Состав на основе абиратерона ацетата

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, более конкретно, к способу получения композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, и к способу получения твердой пероральной композиции на ее основе. Также предложены фармацевтическая композиция и твердая пероральная фармацевтическая композиция, содержащие: абиратерона ацетат; измельчаемый размольный материал; агент-интенсификатор помола, выбранный из коллоидного диоксида кремния, ПАВ, полимера, стеариновой кислоты и их производных; антиоксидант, выбранный из аскорбиновой кислоты, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола; и связывающий агент, выбранный из фумаровой, винной и лимонной кислот, где [D₉₀] частиц абиратерона ацетата составляет более 100 нм и менее 1000 нм. Кроме того, предложены варианты способа лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Группа изобретений обеспечивает улучшение профиля растворения абиратерона ацетата, а также повышение стабильности композиции на его основе за счет уменьшения окислительной деградации активного агента. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 пр., 4 табл., 8 ил.

 

Область Техники, к которой относится Раскрытие

Настоящее раскрытие относится к способам получения частиц абиратерона ацетата с использованием процессов сухого измельчения, а также к композициям, содержащим абиратерона ацетат, к лекарственным препаратам, полученным с применением абиратерона ацетата, и к способам лечения с применением терапевтически эффективного количества абиратерона ацетата, вводимого в форме упомянутых лекарственных препаратов.

Уровень техники

Слабая биодоступность при пероральном введении препарата составляет значительную проблему, с которой сталкиваются при разработке терапевтических композиций, в особенности композиций, содержащий лекарственное средство, которое является плохо растворимым в воде при физиологическом рН. Биодоступность при пероральном введении лекарственного средства означает ту степень, в которой лекарственное средство всасывается в кровь после перорального введения. Многие факторы оказывают влияние на биодоступность при пероральном введении препарата, в том числе лекарственная форма и растворимость и скорость растворения лекарственного средства.

В терапевтических применениях, плохо растворимые в воде лекарственные средства обычно удаляются из желудочнокишечного тракта до полного всасывания в кровоток. Также они обычно всасываются медленно, что может приводить к медленному проявлению терапевтического эффекта. Кроме того, плохо растворимые в воде лекарственные средства обычно не находят применения или даже являются небезопасными для внутривенного введения ввиду риска блокирования тока крови в капиллярах частицами лекарственного средства.

Известно, что увеличение скорости растворения плохо растворимых лекарственных средств, во многих случаях, повышает скорость и степень их всасывания в полости рта. Также известно, что скорость растворения состоящего из частиц лекарственного средства будет повышаться при увеличении площади поверхности. Одним способом увеличения площади поверхности является уменьшение размера частиц. Как следствие, способы изготовления тонко измельченных или отсортированных по крупности лекарственных средств были изучены в целях увеличения площади поверхности и скоростей растворения частиц лекарственных средств, используемых в фармацевтических композициях.

Абиратерон ((3β)-17-(пиридин-3-ил)андроста-5, 16-диен-3-ол); номер по реестру CAS: 154229-19-3; Формула: С₂₄Н₃₁NO; Молекулярная масса: 349,5 г/моль) является ингибитором CYP17 и, следовательно, препятствует синтезу андрогенов в опухолевой ткани яичек, надпочечников и предстательной железы. Абиратерона ацетат (17-(3-Пиридил)андроста-5, ацетат; номер по реестру CAS: 154229-18-2), пролекарство абиратерона, одобрено в Соединенных Штатах для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Абиратерона ацетат считается плохо растворимым в воде.

Таблетки Zytiga® (250 мг) разрешены для применения в медицинской практике в Соединенных Штатах в комбинации с преднизоном для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Инструкция по медицинскому применению таблеток Zytiga® рекомендует 1000 мг (4 * таблетки по 250 мг), вводимые перорально один раз в день, в комбинации с преднизоном (5 мг), вводимые перорально дважды в день. Европейское одобрение дано для введения в комбинации либо с преднизоном, либо с преднизолоном. Инструкция по медицинскому применению препарата устанавливает, что таблетки Zytiga® должны приниматься на пустой желудок, и, что не следует употреблять пищу в течение, по меньшей мере, двух часов до приема дозы и в течение одного часа или в течение, по меньшей мере, одного часа после приема дозы. Инструкция по медицинскому применению препарата разъясняет, что при суточной дозе 1000 мг у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы равновесные значения (среднее значение ± стандартное отклонение (SD)) для Сmax составляли 226±178 нг/мл, и значения средней концентрации в моче (AUC) составляли 1173±690 нг⋅час/мл. Перекрестное исследование таблеток Zytiga с однократным введением препарата (1000 мг) на здоровых субъектах выявило, что системное воздействие абиратерона усиливается при введении Zytiga® с пищей. Конкретно, значения Cmax и AUC_0-∞ для абиратерона были приблизительно в 7 раз и в 5 раз, соответственно, выше при введении Zytiga® вместе с пищей с низким содержанием жиров (7% жира, 303 калорий), и приблизительно в 17 раз и в 10 раз, соответственно, выше при введении Zytiga® вместе с пищей с высоким содержанием жиров (57% жира, 825 калорий).

Сущность Изобретения

Настоящее раскрытие отражает фармацевтические композиции, включая стандартные лекарственные формы, содержащие абиратерона ацетат, представляющий собой тонкодисперсные частицы, а также способы получения и применение таких композиций.

В различных вариантах осуществления, частицы абиратерона ацетата в фармацевтических композициях имеют медианный размер частиц, определяемый по объему частиц ([D₅₀] или D_[50] или [D50]), равный или являющийся меньше размера, выбранного из группы, состоящей из: 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм и 100 нм. В некоторых вариантах осуществления, D_[50] равно или больше 25 нм или 100 нм. В различных вариантах осуществления значение [D50] находится между: 1000 нм и 25 нм, 1000 нм и 100 нм, 800 нм и 100 нм, 700 нм и 100 нм, 600 нм и 100 нм, 500 нм и 100 нм. Значение D_[4,3] (среднеобъемный диаметр) в различных вариантах осуществления находится между: 1000 нм и 25 нм, 1000 нм и 100 нм, 800 нм и 100 нм, 700 нм и 100 нм, 600 нм и 100 нм, 500 нм и 100 нм, 1000 нм и 200 нм, 900 нм и 200 нм, 800 нм и 200 нм, 700 нм и 200 нм. Значение [D90] ([D₉₀] или D_[90]) в различных вариантах осуществления находится между: 1000 нм и 300 нм, 1000 нм и 400 нм, 1000 нм и 500 нм, 1000 нм и 600 нм, 1000 нм и 700 нм или 1000 нм и 800 нм.

В различных вариантах осуществления, описываемых в данном документе, [D90] имеет значение менее 1000 нм или менее 900 нм. В некоторых вариантах осуществления, [D₉₀] имеет значение 1000 нм-600 нм, 900 нм - 600 нм, 900 нм - 700 нм или 900 нм и 800 нм.

В другом варианте осуществления, профиль степени кристалличности абиратерона ацетата выбирают из группы, включающей состояния, где: по меньшей мере, 50% абиратерона ацетата является кристаллическим, по меньшей мере, 60% абиратерона ацетата является кристаллическим, по меньшей мере, 70% абиратерона ацетата является кристаллическим, по меньшей мере, 75% абиратерона ацетата является кристаллическим, по меньшей мере, 85% абиратерона ацетата является кристаллическим, по меньшей мере, 90% абиратерона ацетата является кристаллическим, по меньшей мере, 95% абиратерона ацетата является кристаллическим, и, по меньшей мере, 98% абиратерона ацетата является кристаллическим. В некоторых вариантах осуществления, профиль степени кристалличности абиратерона ацетата существенно совпадает с профилем степени кристалличности абиратерона ацетата до подвергания материала воздействию способа, описываемого в данном документе.

