Продукт на основе хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей, его составы и его фармацевтические применения

Группа изобретений относится к медицине и касается продукта для лечения анемии, получаемого посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, где массовое отношение между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой и/или ее водорастворимыми солями находится в диапазоне 1-2:1-3. Группа изобретений также касается применения указанного продукта для профилактики или лечения анемии у людей; пероральных фармацевтических форм для лечения анемии, содержащих указанный продукт. Группа изобретений обеспечивает высокую абсорбцию железа из продукта. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 4 пр.

 

Объектом настоящего изобретения является продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, применение указанного продукта для предотвращения и/или лечения анемии, предпочтительно сидеропенической анемии, у людей, фармацевтические составы, содержащие их, и применение указанных составов для предотвращения и/или лечения анемии, предпочтительно сидеропенической анемии, у людей.

Долгое время пероральное введение солей железа было общепризнанным в качестве лечения выбора для лечения анемии у людей.

Как правило, применяют неорганические соли бивалентного железа, которые в большинстве случаев демонстрируют низкую биодоступность и побочные эффекты у высокого процента пациентов.

В литературе сообщалось, что продукт хелата бис-глицината железа (Ferrochel®) значительно отличается от других железистых солей как в отношении повышенной абсорбции через слизистую желудочно-кишечного тракта, так и в отношении улучшенного профиля безопасности, как указано ниже.

Хелат бис-глицината железа имеет следующую структурную формулу (I):

Это соединение и его структура давно хорошо известны (Ashmed S.D. The chemistry of ferrous bis-glycinate chelate, Arch. Latino Am. De Nutr., 2001, 51(1), 7-12; Coplin et al. Tolerability of Iron: a comparison of bis-glycino iron II и ferrous sulphate, Clinical Therapeutics, vol. 13, n.5, 606-612, 1991).

Хелат бис-глицината железа является достаточно растворимым хелатным комплексом, характеризующимся металлическим центром, Fe(II), тетракоординированным посредством двух идентичных хелатирующих агентов (глицин). Донорно-акцепторная связь атома азота способствует стабилизации энергии орбиталей металлического центра и геометрии лигандов посредством образования пятиатомного кольца.

Это соединение также известно из-за своей переносимости, безопасности и высокой биодоступности (Jeppsen R. B. Toxicology and безопасность of Ferrochel and other iron amino acids chelates, Arch. Latino Am. de Nutr., 2001, 51(1), 26-34; Opinion of the scientific Panel on Food additives, Flawouring Processing aids and materials in contact with Food on a request from the Commision related to: Ferrous bisglycinate as a source of iron for use in the manufacturing of foods and in foods supplements, EFSA Journal, 2006, 299, 1-17).

Литературные данные демонстрируют, что такой хелатный комплекс имеет высокую биодоступность в отношении минеральных солей железа, таких как железистый сульфат, поскольку он абсорбируется, когда он находится на уровне слизистой кишечника и, таким образом, он не претерпевает никакой химической модификации в желудочно-кишечном тракте (Pineda O. et al., Effectiveness of iron amino acids chelate on the treatment of iron deficiency anemia in adolescents, Journal of appl. Nutr., Vol. 46, Numbers 1-2, 1994; Pineda O., Effectiveness of treatment of iron deficiency anemia in infants and young children with ferrous bis-glycinate chelate, Nutrition, 17(5), 2001, 381-84).

Стабильность связи, подтвержденная тем фактом, что продукт не претерпевает гидролиз при различных значениях pH желудочно-кишечного тракта, и низкая молекулярная масса (204 г/моль) обеспечивают максимальную абсорбцию при пероральном введении (DeWayne H.A., The absorbtion и metabolism of iron amino acid chelate, Arch. Latino Am. de Nutr., 2001, 51(1), 13-21; Marchetti M et al., Comparison of the rates of vitaminic degradation when mixed with metal sulphates or metal amino acids chelates, J. Food Comp. Anal., 2000, 13, 875-884).

Кроме того, пероральная абсорбция хелата бис-глицината железа не демонстрирует какое-либо взаимодействие с едой или другими активными компонентами.

Однако, как было обнаружено, хелат бис-глицината железа, подобно другим продуктам, содержащим железо, обладает очень неприятным вкусом, что характерно для комплекса железа, содержащегося внутри, и, в более общем смысле, для всех продуктов, содержащих железо, которые, как известно, таким образом, нелегко принимать из-за их низкой вкусовой привлекательности.

