-бромфенил - 2--6--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R14-метилфенил - 6--2--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин; RH, R14-метоксифенил - 6--2--4-хлор-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие антимикробной активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 13 пр.

Наверх