В другом варианте осуществления, содержание аморфной фазы в ацетате абиратерона выбирают из группы, включающей состояние, где, менее 50% абиратерона ацетата является аморфным, менее 40% абиратерона ацетата является аморфным, менее 30% абиратерона ацетата является аморфным, менее 25% абиратерона ацетата является аморфным, менее 15% абиратерона ацетата является аморфным, менее 10% абиратерона ацетата является аморфным, менее 5% абиратерона ацетата является аморфным и менее 2% абиратерона ацетата является аморфным. В некоторых вариантах осуществления, абиратерона ацетат не имеет значительного увеличения содержания аморфной фазы после подвергания материала воздействию способом сухого измельчения, описываемым в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления, наночастицы абиратерона ацетата получают путем сухого измельчения абиратерона ацетата с применением измельчаемого размольного материала и агента-интенсификатора помола. Дополнительные компоненты, которые могут присутствовать во время измельчения, вместе с различными компонентами, присутствующими во время измельчения (за исключением абиратерона ацетата и измельчающих тел) называются размольной матрицей. Измельчение дает частицы абиратерона ацетата, которые значительно уменьшены в размере и диспергированы в размольной матрице. Так как все компоненты в размольной матрице являются фармацевтически приемлемыми, с использованием смеси абиратерона ацетата и размольной матрицы, получаемой в ходе измельчения, могут быть приготовлены фармацевтические композиции. В некоторых случаях, в смесь абиратерона ацетата и размольной матрицы могут быть введены дополнительные фармацевтически приемлемые компоненты. В некоторых вариантах осуществления, сухое измельчение происходит в присутствии измельчающих тел.

В некоторых случаях, абиратерона ацетат измельчают с применением одного или более измельчаемых размольных материалов, выбранных из: лактозы (например, моногидрата лактозы или безводной лактозы) и маннита, и одного или более агентов-интенсификаторов помола, выбранных из натрий-лаурилсульфата и повидона. В некоторых случаях, абиратерона ацетат измельчают с применением лактозы (например, моногидрата лактозы) и натрий-лаурилсульфата. В некоторых случаях, во время сухого измельчения абиратерона ацетат может присутствовать в количестве 20-60% (масса/масса), лактоза - в количестве вплоть до 805 (масса/масса), маннит - в количестве вплоть до 80 % (масса/масса), и повидон и натрий-лаурилсульфат - каждый (или оба) в количестве 1-3% (масса/масса).

В некоторых вариантах осуществления, абиратерона ацетат подвергают сухому измельчению в присутствии одного или более антиоксидантов и/или одного или более связывающих агентов (то есть, агентов, которые могут связывать ионы, например, ионы металлов) в дополнение к, по меньшей мере, одному измельчаемому размольному материалу и, по меньшей мере, одному агенту-интенсификатору помола. Так, один или более агентов из следующего: бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), аскорбиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и лимонная кислота (например, безводная лимонная кислота) или их смеси, могут присутствовать во время сухого измельчения. В некоторых случаях, по меньшей мере, один антиоксидант и, по меньшей мере, один связывающий агент одновременно присутствуют во время измельчения. Во время измельчения, аскорбиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и лимонная кислота (например, безводная лимонная кислота) могут присутствовать в концентрации 8% или менее по массе (например, 5%-0,1%, 1%-0,1%, или 0,2% каждого агента или в комбинации), и BHT и BHA могут присутствовать в концентрации 0,5% или менее (например, 0,5%-0,01%, 0,1%-0,08%, 0,08%-0,04%, или 0,05% каждого агента или в комбинации). Один или более дополнительных антиоксидантов и/или один или более дополнительных связывающих агентов могут быть добавлены к измельченному материалу после завершения измельчения.

Фармацевтическая композиция может представлять собой стандартную лекарственную форму, такую как капсула или таблетка, содержащая 10-400 мг абиратерона ацетата (например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 или 400 мг).

Также описан в данном документе способ лечения пациента, включающий в себя введение суточной дозы абиратерона ацетата, составляющей 900 мг-50 мг (например, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 225, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50 мг) в форме фармацевтической композиции, описываемой в данном документе (например, способ лечения введением одной или более единиц описываемой в данном документе стандартной лекарственной формы, содержащей абиратерона ацетат). Пациент также может быть подвергнут лечению глюкокортикоидом, таким как преднизон, преднизолон, или дексаметазон. Альтернативно, пациент может быть подвергнут лечению метилпреднизолоном (например, дозой 100 мг/сут).

В некоторых случаях, для лекарственных форм, описываемых в данном документе, значение AUC_0-∞ для однократно вводимой дозы посредством лекарственной формы, описываемой в данном документе, при введении с пищей с низким содержанием жиров (7% жира, 300 калорий) имеет значение в 4 раза или менее (в 3 раза или менее, в 2 раза или менее, в 1,5 раза или менее) выше, чем при введении натощак.

В некоторых случаях, для лекарственных форм, описываемых в данном документе, значение AUC_0-∞ для однократно вводимой дозы посредством лекарственной формы, описываемой в данном документе, при введении с пищей с высоким содержанием жиров (57% жира, 825 калорий) имеет значение в 8 раз или менее (в 7 раз или менее, в 5 раз или менее, в 3 раза или менее, в 2 раза или менее, в 1,5 раза или менее) выше, чем при введении натощак.

В некоторых случаях, для лекарственных форм, описываемых в данном документе, отклонение Cmax для однократно вводимой дозы посредством лекарственной формы, описываемой в данном документе, при введении с пищей с низким содержанием жиров (7% жира, 300 калорий) имеет значение в 6 раз или менее (в 5 раз или менее или в 4 раза или менее, в 3 раза или менее, в 2 раза или менее, в 1,5 раза или менее) больше, чем при введении натощак.

В некоторых случаях, для однократно вводимой дозы посредством лекарственной формы, описываемой в данном документе, отклонение Cmax при введении с пищей с высоким содержанием жиров (57% жира, 825 калорий) имеет значение в 15 раз или менее (в 13 раз или менее, в 11 раз или менее, в 9 раз или менее или в 7 раз или менее, в 5 раз или менее, в 3 раза или менее, в 2 раза или менее, в 1,5 раза или менее) больше, чем при введении натощак.

Скорость растворения таблетки, содержащей 100 мг абиратерона ацетата (или 100 мг, составляющих часть абиратерона ацетата, входящего в таблетку, содержащую более 100 мг абиратерона ацетата, например, половину от 200 мг-содержащей таблетки), при проведении испытания в 900 мл фосфатного буферного раствора с рН 4,5 (0,1%-ный раствор натрий-лаурилсульфата (SLS)) на приборе II USP при частоте вращения мешалки 75 оборотов в минуту (rpm) является такой, что, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95% абиратерона ацетата растворяется за 20 минут или менее (например, за 19 минут или менее, за 18 минут или менее, за 17 минут или менее, за 16 минут или менее, за 15 минут или менее, за 14 минут или менее, за 13 минут или менее, за 11 минут или менее, за 9 минут или менее). В случаях, где таблетка содержит больше или меньше 100 мг абиратерона ацетата, задаваемая скорость растворения относится к доле таблетки с большей массой (или к нескольким таблеткам с меньшей массой), обеспечивающей(щим) 100 мг абиратерона ацетата.

В некоторых случаях, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95% абиратерона ацетата растворяется за 20 минут или менее (например, за 19 минут или менее, за 18 минут или менее, за 17 минут или менее, за 16 минут или менее, за 15 минут или менее, за 14 минут или менее, за 13 минут или менее, за 11 минут или менее, за 9 минут или менее) после хранения в течение 4 недель или более (например, в течение 8 недель или 12 недель) при 25°С при 60%-ной относительной влажности (RH). В некоторых случаях, по меньшей мере, 95% абиратерона ацетата растворяется за 15 минут или менее (например, за 14 минут или менее, за 13 минут или менее, за 11 минут или менее, за 9 минут или менее) после хранения в течение 3 недель или более (например, в течение 6 недель или 9 недель) при 40°С при 75%-ной относительной влажности (RH). И здесь, в случаях, где таблетка содержит больше или меньше 100 мг абиратерона ацетата, задаваемая скорость растворения относится к доле таблетки с большей массой (или к нескольким таблеткам с меньшей массой), обеспечивающей(щим) 100 мг абиратерона ацетата.

В некоторых вариантах осуществления, в сравнительном фармакокинетическом испытании с Zytiga®, композиция на основе абиратерона ацетата по настоящему раскрытию проявляет меньшую изменчивость (вариацию), чем обычно применяемая композиция. Так, в некоторых вариантах осуществления, коэффициент изменчивости, наблюдаемый в случае фармацевтической композиции, описываемой в данном документе, для одного или более показателей, выбранных из Cmax, AUC_(0-t), и AUC_(0-∞), будет составлять менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 25%, или менее 20%. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, показывает меньшую изменчивость средней концентрации в плазме в любой заданный момент времени после введения относительно, например, Zytiga®.

В некоторых случаях, твердость таблеток на основе абиратерона имеет величину от 100 Н до 170 Н (например, 110 Н - 160 Н).