Кроме того, на себя обращают внимание побочные эффекты, такие как изжога, хотя и в гораздо меньшем проценте случаев и с меньшей тяжестью, чем для других солей железа. В частности, для хелата бис-глицината железа эти побочные эффекты продемонстрированы, когда его применяют в более высоких дозах.

Таким образом, ощущается необходимость в продукте на основе хелата бис-глицината железа для предотвращения и/или лечения анемии, предпочтительно сидеропенической анемии, у людей, который с легкостью абсорбируется, безопасен, обладает улучшенной вкусовой привлекательностью, вводимый посредством перорального пути и не имеющий побочные эффекты после такого введения.

Термин «анемия» по настоящему изобретению включает сидеропеническую анемию, апластическую анемию, витамин- и/или фолат-дефицитную анемию (такую как, например, пернициозная анемия), анемию вследствие хронического заболевания (такого как, например, СПИД, злокачественная опухоль или гепатит) и гемолитическую анемию; он предпочтительно относится к сидеропенической анемии.

Сидеропеническая анемия является формой анемии, характеризующейся значительным снижением гемоглобина в циркулирующей крови, что вызвано дефицитом железа.

Таким образом, неожиданно был обнаружен стабильный продукт на основе хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей, предпочтительно альгината натрия, альгината калия и/или альгината магния, который удовлетворяет запросам, указанным выше.

Альгиновая кислота является сополимером, составленным из серии полисахаридных полианионов, образованным посредством повторяющихся звеньев β-D-маннуроновой кислоты и α-L-глюкуроновой кислоты, связанных вместе посредством 1→4 связей.

Продукт выделяют из различных видов водорослей, и его средняя молекулярная масса может варьировать от нескольких тысяч дальтон (Да) до 350000 Да.

Физические и химические свойства альгиновой кислоты зависят от соотношения между глюкуроновой кислотой и D-маннуроновой кислотой.

Продукт признан FDA безопасным продуктом с токсикологической точки зрения, т.е. его определяют как GRAS (общепризнанный безопасным), и его применяют при терапии в виде натриевой соли при нарушениях, связанных с кислотной секрецией, желудочно-пищеводным рефлюксом, изжогой и отрыжкой кислым.

Альгинаты являются солями альгиновой кислоты. Альгинаты щелочных металлов, в частности альгинат натрия, альгинат калия, и альгинат магния являются растворимыми в воде, в то время как альгинат кальция не является водорастворимым.

Продукт на основе хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей, являющийся объектом по настоящему изобретению, характеризуется тем, что его получают посредством процесса высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли.

Продукт, полученный таким образом, полностью безопасен с токсикологической точки зрения (безопасность), характеризуется высокой площадью поверхности, которая обеспечивает его быструю абсорбцию, с защитными свойствами на уровне самой слизистой желудочно-кишечного тракта. Кроме того, этот продукт обладает улучшенной вкусовой привлекательностью по сравнению с хелатом бис-глицината железа в отдельности, что обеспечивает его применение в буккальных и жевательных составах, и в пероральных растворах, приводя к улучшению следования медицинскому режиму (соблюдение) пациентом.

Можно использовать альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия, и/или альгинат магния, особенно предпочтительно для высушивания распылением с хелатом бис-глицината железа, имеют низкую вязкость, с молекулярной массой предпочтительно составляющей от 10000 до 15000 Да (например, Protanal® LFR), но также альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли с молекулярной массой, предпочтительно составляющей от 40000 до 50000 Да (например, Protanal® LFR 5/60), составляющей от 90000 до 200000 Да (например, Protanal® CR 8133), или составляющей от 250000 до 350000 Да (например, Protanal® CR 8233).

Таким образом, молекулярная масса альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей, предпочтительно альгината натрия, альгината калия и/или альгината магния, пригодных для высушивания распылением хелата бис-глицината железа для получения продукта по настоящему изобретению, составляет от 10000 до 350000 Да, предпочтительно от 10000 до 250000 Да, наиболее предпочтительно в диапазоне от 10000 до 15000 Да.

Предпочтительное массовое отношение между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой и/или ее водорастворимыми солями, предпочтительно альгинатом натрия, альгинатом калия и/или альгинатом магния, в продукте, получаемом посредством высушивания распылением, находится в диапазоне 1-2:1-3, и предпочтительно составляет 1:1, 1:2 или 2:3.