В некоторых вариантах осуществления, установка для сухого измельчения представляет собой мельницу, выбранную из группы, состоящей из: мельниц тонкого помола (горизонтальных или вертикальных), поворотных мельниц, башенных мельниц, бисерных мельниц, планетарных мельниц, вибрационных мельниц, вибрационных мельниц с эксцентриковым механизмом, шаровых мельниц гравитационного типа, мельниц с металлическими стержнями, валковых мельниц и дробильных мельниц. В некоторых вариантах осуществления, измельчающие тела внутри установки для измельчения механически перемешивают с помощью 1, 2 или 3 вращающихся валов. Предпочтительно, разрабатывают способ с возможностью производить абиратерона ацетат в непрерывном режиме. Измельчающие тела могут быть получены из материала, выбранного из группы, состоящей из: керамики, стекла, стали, полимеров, ферромагнитных материалов и металлов, и других подходящих материалов. В некоторых вариантах осуществления, измельчающие тела представляют собой стальные шары, имеющие диаметр, выбранный из группы, состоящей из: 1-20 мм, 2-15 мм и 3-10 мм. В различных вариантах осуществления способа сухого измельчения, измельчающие тела представляют собой шары из оксида циркония, имеющие диаметр, выбранный из группы, состоящей из: 1-20 мм, 2-15 мм и 3-10 мм. В другом варианте осуществления, период времени измельчения составляет диапазон, выбранный из группы, состоящей из диапазонов: 10 минут - 2 часа, 10 минут - 90 минут, 10 минут - 1 час, 10 минут - 45 минут, 10 минут - 30 минут, 5 минут - 30 минут, 5 минут - 20 минут, 2 минуты- 10 минут, 2 минуты - 5 минут, 1 минута - 20 минут, 1 минута - 10 минут, и 1 минута - 5 минут.

Дополнительные Размольные Матрицы и Агенты-интенсификаторы помола

В другом варианте осуществления, размольная матрица представляет собой единственный материал или представляет собой смесь двух или более материалов в любой пропорции. В некоторых вариантах осуществления, единственный материал или смесь двух или более материалов выбирают из группы, состоящей из: маннита, сорбита, изомальтита, ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, безводной лактозы, моногидрата лактозы, сахарозы, мальтозы, трегалозы, и мальтодекстринов. В некоторых вариантах осуществления, единственный материал или смесь двух или более материалов выбирают из группы, состоящей из: декстрина, инулина, декстратов, полидекстрозы, крахмала, пшеничной муки, кукурузной муки, рисовой муки, рисового крахмала, тапиоковой муки, тапиокового крахмала, картофельной муки, картофельного крахмала, других видов муки и крахмала, порошкового молока, сухого обезжиренного молока, других сухих остатков молока и производных молока, соевой муки, соевого шрота или других соевых продуктов, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, подвергнутых совместному смешению материалов на основе микрокристаллической целлюлозы, прежелатинизированного (или частично желатинизированного) крахмала, гидроксипропилметил-целлюлозы (HPMC), карбоксиметил-целлюлозы (CMC), 2-гидроксипропилцеллюлозы (HPC), лимонной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, цитрата натрия, тартрата натрия, малата натрия, аскорбата натрия, цитрата калия, тартрата калия, малата калия, ацетата натрия, аскорбата калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната магния, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, дикальцийортофосфата, трикальцийфосфата, сульфата натрия, хлорида натрия, метабисульфита натрия, тиосульфата натрия, хлорида аммония, глауберовой соли, карбоната аммония, бисульфата натрия, сульфата магния, алюмокалиевых квасцов, хлорида калия, гидросульфата натрия, гидроксида натрия, кристаллических гидроксидов, гидрокарбонатов, хлорида аммония, метиламин-гидрохлорида, бромида аммония, диоксида кремния, термического диоксида кремния, оксида алюминия, диоксида титана, талька, мела, слюды, каолина, бентонита, гекторита, трисиликата магния, материалов на основе глины или силикатов алюминия, натрий-лаурилсульфата, натрий-стеарилсульфата, натрий-цетилсульфата, натрий-цетостеарилсульфата, докузата натрия, дезоксихолата натрия, натриевой соли N-лауроилсаркозина, глицерил-моностеарата, глицерин-дистеарата, глицерил-пальмитостеарата, глицерил-бегената, глицерил-каприлата, глицерил-олеата, хлорида бензалкония, цетилтриметиламмоний-бромида (CTAB), цетилтриметиламмоний-хлорида (CTAС), Цетримида, цетилпиридиний-хлорида, цетилпиридиний-бромида, бензетоний-хлорида, ПЭГ-40 стеарата, ПЭГ-100 стеарата, полоксамера 188, полоксамера 338, полоксамера 407, полиоксил-2-стеарилового эфира, полиоксил-100-стеарилового эфира, полиоксил-20-стеарилового эфира, полиоксил-10-стеарилового эфира, полиоксил-20-цетилового эфира, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата 80, полиоксил-35-касторового масла, полиоксил-40-касторового масла, полиоксил-60-касторового масла, полиоксил-100-касторового масла, полиоксил-200-касторового масла, полиоксил-40 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил-60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил-100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил-200 гидрогенизированного касторового масла, цетостеарилового спирта, макрогол-15 гидроксистеарата, сорбитан-монопальмитата, сорбитан-моностеарата, сорбитан-триолеата, пальмитата сахарозы, стеарата сахарозы, дистеарата сахарозы, лаурата сахарозы, гликохолевой кислоты, гликохолата натрия, холевой кислоты, холата натрия, дезоксихолата натрия, дезоксихолевой кислоты, таурохолата натрия, таурохолевой кислоты, тауродезоксихолата натрия, тауродезоксихолевой кислоты, соевого лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000, ПЭГ-8000, ПЭГ-10000, ПЭГ-20000, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната, кальций-додецилбензол-сульфоната, натрий-додецилбензол-сульфоната, диизопропил-нафталинсульфоната, дистеарата эритрита, продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида, нонилфенол-этоксилата (ПОЭ-30), тристирилфенолэтоксилата, полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов, натрий-алкилнафталин-сульфоната, продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната, натрий-алкилбензол-сульфоната, натрий-изопропилнафталин-сульфоната, натрий-метилнафталинформальдегид-сульфоната, натрий-н-бутилнафталин-сульфоната, этоксилата (ПОЭ-18) тридецилового спирта, сложного эфира триэтаноламина и изодеканола и фосфорной кислоты, сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилат-сульфата, бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

В некоторых вариантах осуществления, концентрацию единственной (или первой) размольной матрицы выбирают из группы, состоящей из: 5-99% (масса/масса), 10-95% (масса/масса), 15-85% (масса/масса), из 20-80% (масса/масса), 25-75% (масса/масса), 30-60% (масса/масса), 40-50% (масса/масса). В некоторых вариантах осуществления, концентрацию второй или последующей размольной матрицы выбирают из группы, состоящей из: 5-50% (масса/масса), 5-40% (масса/масса), 5-30% (масса/масса), из 5-20% (масса/масса), 10-40% (масса/масса), 10-30% (масса/масса), 10-20% (масса/масса), 20-40% (масса/масса), или 20-30% (масса/масса), или, если второй или последующий материал представляет собой поверхностно-активное вещество или водорастворимый полимер, то концентрацию выбирают из 0,1-10% (масса/масса), 0,1-5% (масса/масса), 0,1-2,5% (масса/масса), из 0,1-2% (масса/масса), 0,1-1% (масса/масса), 0,5-5% (масса/масса), 0,5-3% (масса/масса), 0,5-2% (масса/масса), 0,5-1,5% (масса/масса), 0,5-1% (масса/масса), из 0,75-1,25% (масса/масса), 0,75-1% (масса/масса) и 1% (масса/масса).

В некоторых вариантах осуществления, абиратерона ацетат измельчают в присутствии:

(а) моногидрата лактозы или моногидрата лактозы, скомбинированного, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным из группы, состоящей из: ксилита; безводной лактозы; микрокристаллической целлюлозы; сахарозы; глюкозы; хлорида натрия; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 76/Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)таловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(b) безводной лактозы или безводной лактозы, скомбинированной, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным из группы, состоящей из: моногидрата лактозы; ксилита; микрокристаллической целлюлозы; сахарозы; глюкозы; хлорида натрия; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(с) маннита или маннита, скомбинированного, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным из группы, состоящей из: моногидрата лактозы; ксилита; безводной лактозы; микрокристаллической целлюлозы; сахарозы; глюкозы; хлорида натрия; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(d) сахарозы или сахарозы, скомбинированной, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным из группы, состоящей из: моногидрата лактозы; безводной лактозы; маннита; микрокристаллической целлюлозы; глюкозы; хлорида натрия; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; винной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(е) глюкозы или глюкозы, скомбинированной, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным из группы, состоящей из: моногидрата лактозы; безводной лактозы; маннита; микрокристаллической целлюлозы; сахарозы; хлорида натрия; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; винной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(f) хлорида натрия или хлорида натрия, скомбинированного, по меньшей мере, с материалом, выбранным из группы, состоящей из: моногидрата лактозы; безводной лактозы; маннита; микрокристаллической целлюлозы; сахарозы; глюкозы; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; винной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(g) ксилита или ксилита, скомбинированного, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным из группы, состоящей из: моногидрата лактозы; безводной лактозы; маннита; микрокристаллической целлюлозы; сахарозы; глюкозы; хлорида натрия; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; винной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(h) винной кислоты или винной кислоты, скомбинированной, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным и группы, состоящей из: моногидрата лактозы; безводной лактозы; маннита; микрокристаллической целлюлозы; сахарозы; глюкозы; хлорида натрия; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(i) микрокристаллической целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, скомбинированной, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным из группы, состоящей из: моногидрата лактозы; ксилита; безводной лактозы; маннита; сахарозы; глюкозы; хлорида натрия; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; винной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(j) каолина, скомбинированного, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным из группы, состоящей из: моногидрата лактозы; ксилита; безводной лактозы; маннита; микрокристаллической целлюлозы; сахарозы; глюкозы; хлорида натрия; талька; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; винной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

(k) талька, скомбинированного, по меньшей мере, с одним материалом, выбранным из группы, состоящей из: моногидрата лактозы; ксилита; безводной лактозы; маннита; микрокристаллической целлюлозы; сахарозы; глюкозы; хлорида натрия; каолина; карбоната кальция; яблочной кислоты; винной кислоты; дигидрата цитрата тринатрия; D,L-яблочной кислоты; пентансульфата натрия; октадецилсульфата натрия; Brij 700; Brij 76; н-лауроилсаркозина натрия; лецитина; докузата натрия; полиоксил-40-стеарата; коллоидальной двуокиси кремния Aerosil R972; лаурил-сульфата натрия или других алкилсульфатных поверхностно-активных веществ с длиной цепи от С₅ до С₁₈; поливинилпирролидона; натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-40-стеарата, натрий-лаурилсульфата и полиэтиленгликоль-100-стеарата, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-3000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-6000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-8000, натрий-лаурилсульфата и ПЭГ-10000, натрий-лаурилсульфата и Brij 700, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 407, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 338, натрий-лаурилсульфата и Полоксамера 188; Полоксамера 407, Полоксамера 338, Полоксамера 188, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната; кальций-додецилбензол-сульфоната (разветвленного); диизопропил-нафталинсульфоната; дистеарата эритрита; линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот; продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида; нонилфенол-этоксилата, ПОЭ-30; сложных эфиров фосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилата, свободной кислоты; полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов; натрий-алкилнафталин-сульфоната; продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната; натрий-алкилбензол-сульфоната; натрий-изопропилнафталин-сульфоната; натрий-метилнафталина; сульфоната формальдегида; натриевой соли н-бутилнафталин-сульфоната; этоксилата тридецилового спирта, ПОЭ-18; сложного эфира триэтаноламин-изодеканола и фосфорной кислоты; сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты; тристирилфенол-этоксилат-сульфата; бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

В некоторых вариантах осуществления, ацетат абиратерона подвергают сухому измельчению с одним или более дополнительными материалами, которые выбирают из группы, состоящей из: материалов, которые считаются 'признанными полностью безопасными' (GRAS) для фармацевтических продуктов.

В некоторых вариантах осуществления, сухое измельчение абиратерона ацетата происходит в присутствии агента-интенсификатора помола или комбинации агентов-интенсификаторов помола. В некоторых вариантах осуществления, агент-интенсификатор помола выбирают из группы, состоящей из: коллоидальной двуокиси кремния, поверхностно-активного вещества, полимера, стеариновой кислоты и их производных. В некоторых вариантах осуществления, агент-интенсификатор помола выбирают из группы, состоящей из: алкиловых простых эфиров полиоксиэтилена, стеаратов полиоксиэтилена, полиэтилен-гликолей (ПЭГ), полоксамеров, полоксаминов, поверхностно-активных веществ на основе саркозина, полисорбатов, алифатических спиртов, алкил- и арил-сульфатов, алкил- и арил-полиэфир-сульфонатов и других сульфатных поверхностно-активных веществ, поверхностно-активных веществ на основе триметиламмония, лецитина и других фосфолипидов, солей желчной кислоты, произодных полиоксиэтиленового касторового масла, полиоксиэтиленовых сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, сложных эфиров сорбита и жирной кислоты, сложных эфиров сахарозы и жирных кислот, алкил-глюкопиранозидов, алкил- мальтопиранозидов, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, алкил-бензолсульфоновых кислот, алкилэфир-карбоновых кислот, алкил- и арил-фосфатных сложных эфиров, алкил- и арил-сульфатных сложных эфиров, алкил- и арил-сульфоновых кислот, алкил-фенол-фосфатных сложных эфиров, алкил-фенол-сульфатных сложных эфиров, алкил- и арил-фосфатов, алкил-полисахаридов, алкиламин-этоксилатов, продуктов реакции конденсации алкил-нафталинсульфонатов и формальдегида, сульфосукцинатов, лигносульфонатов, этоксилатов цето-олеилового спирта, этоксилатов цето-олеилового спирта, конденсированных нафталинсульфонатов, диалкил- и алкил-нафталин-сульфонатов, ди-алкил-сульфосукцинатов, этоксилированных нонилфенолов, сложных эфиров этиленгликоля, алкоксилатов жирных спиртов, гидрогенизированных таловых алкиламинов, моно-алкил-сульфосукцинаматов, нонил-фенол-этоксилатов, натрий-олеил-N-метил-Таурата, таловых алкиламинов, линейных и разветвленных додецилбензол-сульфоновых кислот.

В некоторых вариантах осуществления, агент-интенсификатор помола выбирают из группы, состоящей из: натрий-лаурил-сульфата, натрий-стеарил-сульфата, натрий-цетил-сульфата, натрий-цетостеарил-сульфата, натрий-докузата, натрий-дезоксихолата, натриевой соли N-лауроилсаркозина, глицерил-моностеарата, глицерин-дистеарата, глицерил-пальмитостеарата, глицерил-бегената, глицерил-каприлата, глицерил-олеата, бензалконий-хлорида, CTAB, CTAC, Цетримида, цетилпиридиний-хлорида, цетилпиридиний-бромида, бензетоний-хлорида, ПЭГ-40-стеарата, ПЭГ-100-стеарата, полоксамера 188, полоксамера 338, полоксамера 407, полиоксил-2-стеарилового простого эфира, полиоксил-100-стеарилового простого эфира, полиоксил-20-стеарилового простого эфира, полиоксил-10-стеарилового простого эфира, полиоксил-20-цетилового простого эфира, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 61, полисорбата 65, полисорбата80, полиоксил-35-касторового масла, полиоксил-40-касторового масла, полиоксил-60-касторового масла, полиоксил-100-касторового масла, полиоксил-200-касторового масла, полиоксил-40 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил-60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил-100 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил-200 гидрогенизированного касторового масла, цетостеарилового спирта, макрогол-15 гидроксистеарата, сорбитан-монопальмитата, сорбитан-моностеарата, сорбитан-триолеата, пальмитата сахарозы, стеарата сахарозы, дистеарата сахарозы, лаурата сахарозы, гликохолевой кислоты, гликохолата натрия, холевой кислоты, холата натрия, дезоксихолата натрия, дезоксихолевой кислоты, таурохолата натрия, таурохолевой кислоты, тауродезоксихолата натрия, тауродезоксихолевой кислоты, соевого лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000, ПЭГ-8000, ПЭГ-10000, ПЭГ-20000, смеси продукта реакции конденсации алкилнафталинсульфоната/лигносульфоната, кальций-додецилбензол-сульфоната, натрий-додецилбензол-сульфоната, диизопропил-нафталинсульфоната, дистеарата эритрита, продукта реакции конденсации нафталинсульфоната и формальдегида, нонилфенол-этоксилата (ПОЭ-30), тристирилфенол-этоксилата, полиоксиэтилен(15)талловых алкиламинов, натрий-алкилнафталин-сульфоната, продукта реакции конденсации натрий-алкилнафталин-сульфоната, натрий-алкилбензол-сульфоната, натрий-изопропилнафталин-сульфоната, натрий-метилнафталинформальдегид-сульфоната, натрий-н-бутилнафталин-сульфоната, этоксилата (ПОЭ-18) тридецилового спирта, сложного эфира триэтаноламина и изодеканола и фосфорной кислоты, сложного эфира триэтаноламина и тристирилфосфорной кислоты, тристирилфенол-этоксилат-сульфата, бис(2-гидроксиэтил)талловых алкиламинов.