Особенностью процесса высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, является получение сухого порошка, в котором поддерживают массовое отношение, присутствующее в исходном водном растворе.

Таким образом, предпочтительные массовые отношения между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой и/или ее водорастворимыми солями, предпочтительно альгинатом натрия, альгинатом калия и/или альгинатом магния, в водном растворе применяемые для сушки распылением, находятся в диапазоне 1-2:1-3, и предпочтительно они составляют 1:1, 1:2 или 2:3.

В частности, он предпочтительно является продуктом, получаемым посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния с молекулярной массой, составляющей от 10000 до 15000 Да, где массовое отношение между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой и/или ее водорастворимыми солями, предпочтительно альгинатом натрия, альгинатом калия и/или альгинатом магния, находится в диапазоне 1-2:1-3, и предпочтительно составляет 1:1, 1:2 или 2:3.

Наиболее предпочтительным является продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгинат натрия (Protanal® LFR), с молекулярной массой, составляющей от 10000 до 15000 Да, где массовое отношение между хелатом бис-глицината железа и альгинатом натрия, находится в диапазоне 1-2:1-3, предпочтительно составляет 1:1, 1:2 или 2:3, и даже более предпочтительно составляет 1:1.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом, водный раствор, применяемый для высушивания распылением, получают посредством раствора хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей, предпочтительно альгината натрия, альгината калия и/или альгината магния, который предпочтительно обладает молекулярной массой, составляющей от 10000 до 15000 Да, в массовом отношении с водой 1:10 и 1:12, соответственно.

В соответствии с дополнительным предпочтительным аспектом, размер частиц продукта в форме порошка, получаемых после высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, составляет менее чем 20 μ.

В соответствии с дополнительным предпочтительным аспектом, водный раствор, содержащий хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, может содержать антиоксидант, предпочтительно в количестве ниже чем 0,5% от общей массы хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей, и даже более предпочтительно в количестве ниже чем 0,3%, где указанные проценты относятся к общей массе хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей. Предпочтительно указанным антиоксидантом является аскорбиновая кислота.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения, уровень остаточной влаги в продукте в форме сухого порошка, полученного после высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, составляет от 2,60% до 2,90%.

Кроме того, в соответствии с дополнительным аспектом изобретения, было обнаружено, что плотность продукта в форме сухого порошка, полученного после высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, составляет от 0,2 г/мл до 0,8 г/мл, предпочтительно от 0,3 г/мл до 0,6 г/мл, и даже более предпочтительно от 0,4 г/мл до 0,5 г/мл.

Целью настоящего изобретения является, таким образом, продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, как указано выше, для применения в профилактике и/или лечении анемии, предпочтительно сидеропенической анемии, у людей.

Продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, как указано выше, вводят перорально, предпочтительно в составе твердой, полутвердой или жидкой формы, указанная твердая форма выбрана из таблетки, гранулы, микрогранулы или капсулы, а указанная полутвердая или жидкая форма выбрана из суспензии (водной или масляной) или раствора.

Объекты по настоящему изобретению являются, таким образом, пероральными фармацевтическими формами, содержащими продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, как указано выше, необязательно вместе с физиологически приемлемыми эксципиентами.

По изобретению, термин «физиологически приемлемый эксципиент» означает вещество, лишенное какого-либо фармакологического эффекта само по себе, и которое не приводит к неблагоприятным реакциям при введении млекопитающему, предпочтительно человеку. Фармацевтически приемлемые эксципиенты хорошо известны в данной области и описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical excipients, sixth edition 2009, включенной в настоящий документ в качестве ссылки.

По изобретению, таблетка, гранула и микрогранула могут быть в покрытой, непокрытой и/или шипучей и/или буккальной и/или жевательной форме, предпочтительно в форме шипучей таблетки, буккальной таблетки или жевательной таблетки.

Термин «шипучий» по настоящему изобретению означает форму, которая способна образовывать диоксид углерода при контакте с водой и/или с буккальным окружением в присутствии слюны.

Для получения шипучей формы по изобретению предпочтительно применяют бикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты или их смесь.

Более предпочтительно, шипучие композиции по изобретению формулируют с дигидратом и моногидратом цитрата натрия, карбонатом натрия, бикарбонатом натрия, бикарбонатом калия, лимонной кислотой, винной кислотой, адипиновой кислотой, монофосфатом натрия, альгиновой кислотой, гидроксикарбонатом магния или их смесью.

По предпочтительному варианту осуществления, капсулы, содержащие продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, как указано выше, могут быть покрытыми.

В частности, в твердых пероральных формах по изобретению продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния по изобретению в соотношении 1:1, содержится в количестве в диапазоне от приблизительно 10 мг до приблизительно 400 мг хелата бис-глицината железа и полимера альгиновой кислоты (толерантность приблизительно 0,5% по массе) (соответствующая приблизительно от 1 мг до приблизительно 40 мг иона железа), предпочтительно приблизительно от 20 мг до приблизительно 350 мг (т.е. соответствующая приблизительно от 2 мг до приблизительно 35 мг иона железа), более предпочтительно приблизительно от 100 мг до приблизительно 300 мг (соответствующая приблизительно от 10 мг до приблизительно 30 мг иона железа).

В противоположность этому, в твердых пероральных формах по изобретению продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния по изобретению в соотношении 1:2, содержится в количестве в диапазоне приблизительно от 20 мг до приблизительно 800 мг хелата бис-глицината железа и полимера альгиновой кислоты (толерантность приблизительно 0,5% по массе) (соответствующая приблизительно от 1 мг до приблизительно 40 мг иона железа), предпочтительно приблизительно от 40 мг до приблизительно 750 мг (т.е. соответствующая приблизительно от 2 мг до приблизительно 35 мг иона железа), более предпочтительно приблизительно от 200 мг до приблизительно 600 мг (соответствующая приблизительно от 10 мг до приблизительно 30 мг иона железа).

В соответствии с дополнительным предпочтительным аспектом, в твердых пероральных формах по изобретению продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния по изобретению в соотношении 2:3, содержится в количестве в диапазоне приблизительно от 15 мг до приблизительно 600 мг хелата бис-глицината железа и полимера альгиновой кислоты (толерантность приблизительно 0,5% по массе) (соответствующая от приблизительно 1 мг до приблизительно 40 мг иона железа), предпочтительно от приблизительно 30 мг до приблизительно 525 мг (т.е. соответствующая от приблизительно 2 мг до приблизительно 35 мг иона железа), более предпочтительно от приблизительно 150 мг до приблизительно 450 мг (соответствующая от приблизительно 10 мг до приблизительно 30 мг иона железа).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанной твердой пероральной формой является таблетка, более предпочтительно шипучая таблетка, или буккальная или жевательная таблетка.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанной твердой пероральной формой является капсула.

Предпочтительные капсулы по изобретению могут содержать наполнители, такие как, например, дифосфат кальция, покрывающие средства, такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, средства против слеживания, такие как, например, диоксид кремния, средства для агломерации, такие как, например, магниевые соли жирных кислот, и красители, такие как, например, диоксид титана.

В полутвердой или жидкой фармацевтических формах продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, по изобретению содержится в количестве в диапазоне от 1 до 10 г/100 мл раствора/суспензии (соответствующем от 2 до 20 мг иона железа/мл).

Продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, по изобретению может также быть сформулирован в сочетании с, по меньшей мере, одним подсластителем и/или ароматизатором.

Указанный, по меньшей мере, один подсластитель и/или ароматизатор по изобретению может предпочтительно быть выбран из ацесульфама K, сукралозы, сорбита, сахарозы, фруктозы, ароматизатора апельсин, ароматизатора лимон, ароматизатора мандарин, ароматизатора карамель или их смеси.

Более конкретно, продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, по изобретению предпочтительно формулируют в сочетании со смесью, содержащей ацесульфам K, сукралозу, сорбит и ароматизатор, где массовое отношение между ацесульфамом K: сукралозой: сорбитом: ароматизатором составляет приблизительно 1: 0,30-0,50: 0,12-0,24: 3,00-3,40 по массе, соответственно.

По настоящему изобретению, указанное массовое отношение составляет предпочтительно приблизительно 1: 0,40: 0,18: 3,20 по массе.

Продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, по изобретению может также быть сформулирован в сочетании с дополнительными физиологически приемлемыми эксципиентами и/или добавками, такими как, например, подкислители и/или консерванты (аскорбиновая кислота, парабены).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления, продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, по изобретению можно вводить в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными компонентами.