В некоторых вариантах осуществления, агент-интенсификатор помола выбирают из перечня, включающего: поливинилпирролидоны (PVP), поливиниловый спирт, полимеры на основе акриловой кислоты и сополимеры акриловой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления, агент-интенсификатор помола имеет концентрацию во время сухого измельчения, выбранную из группы, состоящей из: 0,1-10% (масса/масса), 0,1-5% (масса/масса), 0,1-2,5% (масса/масса), из 0,1-2% (масса/масса), 0,1-1% (масса/масса), 0,5-5% (масса/масса), 0,5-3% (масса/масса), 0,5-2% (масса/масса), 0,5-1,5% (масса/масса), 0,5-1% (масса/масса), из 0,75-1,25% (масса/масса), 0,75-1% (масса/масса) и 1% (масса/масса).

В некоторых вариантах осуществления, во время сухого измельчения используют агент-интенсификатор помола или используют комбинацию агентов-интенсификаторов помола. В некоторых вариантах осуществления, во время сухого измельчения добавляют агент-интенсификатор помола. В некоторых вариантах осуществления, агент-интенсификатор помола добавляют в систему сухого измельчения в момент времени, выбранный из группы, включающей в себя: 1-5% времени, оставшегося от общего времени измельчения, 1-10% времени, оставшегося от общего времени измельчения, 1-20% времени, оставшегося от общего времени измельчения, 1-30% времени, оставшегося от общего времени измельчения, 2-5% времени, оставшегося от общего времени измельчения, 2-10% времени, оставшегося от общего времени измельчения, 5-20% времени, оставшегося от общего времени измельчения, и 5-20% времени, оставшегося от общего времени измельчения.

Обоснованием включения агентов-интенсификаторов помола является обеспечение лучших диспергируемости, регулирования образования агломератов, высвобождения или удержания частиц активного вещества из доставляющей матрицы, но не ограничивается этим. Примеры агентов-интенсификаторов помола включают натрий-лаурилсульфат, сшитый PVP (кросповидон), сшитую натрий-карбокиметилцеллюлозу (натрий-кроскармеллозу), натрий-крахмалгликолят, повидон (PVP), Повидон К12, Повидон К17, Повидон К25, Повидон К29/32 и Повидон К30, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, стеароиллактилат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия или стеарат лития, другие жирные кислоты в твердом состоянии, такие как олеиновая кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота, или их производные (такие как сложные эфиры и соли), амино кислоты, такие как лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин, фенилаланин, аспартам или ацесульфам К, но не ограничиваются этим.

В другом аспекте, раскрытие включает способ лечения человека, нуждающегося в таком лечении, включающий в себя стадию введения человеку эффективного количества фармацевтической композиции, раскрываемой в данном документе, для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Пациент также может быть подвергнут лечению глюкокортикоидом, например, предизоном, дексаметазоном или преднизолоном (например, при дозе 5 мг, дважды в сутки). Альтернативно, пациент может быть подвергнут лечению метилпреднизолоном. Также пациент может быть подвергнут лечению другими химиотерапевтическими средствами или другими средствами для лечения рака (например, рака предстательной железы).

Раскрытие также включает способ лечения рака молочной железы (например, метастатического рака молочной железы) и рака яичников (например, эпителиального рака яичников) с применением композиции, описываемой в данном документе.

В другом аспекте, раскрытие содержит применение фармацевтической композиции, описываемой в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения человека, нуждающегося в таком лечении.

В еще одном аспекте, раскрытие включает в себя способ изготовления фармацевтической композиции, описываемой в данном документе, включающий в себя стадию комбинирования терапевтически эффективного количества композиции, содержащей абиратерона ацетат, полученный способом, описываемым в данном документе, или композиции, описываемой в данном документе, наряду с одной из добавок, выбранной из разбавителя, скользящего вещества, эксципиента, разрыхлителя, смачивающего агента, и носителя, посредством чего получают фармацевтически приемлемую лекарственную форму.

Специалистам в данной области будет ясно, что раскрытие, описываемое в данном документе, может быть подвергнуто вариациям и модификациям помимо конкретно описываемых вариаций и модификаций. Следует понимать, что раскрытие включает все такие вариации и модификации. Раскрытие также включает все стадии, признаки, композиции и материалы, относящиеся к описанию изобретения или указанные в нем, отдельно или в совокупности, и любые и все комбинации или любые две/два или более стадий или признаков.

Настоящее раскрытие не предназначено для ограничения объема изобретения конкретными вариантами изобретения, описываемыми в данном документе, которые предназначены с целью лишь пояснения на примере. Функционально эквивалентные продукты, композиции и способы однозначно находятся в пределах объема раскрытия, описываемого в данном документе.

Раскрытие, описываемое в данном документе, может включать один или более диапазонов значений (например, размера, концентрации и так далее). Предполагается, что диапазон значений будет включать все значения в пределах диапазона, включая значения, определяющие этот диапазон, и значения вблизи диапазона, которые приводят к аналогичному или существенно похожему конечному результату, будучи значениями, непосредственно граничащими с тем значением, который определяет границу диапазона.

Полные раскрытия всех публикаций (включая патенты, заявки на патенты, статьи в журналах, методические указания по выполнению лабораторных работ, книги, или другие документы), цитируемые в данном документе, тем самым включены в него посредством ссылки. Включение не является допущением того, что любая из ссылок составляет известный уровень техники или является частью обычных сведений, общедоступных для специалистов в той области, к которой относится это раскрытие.

На всем протяжении этого описания изобретения, если контекст не требует иное, то слово "состоять из" или его вариации, такие как "состоит из" или "состоящий из", как будет ясно, подразумевают включение указанного целого числа, или группы целых чисел, но не исключение любых других целых чисел или группы целых чисел. Также следует отметить, что в этом раскрытии, и особенно в пунктах формулы изобретения и/или в абзацах описания, термины, такие как "состоит из", "имеющий в своем составе", "состоящий из" и тому подобное, могут иметь значение, приписываемое тому в патентном законе США; например, они могут означать "включает", "включенный", "включающий", и тому подобное.

"Терапевтически эффективное количество", используемое в данном документе в отношении способов лечения и, в особенности, дозировки лекарственного средства, будет означать ту дозировку, которая обеспечивает фармакологический ответ, с целью получения которого вводят лекарственное средство значительному числу субъектов, нуждающихся в таком лечении. Следует подчеркнуть, что "терапевтически эффективное количество", введенное конкретному субъекту в конкретном случае не всегда будет эффективным в лечении заболеваний, описываемых в данном документе, даже если такая дозировка считается "терапевтически эффективным количеством" у специалистов в данной области. Кроме того, следует понимать, что дозировки лекарственных средств, в конкретных случаях, оценивают в качестве дозировки для перорального введения, или относительно уровней лекарственного средства, измеряемых в крови.

Термин "ингибировать", как определяют, включает его общепринятое значение, которое заключает в себе предотвращение, предупреждение, сдерживание/ограничение, и снижение, прекращение, или содействие регрессии или ослаблению степени тяжести, и тому подобное действие в отношении получаемого в результате симптома. По существу настоящее раскрытие включает как медико-терапевтическое, так и медико-профилактическое введение, в случае необходимости.

Термин "размольная матрица" определяют как любое вещество, которое в качестве биологически активного материала может быть скомбинировано и измельчено или, которое подвергают комбинированию и измельчению с абиратерона ацетатом. Термины "совместная размольная матрица" и "матрица" являются взаимозаменяемыми с "размольной матрицей".

На всем протяжении этого описания, если контекст не требует иное, фраза "сухой помол" или вариации, такие как "сухое измельчение", как следует понимать, относятся к измельчению, по меньшей мере, при существенном отсутствии жидкостей или текучих сред. Если жидкости присутствуют, то они присутствуют в таких количествах, что содержимое мельницы сохраняет характеристики сухого порошка.