Дополнительные активные компоненты по настоящему изобретению могут предпочтительно быть выбраны из витаминов и/или минеральных солей.

Указанные витамины могут предпочтительно быть выбраны из витамина B9 (фолиевая кислота), витамина B12 и/или витамина B6.

Указанные минеральные соли могут предпочтительно быть выбраны из солей калия, магния, йода, цинка.

Продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, по настоящему изобретению можно вводить в качестве монотерапии или следующей общепринятой терапии, как перорально, так и парентерально (например, сульфат железа).

Объектами по настоящему изобретению также являются пероральные фармацевтические формы, содержащие продукт, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, предпочтительно альгинат натрия, альгинат калия и/или альгинат магния, как указано выше, для применения в профилактике и/или лечении анемии, предпочтительно сидеропенической анемии, у людей.

Краткое описание рисунков

Фигура 1: Фотография порошка, полученного в примере 1, демонстрирующая продукт, полученный посредством высушивания распылением хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты (Protanal® LFR) в соотношении 1:1. Фотография была сделана с использованием стереомикроскопа Wild Heerbrugg Makroskop M420, соединенного с OPTIKAM MICROSCOPY DIGITAL USB CAMERA.

Фигура 2: Фотография порошка, полученного в примере 1, демонстрирующая продукт, полученный посредством высушивания распылением хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты (Protanal® LFR) в соотношении 1:1. Фотография была сделана с использованием оптического микроскопа LEITZ DIAPLAN с камерой NIKON DIGITAL SIGHT DS-U1.

Примеры

Пример 1

Хелат бис-глицината железа и альгинат натрия с молекулярной массой, составляющей от 10000 до 15000 Да (Protanal® LFR Med Dev), растворяли в воде, в массовом отношении с водой 1:10 и 1:12, соответственно.

Массовое отношение между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой составляло 1:1.

К раствору также была добавлена аскорбиновая кислота, в проценте 0,214% относительно общей массы хелата бис-глицината железа и альгината натрия.

Раствор помещали в миксер до полного растворения, затем его высушивали распылением при помощи устройства для высушивания распылением от компании Büchi, с использованием следующих параметров:

- Температура воздухозаборного отверстия: 170-190° C

- Температура воздухоотвода: 70-90° C

- Скорость вращения турбины: 18000-21000 об./мин.

- Поток воздуха: 1200 м³/ч

Анализ, проведенный на высушенном порошке, подтвердил полное извлечение железа в продукте (97,21%) со значением остаточной влаги 2,80%, в то время как плотность порошка, как было установлено, составляла 0,5 г/мл, и размер его частиц, как было установлено, составлял менее чем 20 μ.

На фигурах 1 и 2 представлены изображения порошка, полученного посредством способа, описанного выше, полученные, соответственно, с применением стереомикроскопа и оптического микроскопа, соединенного с цифровой камерой, из которых возможно сделать заключение об образовании продукта посредством высушивания распылением хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты.

Пример 2

Получали продукт на основе хелата бис-глицината железа и альгината натрия с использованием тех же исходных веществ и того же оборудования, что и в примере 1, где отличия заключались только в массовом отношении между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой, которое в настоящем примере составляет 1:2, и в количестве аскорбиновой кислоты, которую добавляли в настоящем документе в проценте 0,285% относительно общей массы хелата бис-глицината железа и альгината натрия.

Анализ, произведенный на сухом порошке, подтвердил полное извлечение железа в продукте (100,04%) со значением остаточной влаги 2,87%, в то время как плотность порошка, как было обнаружено, составляет 0,5 г/м, и размер его частиц, как было обнаружено, составляет менее чем 20 μ.

Пример 3

Получали продукт на основе хелата бис-глицината железа и альгината натрия с использованием тех же исходных веществ и того же оборудования, что и в примере 1, где отличия заключались только в массовом отношении между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой, которое в настоящем примере составляет 2:3, и в количестве аскорбиновой кислоты, которую добавляли в настоящем документе в проценте 0,256% относительно общей массы хелата бис-глицината железа и альгината натрия.

Анализ, произведенный на сухом порошке, подтвердил полное извлечение железа в продукте (97,00%) со значением остаточной влаги 2,63%, в то время как плотность порошка, как было обнаружено, составляет 0,4 г/мл, и размер его частиц составляет менее чем 20 μ.