"Жидкотекучий" означает порошок, имеющий физические характеристики, делающие его подходящим для дополнительной переработки с применением обычного оборудования, используемого для изготовления фармацевтических композиций и составов.

Другие определения для выбранных терминов, используемых в данном документе, могут быть обнаружены в подробном описании раскрытия и применяются на всем его протяжении. Если не определено иначе, то все другие научные и технические термины, используемые в данном документе, имеют значение, аналогичное значению, которое обычно понятно среднему специалисту в области, к которой принадлежит данное раскрытие.

Термин "измельчаемый" означает, что размольная матрица может обеспечивать уменьшение размера своих частиц в условиях сухого измельчения по способу данного раскрытия. В одном варианте осуществления раскрытия, измельченная размольная матрица имеет размер частиц, сравнимый с размером частиц абиратерона ацетата. В другом варианте осуществления раскрытия, размер частиц матрицы в значительной мере снижается, но не доходит до размера частиц абиратерона ацетата.

Другие определения для выбранных терминов, используемых в данном документе, могут быть обнаружены в подробном описании раскрытия и применяются на всем его протяжении. Если не определено иначе, то все другие научные и технические термины, используемые в данном документе, имеют значение, аналогичное значению, которое является общепризнанным для среднего специалиста в области, к которой принадлежит данное раскрытие.

Другие аспекты и преимущества раскрытия станут очевидны специалистам в данной области из рассмотрения последующего описания.

Краткое Описание Чертежей

Фигура 1 представляет собой график, отражающий распределение по размеру частиц абиратерона ацетата для измельченной композиции на основе абиратерона ацетата из Примера 1 и для неизмельченного абиратерона ацетата.

Фигура 2 представляет собой график, отражающий растворение абиратерона ацетата для измельченной композиции на основе абиратерона ацетата из Примера 1 и для неизмельченного абиратерона ацетата.

Фигура 3 представляет собой график, отражающий растворение абиратерона ацетата для измельченной композиции на основе абиратерона ацетата из Примера 3 и для неизмельченного абиратерона ацетата.

Фигура 4 представляет собой график, отражающий распределение по размеру частиц абиратерона ацетата для измельченной композиции на основе абиратерона ацетата из Примера 1 и для неизмельченного абиратерона ацетата.

Фигура 5А представляет собой график, отражающий примеси, обнаруживаемые с течением времени в измельченном промежуточном продукте лекарственного препарата (DPI).

Фигура 5B представляет собой график, отражающий примеси, обнаруживаемые с течением времени в таблетках, содержащих измельченный DPI.

Фигура 6 представляет собой график, отражающий скорость растворения таблеток, содержащих тонкодисперсный порошок абиратерона ацетата.

Фигура 7 представляет собой график, отражающий скорость растворения таблетки, содержащей тонкодисперсный порошок абиратерона ацетата, и таблетки, содержащей традиционно применяемый абиратерона ацетат.

Подробное Описание Раскрытия Изобретения

Размер Частиц

Существует широкий ряд методов, которые могут быть использованы для того, чтобы охарактеризовать размер частиц материала. Среди этих различных методов, наиболее широко применяются два типа проведения измерений. Для измерения частиц с размером менее 10 микрометров широко применяется фотонная корреляционная спектроскопия (PCS), также известная как 'динамическое рассеяние света' (DLS). Обычно такое измерение позволяет получить эквивалентный гидродинамический радиус, часто выраженный как средний размер в распределении числа частиц по размеру. Другим общепринятым методом измерения размера частиц является лазерная дифракция, которую широко используют для измерения размера частиц от 100 нм до 2000 микрометров. Этот метод позволяет вычислять объемное распределение эквивалентных сферических частиц, которое может быть выражено с помощью дескрипторов, таких как медианный размер частиц или %-ное содержание частиц данного размера.

Для измерений, проводимых с применением прибора для фотонной корреляционной спектроскопии, или эквивалентного способа, известного в данной области, термин "среднечисловой размер частиц" определяют как средний диаметр частиц, оцениваемый по числу частиц.

Для измерений, проводимых с применением метода лазерной дифракции, термин "медианный размер частиц" определяют как медианный диаметр частиц, оцениваемый по объему сферических частиц эквивалентного размера. В случае, когда используют термин медианный, предполагают описывать размер частиц, который делит совокупность пополам, так что 50% совокупности по объему имеет размер, который является больше или меньше этого размера. Медианный размер частиц записывают в следующем виде: [D₅₀] или D_[50] или [D50], D50, D(0,50) или D[0,5] или подобным образом. Используемые в данном документе [D₅₀] или D_[50] или [D50], D50, D(0,50) или D[0,5] или тому подобное будут приняты для обозначения медианного размера частиц.

Термин "Dx согласно распределению частиц по размеру" относится к х-ому перцентилю согласно распределению по объему; так, D90 относится к 90-ому перцентилю, D95 относится к 95-ому перцентилю, и так далее. При рассмотрении в качестве примера D90, часто это может быть записано в следующем виде: [D₉₀] или D_[90] или [D90], D90, D(0,90) или D[0,9] или подобным образом. Что касается медианного размера частиц и Dx, указываемая прописная буква D или строчная буква d являются взаимозаменяемыми и имеют одинаковое значение. Другим широко используемым способом описания распределения частиц по размеру, измеряемому лазерной дифракцией, или эквивалентным способом, известным в данной области, является описание того, какой % частиц согласно распределению имеет размер больше или меньше назначенного размера. Термин "процентное содержание меньше, чем", также записываемое как "% <", определяют как процентное содержание частиц, по объему, согласно распределению частиц по размеру, с размером ниже назначенного размера - например, % < 1000 нм. Термин "процентное содержание больше, чем", также записываемое как "% >", определяют как процентное содержание частиц, по объему, согласно распределению частиц по размеру, с размером больше назначенного размера - например, % > 1000 нм.

Для многих из материалов, подвергаемых изучению согласно способам по этому раскрытию, размер частиц может быть легко измерен. В том случае, когда активный материал имеет плохую растворимость в воде, и матрица, в которой его измельчают, имеет хорошую растворимость в воде, порошок может быть легко диспергирован в водном растворителе. В таком варианте событий матрица растворяется, уходя из активного материала, диспергированного в растворителе. Затем эта суспензия может быть измерена с применением методов, таких как PCS или лазерная дифракция.

Ниже изложены подходящие способы для измерения точного размера частиц, где активный материал имеет существенную растворимость в воде, или матрица имеет низкую растворимость в диспергирующем агенте на водной основе.

1. В обстоятельствах, где нерастворимая матрица, такая как микрокристаллическая целлюлоза, мешает измерению активного материала, могут быть использованы методы разделения, такие как фильтрация или центрифугирование, для отделения нерастворимой матрицы от частиц активного материала. Также могут потребоваться другие вспомогательные методы определения, если какой-либо активный материал был удален методом разделения, для того, чтобы можно было бы учесть это.

2. В случае, где активный материал является слишком растворимым в воде, для измерения размера частиц могут быть рассмотрены другие растворители. В том случае, где может быть обнаружен растворитель, в котором активный материал плохо растворим, но который является хорошим растворителем для матрицы, измерение может быть проведено сравнительно просто. Если такой растворитель найти трудно, то можно использовать другой подход для измерения ансамбля, состоящего из матрицы и активного материала, в растворителе (таком как изо-октан), в котором оба являются нерастворимыми. Затем порошок может быть измерен в другом растворителе, где активный материал растворим, а матрица нерастворима. Так, в результате измерения размера частиц матрицы и измерения размера частиц матрицы и активного материала, взятых вместе, можно получить понимание размера частиц активного материала.

3. В некоторых обстоятельствах, для получения информации о распределении частиц по размеру для активного материала может быть использован анализ изображений. Подходящие методы измерения с использованием изображений могут включать трансмиссионную электронную микроскопию (TEM), сканирующую электронную микроскопию (SEM), оптическую микроскопию и конфокальную микроскопию. В дополнение к этим стандартным методам может потребоваться некоторый дополнительный метод, который должен быть использован параллельно для различения частиц активного материала и матрицы. В зависимости от химического состава участвующих материалов возможными методами могут быть элементный анализ, спектроскопия комбинационного (рамановского) рассеяния, инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием (FTIR) или флуоресцентная спектроскопия.