Пример 4

Исследование кинетики абсорбции

Хелат бис-глицината железа и альгинат натрия, полученные в соответствии с примером 1 (соотношение 1:1), формулировали в капсулы для перорального введения с применением следующего состава:

Таблица 1:

Таблица 1: Ингредиенты капсул для суточной дозы 30 мг железа на капсулу (cps), содержащую хелат бис-глицината железа и альгинат натрия (соотношение 1:1)

Ингредиенты	Мг/cps	%
Хелат бис-глицината железа и альгинат натрия (соотношение 1:1) (Feralgina ®)	300,903	50,572
Фосфат кальция (E 341ii)	189,062	31,775
Магниевые соли жирных кислот (E 470b)	5000	0,840
Диоксид кремния (нано) (E 551)	5,035	0,846
Гидроксипропилметилцеллюлоза (E 464)	93,176	15,660
Диоксид титана (E 171)	1,824	0,307
Всего	595	100

Также получали состав капсулы для сравнения, состав которой представлен в таблице 2 ниже, содержащий те же эксципиенты из состава по изобретению, но содержащие хелат бис-глицината железа вместо хелата бис-глицината железа и альгината натрия.

Таблица 2: Ингредиенты капсулы для суточной дозы 30 мг железа на капсулу (cps), содержащей хелат бис-глицината железа

Ингредиенты	Мг/cps	%
Хелат бис-глицината железа	150000	46,88
Двухосновный фосфат кальция (E 341)	91,848	28,70
Стеарат магния (E 470b)	2,152	0,67
Диоксид кремния (E 551)	1000	0,31
Гидроксипропилметилцеллюлоза (E 464)	73,561	22,99
Диоксид титана (E 171)	1,439	0,45
Всего	320000	100,00

Суточная доза, полученная посредством введения капсул, содержащих хелат бис-глицината железа и альгинат натрия в соответствии с таблицей 1, и капсул, содержащих хелат бис-глицината железа в соответствии с таблицей 2, является такой же, т.е. в целом 30 мг железа (Fe-ион, а именно Fe++, определенный посредством атомного абсорбционного спектрофотометра).

Две группы здоровых взрослых индивидуумов с сидеропенической анемией, обоих полов, в возрасте между 30 и 60 годами, были исследованы, где каждая группа состояла из пяти индивидуумов. Индивидуумам группы I перорально вводили утром после ночного голодания капсулу, содержащую хелат бис-глицината железа и альгинат натрия (Feralgina ®), в то время как индивидуумам группы II перорально вводили, так же утром после ночного голодания, капсулу, содержащую хелат бис-глицината железа.

Две группы полностью совпадали при наложении по уровням гемоглобина.

Через два часа после перорального введения у каждого индивидуума из каждой группы отбирали образец для оценки уровней иона железа в крови.

Таблица 3 - Уровни Fe-иона в сыворотке (мкг/dl) через два часа после перорального введения

Пациенты	Продукт	Доза	Сидеремия
T=0	T=2 час
Группа I 1 2 3 4 5	Хелат бис-глицината железа и альгинат натрия (Feralgina ®)	30 мг Fe	3 40 24 6 18 Среднее значение=18,2	168 106 120 98 105 Среднее значение=119
Группа II 1 2 3 4 5	Хелат бис-глицината железа	30 мг Fe	25 38 10 79 130 Среднее значение=22,4	104 49 83 78 76 Среднее значение=78

Как можно увидеть из таблицы 3, уровни иона железа в сыворотке через два часа после введения Feralgina ® значительно выше, чем уровни, полученные после введения капсул, содержащих хелат бис-глицината железа, таким образом, демонстрируя более высокую абсорбцию иона железа на уровне слизистой желудочно-кишечного тракта, что достигается посредством введение хелата бис-глицината железа и альгината натрия.

1. Продукт для лечения анемии, получаемый посредством высушивания распылением водного раствора, содержащего хелат бис-глицината железа и альгиновую кислоту и/или ее водорастворимые соли, где массовое отношение между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой и/или ее водорастворимыми солями находится в диапазоне 1-2:1-3.

2. Продукт по п. 1, где массовое отношение между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой и/или ее водорастворимыми солями составляет 1:1, 1:2 или 2:3.