Улучшение профиля растворения

Способ позволяет получить в результате абиратерона ацетат, имеющий улучшенный профиль растворения. Улучшенный профиль растворения имеет значительные преимущества, включающие улучшение биодоступности абиратерона ацетата in vivo. В некоторых вариантах осуществления, улучшенный профиль растворения замечают in vitro. Альтернативно, улучшенный профиль растворимости отмечают in vivo в результате рассмотрения улучшенного профиля биодоступности. Стандартные способы определения профиля растворения материала in vitro доступны в данной области техники. Подходящий способ определения улучшенного профиля растворения in vitro может включать определение концентрации материала образца в растворе за некоторый период времени и сравнение результатов для материала образца и контрольного образца. Обнаружение того факта, что максимальная (пиковая) концентрация в растворе для материала образца достигается за меньшее время, чем для контрольного образца, будет указывать (при допущении, что это является статистически значимым) на то, что материал образца имеет улучшенный профиль растворения. Образец для измерений в данном документе определяют как смесь абиратерона ацетата с размольной матрицей и/или другими добавками, которая была подвергнута воздействиям согласно способам раскрытия, описываемого здесь. Контрольный образец в данном документе определяют как физическую смесь (не подвергаемую воздействию согласно способам, описываемым в этом раскрытии) компонентов образца для измерения в тех же самых относительных пропорциях активного материала, матрицы и/или добавки, что и в образце для измерения. С целями проведения испытания на растворение также может быть использован опытный состав образца для измерений. В этом случае контрольный образец будет составлен аналогичным образом. Стандартные способы для определения улучшенного профиля растворения материала in vivo существуют в данной области. Подходящим способом определения улучшенного профиля растворения в человеке может быть после доставки дозы для измерения скорости всасывания активного материала путем измерения концентрации соединения образца в плазме в течение некоторого периода времени и сравнения результатов для соединения образца и контрольного образца. Обнаружение того факта, что максимальная концентрация в плазме соединения образца достигается за меньшее время, чем в случае контрольного образца, будет указывать (при допущении, что это является статистически значимым) на то, что соединение образца имеет улучшенную биодоступность и улучшенный профиль растворения. В некоторых вариантах осуществления, улучшенный профиль растворения отмечают при релевантном для желудочно-кишечного тракта рН, при проведении исследований in vivo. В некоторых вариантах осуществления, улучшенный профиль растворения отмечают при рН, который благоприятствует проявлению улучшений растворения, при сравнении образца для измерения и контрольного соединения. Подходящие способы для количественного оценивания концентрации соединения в образце in vitro или в образце in vivo широко доступны в данной области. Подходящие способы могут включать применение спектроскопии и введение радиоизотопной метки.

Профиль Кристаллизации

Способы для определения профиля кристалличности для абиратерона ацетата являются широко доступными в данной области. Подходящие способы могут включать рентгеновскую дифракцию, дифференциальную сканирующую калориметрию, спектроскопию комбинационного (рамановского) рассеяния или ИК-спектроскопию.

Профиль Аморфности

Способы для определения содержания аморфной фазы в абиратерона ацетате широко доступны в данной области. Подходящие способы могут включать рентгеновскую дифракцию, дифференциальную сканирующую калориметрию, спектроскопию комбинационного (рамановского) рассеяния или ИК-спектроскопию.

Размольная Матрица

Как будет описано далее, выбор соответственной размольной матрицы предоставляет конкретные преимущественные применения способа по настоящему раскрытию.

К тому же, как будет описано далее, весьма преимущественным аспектом настоящего раскрытия является то, что некоторые размольные матрицы, подходящие для использования в способе раскрытия также подходят для применения в лекарственном препарате. Настоящее раскрытие охватывает способы для получения лекарственного препарата, включающего как абиратерона ацетат, так и размольную матрицу, или, в некоторых случаях, абиратерона ацетат и часть размольной матрицы, лекарственные препараты, таким образом полученные, и способы лечения с применением лекарственного препарата. Лекарственный препарат может включать только измельченный абиратерона ацетат наряду с измельченной размольной матрицей или, более предпочтительно, измельченный абиратерона ацетат и измельченная размольная матрица могут быть скомбинированы с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, а также с любыми желательными эксципиентами или другими подобными агентами, обычно используемыми в приготовлении лекарственных препаратов.

В некоторых случаях, по меньшей мере, один компонент размольной матрицы является более твердым, чем абиратерона ацетат, и, таким образом, может снижать размер частиц абиратерона ацетата в условиях сухого измельчения согласно раскрытию. Опять же, не желая быть связанными какой-либо теорией, полагают, что в таких обстоятельствах измельчаемая размольная матрица предоставляет преимущество настоящего раскрытия по второму пути, где меньшего размера частицы размольной матрицы, получаемые в условиях сухого измельчения, обладают способностью к большему взаимодействию с абиратерона ацетатом.

Количество размольной матрицы относительно количества абиратерона ацетата, и степень физического разрушения размольной матрицы являются достаточными для подавления повторного образования агломератов частиц активного материала. В некоторых вариантах осуществления, количество размольной матрицы относительно количества абиратерона ацетата, и степень снижения размера частиц размольной матрицы, являются достаточными для подавления повторного образования агломератов частиц активного материала. Как подробно описано выше, размольная матрица может включать один или более антиоксидантов и/или один или более связывающих агентов.

В некоторых вариантах осуществления, размольная матрица имеет низкую склонность к образованию агломератов во время сухого измельчения. Хотя трудно объективно количественно оценить склонность к образованию агломератов во время измельчения, можно получить субъективную оценку путем наблюдения за уровнем "налипания" размольной матрицы на измельчающих телах и на измельчающей камере мельницы по мере протекания сухого измельчения.

Размольная матрица может представлять собой неорганическое или органическое вещество.

Измельчающие тела

В способе по настоящему раскрытию, измельчающие тела являются предпочтительно химически инертными и жесткими. Термин "химически-инертный", используемый в данном документе, означает, что измельчающие тела не вступают в химическую реакцию с абиратерона ацетатом или с размольной матрицей.

Как описано выше, измельчающие тела являются весьма стойкими к образованию трещин и к эрозии в процессе измельчения.

Измельчающие тела желательно обеспечиваются в форме тел, которые могут иметь любую форму, выбираемую из разнообразных гладких, правильных форм, с плоскими или кривыми поверхностями, и без острых или загнутых/выступающих ребер. Например, подходящие измельчающие тела могут иметь форму тел, имеющих эллипсоидальную, овальную, сферическую или правильную цилиндрическую формы. В некоторых вариантах осуществления, измельчающие тела обеспечиваются в виде одной или более форм, выбираемых из бусин, шаров, сфер, стержней, правильных цилиндров, полых цилиндров или цилиндров с закругленным концом (то есть, правильных цилиндров, имеющих полусферические основания с тем же самым радиусом, что и цилиндр).

В зависимости от природы абиратерона ацетата и размольной матрицы, измельчающие тела желательно имеют эффективный средний диаметр частиц (то есть, "размер частиц") от приблизительно 0,1 до 30 мм, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 15 мм, еще более предпочтительно от приблизительно 3 до 10 мм.

Измельчающие тела могут включать различные вещества, такие как керамические, стеклянные, металлические или полимерные композиции, в виде частиц. Подходящие металлические измельчающие тела обычно имеют сферическую форму и, как правило, имеют хорошую твердость (то есть, 60-70 RHC), округлость, высокую износостойкость, и узкое распределение по размеру и могут включать, например, шары, изготовленные из хромистой стали типа 52100, нержавеющей стали типа 304, 316 или 44°C или высокоуглеродистой стали типа 1065.

Керамические материалы, например, могут быть выбраны из широкого ряда керамических материалов, желательно имеющих достаточные твердость и стойкость к образованию трещин, что позволяет им избегать обкалывания или разламывания во время измельчения, и также имеющих достаточно высокую плотность. Подходящие плотности для измельчающих тел могут находиться в диапазоне от приблизительно 1 до 15 г/см³, предпочтительно от приблизительно 1 до 8 г/см³. Керамические материалы могут быть выбраны из стеатита, оксида алюминия, оксида циркония, диоксида циркония-диоксида кремния, стабилизированного оксидом иттрия оксида циркония, стабилизированного оксидом магния оксида циркония, нитрида кремния, карбида кремния, стабилизированного кобальтом карбида вольфрама, и тому подобного, а также их смесей.