3. Продукт по п. 1 или 2, где водорастворимые соли альгиновой кислоты выбраны из альгината натрия, альгината калия и/или альгината магния.

4. Продукт по любому из предшествующих пунктов, где альгиновая кислота и/или ее водорастворимые соли имеют молекулярную массу, составляющую от 10000 до 350000 Да.

5. Продукт по п. 4, где альгиновая кислота и/или ее водорастворимые соли имеют молекулярную массу, составляющую от 10000 до 250000 Да.

6. Продукт по п. 5, где альгиновая кислота и/или ее водорастворимые соли имеют молекулярную массу, составляющую от 10000 до 15000 Да.

7. Продукт по любому из предшествующих пунктов, где альгиновая кислота и/или ее водорастворимые соли имеют молекулярную массу, составляющую от 10000 до 15000 Да, составляющую от 40000 до 50000 Да, составляющую от 90000 до 200000 или составляющую от 250000 до 350000.

8. Продукт по п. 7, где альгиновая кислота и/или ее водорастворимые соли имеют молекулярную массу, составляющую от 10000 до 15000 Да.

9. Продукт по любому из предшествующих пунктов, где альгиновая кислота и/или ее водорастворимые соли выбраны из альгината натрия, альгината калия и/или альгината магния, имеют молекулярную массу, составляющую от 10000-15000 до 10000-350000 Да, и где массовое отношение между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой и/или ее водорастворимыми солями находится в диапазоне 1:1, 1:2 или 2:3.

10. Продукт по п. 9, где альгиновая кислота и/или ее водорастворимые соли выбраны из альгината натрия, альгината калия и/или альгината магния.

11. Продукт по п. 10, где альгиновая кислота и/или ее водорастворимые соли представляет собой альгинат натрия.

12. Продукт по любому из пп. 9-11, где массовое отношение между хелатом бис-глицината железа и альгиновой кислотой и/или ее водорастворимыми солями составляет 1:1.

13. Продукт по любому из предшествующих пунктов, где водный раствор, применяемый для высушивания распылением, получают посредством раствора хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей в массовом отношении с водой 1:10 и 1:12 соответственно.

14. Продукт по п. 13, где альгиновая кислота и/или ее водорастворимые соли выбраны из альгината натрия, альгината калия и/или альгината магния.

15. Продукт по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся размером частиц менее чем 20 μ.

16. Продукт по любому из предшествующих пунктов, где плотность продукта, полученного после высушивания распылением, составляет от 0,2 г/мл до 0,8 г/мл.

17. Продукт по п. 16, где плотность продукта, полученного после высушивания распылением, составляет от 0,3 г/мл до 0,6 г/мл.

18. Продукт по п. 17, где плотность продукта, полученного после высушивания распылением, составляет от 0,4 г/мл до 0,5 г/мл.

19. Продукт по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащий антиоксидант.

20. Продукт по п. 19, где антиоксидант содержится в количестве ниже чем 0,5% относительно общей массы хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей, где указанные проценты относятся к общей массе хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей.

21. Продукт по п. 20, где антиоксидант содержится в количестве ниже чем 0,3% относительно общей массы хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей, где указанные проценты относятся к общей массе хелата бис-глицината железа и альгиновой кислоты и/или ее водорастворимых солей.

22. Применение продукта по любому из предшествующих пунктов для профилактики и/или лечения анемии у людей.

23. Применение по п. 22, где анемия представляет собой сидеропеническую анемию.

24. Пероральные фармацевтические формы для лечения анемии, содержащие продукт в соответствии с любым одним из пп. 1-21.

25. Фармацевтические формы по п. 24, дополнительно содержащие физиологически приемлемые эксципиенты.

26. Фармацевтические формы по п. 24 или 25, представляющие собой пероральную твердую форму.

27. Фармацевтические формы по п. 26, где пероральная твердая форма выбрана из таблетки, шипучей таблетки, буккальной таблетки, жевательной таблетки или капсул.

28. Фармацевтические формы по п. 24 или 25, представляющие собой пероральную полутвердую или жидкую форму.

29. Фармацевтические формы по п. 28, где пероральная полутвердая или жидкая форма выбрана из водной суспензии или масляной суспензии или раствора.

30. Применение фармацевтических форм по любому из пп. 24-29 для профилактики и/или лечения анемии.

31. Применение по п. 30, где анемия представляет собой сидеропеническую анемию.