Стеклянные измельчающие тела являются сферическими (например, бусинами), имеют узкое распределение частиц по размеру, являются долговечными, и включают, например, бессвинцовое известково-натриевое стекло и боросиликатное стекло. Полимерные измельчающие тела являются предпочтительно в значительной мере сферическими и могут быть выбраны из широкого ряда полимерных смол, имеющих достаточные твердость и хрупкость, что позволяет им избегать обкалывания или разламывания во время измельчения, абразивную стойкость, что минимизирует истирание, приводящее к загрязнению продукта, и отсутствие примесей, таких как металлы, растворители, и остаточные мономеры.

Измельчающие тела могут быть выполнены из полимерных смол. Полимерные смолы, например, могут быть выбраны из сшитых полистиролов, таких как полистирол, сшитый дивинилбензолом, сополимеров стирола, полиакрилатов, таких как полиметилметакрилат, поликарбонатов, полиацеталей, винилхлоридных полимеров и сополимеров, полиуретанов, полиамидов, полиэтиленов высокой плотности, полипропиленов, и тому подобного. Применение полимерных измельчающих тел для размола материалов до получения очень небольшого размера частиц (в отличие от механохимического синтеза) раскрыто, например, в патентах США 5478705 и 5500331. Полимерные смолы обычно могут иметь плотности, находящиеся в диапазоне от приблизительно 0,8 до 3,0 г/см³. Полимерные смолы более высокой плотности, как правило, предпочтительны. Альтернативно, измельчающие тела могут представлять собой композитные (составные) тела, включающие в себя тела плотной сердцевины, имеющие полимерную смолу, прикрепленную к ним. Частицы для сердцевины могут быть выбраны из веществ, которые, как известно, являются полезными в качестве измельчающих тел, например, из стекла, оксида алюминия, диоксида циркония-диоксида кремния, оксида циркония, нержавеющей стали, и тому подобного. Вещества сердцевины имеют плотности более приблизительно 2,5 г/см³.

В одном варианте осуществления раскрытия, измельчающие тела выполняются из ферромагнитного вещества, посредством чего облегчается удаление загрязняющих материалов, возникающих в результате износа измельчающих тел в ходе применения методов магнитного разделения.

Каждый тип измельчающего тела имеет свои собственные преимущества. Например, металлы имеют самые высокие значения относительной плотности, что позволяет повышать эффективность размола благодаря повышенной энергии удара. Цены на металлы находятся в диапазоне от низких до высоких, но загрязнение металлами конечного продукта может составлять проблему. Стеклянные материалы имеют преимущества с точки зрения низкой цены и доступности небольших размеров бусин до 0,004 мм. Однако, значения относительной плотности для стеклянных материалов ниже в сравнении с другими телами, и для них требуется значительно большее время измельчения. И наконец, керамические материалы являются преимущественными с точки зрения низкого износа и внесения загрязнения, легкости очистки, и высокой твердости.

Сухое Измельчение

В способе сухого измельчения по настоящему раскрытию, абиратерона ацетат и размольную матрицу, в форме кристаллов, порошков, или тому подобного, комбинируют в подходящих пропорциях с разнообразными измельчающими телами в измельчающей камере, которая имеет механическую мешалку, (то есть, с перемешиванием или без него) на заданный период времени с заданной интенсивностью перемешивания. Обычно, измельчающую установку используют для придания движения измельчающим телам путем сообщения перемешивания извне, в результате чего измельчающей камере и ее содержимому сообщается поступательное, вращательное или обратное движения или комбинированное движение, или путем сообщения перемешивания изнутри с помощью вращающегося вала, заканчивающегося лопаткой, пропеллером, импеллером или лопастью, или путем применения комбинации обоих воздействий.

В ходе измельчения, движение, сообщаемое измельчающим телам, может приводить к прикладыванию сил сдвига, а также к разнообразным соударениям или столкновениям, имеющим значительную интенсивность, между измельчающими телами и частицами абиратерона ацетата и размольной матрицы. Характер и интенсивность сил, прикладываемых измельчающими телами абиратерона ацетату и размольной матрице, зависит от широкого ряда технологических параметров, включающих в себя: тип измельчающей установки; интенсивность вырабатываемых сил, кинематические аспекты процесса; размер, плотность, форму, и композицию измельчающих тел; массовое соотношение смеси абиратерона ацетата и размольной матрицы и измельчающих тел; длительность измельчения; физические свойства как абиратерона ацетата, так и размольной матрицы; атмосферу, присутствующую во время активации; и прочее.

Преимущественно, мельница обеспечивает многократное или непрерывное прикладывание механических сил сжатия и напряжения сдвига к абиратерона ацетату и размольной матрице. Подходящие мельницы включают следующее: высокоэнергетические шаровые, песочные, бисерные или шлифовальные мельницы, погружную мельницу, планетарную мельницу, шаровую мельницу вибрационного действия, многоосевой шейкер/смеситель, шаровую мельницу с перемешиванием, горизонтальную мельницу с измельчающей средой небольшого размера, многокольцевую мельницу тонкого измельчения, и тому подобное, включающие измельчающую среду небольшого размера, но не ограничиваются этим. Измельчающая установка также может содержать один или более вращающихся валов.

В форме раскрытия, сухое измельчение выполняют в шаровой мельнице. На протяжении оставшейся части описания изобретения будет указываться сухое измельчение, выполняемое с помощью шаровой мельницы. Примерами такого типа мельницы являются мельницы тонкого помола, мельницы с качающимся корпусом, башенные мельницы, планетарные мельницы, вибрационные мельницы и шаровые мельницы гравитационного типа. Будет ясно, что сухое измельчение в соответствии со способом раскрытия также может быть достигнуто с применением любого подходящего средства помимо измельчения в шаровой мельнице. Например, сухое измельчение также может быть достигнуто с использованием струйных мельниц, стержневых мельниц, валковых мельниц или дробильных мельниц.

В некоторых случаях, размер частиц абиратерона ацетата до сухого измельчения в соответствии со способами, описываемыми в данном документе, составляет менее приблизительно 1000 мкм, что определяют с применением ситового анализа. Если размер частиц абиратерона ацетата составляет более приблизительно 1000 мкм, тогда предпочтительно, что частицы основы абиратерона ацетата уменьшают до размера менее 1000 мкм с использованием другого стандартного способа измельчения перед сухим измельчением согласно способам, описываемым в данном документе.

Агломераты абиратерона ацетата после обработки

Агломераты, содержащие частицы абиратерона ацетата, имеющие размер в пределах диапазонов, точно указанных в данном документе, как следует понимать, попадают в рамки объема настоящего раскрытия, вне зависимости от того, выходит ли размер агломератов за пределы диапазонов, точно указанных выше.

Время обработки

В некоторых вариантах осуществления, абиратерона ацетат и размольную матрицу подвергают сухому измельчению в течение самого непродолжительного периода времени, необходимого для минимизирования любого возможного загрязнения от мельницы с измельчающей средой и/или от разнообразных измельчающих тел. Такая продолжительность сильно варьируется, в зависимости от абиратерона ацетата и размольной матрицы, и может колебаться в пределах от 1 минуты до нескольких часов.

Подходящие скорости перемешивания и общую продолжительность измельчения корректируют применительно к типу и размеру измельчающей установки, а также применительно к измельчающей среде, массовому соотношению смеси абиратерона ацетата и размольной матрицы и совокупности измельчающих тел, химическим и физическим свойствам абиратерона ацетата и размольной матрицы, и другим параметрам, которые могут быть оптимизированы эмпирически.

В некоторых вариантах осуществления, размольная матрица (материалы, измельчаемые вместе с абиратерона ацетатом) не отделяется от абиратерона ацетата, а сохраняется с абиратерона ацетатом в конечном продукте. В некоторых вариантах осуществления, размольная матрица считается признанной полностью безвредной (GRAS) для фармацевтических продуктов.

В альтернативном аспекте, размольную матрицу отделяют от абиратерона ацетата. В одном аспекте, где размольная матрица измельчается не полностью, неизмельченную размольную матрицу отделяют от абиратерона ацетата. В дополнительном аспекте, по меньшей мере, часть измельченной размольной матрицы отделяют от абиратерона ацетата.

Любая часть размольной матрицы может быть удалена, включая 10%, 25%, 50%, 75%, или практически всю размольную матрицу, но не ограничиваясь этим.

В некоторых вариантах осуществления раскрытия, значительная часть измельченной размольной матрицы может содержать частицы аналогичного размера и/или меньшего размера, чем частицы, содержащие абиратерона ацетат. В том случае, когда часть измельченной размольной матрицы, которая подлежит отделению от частиц, содержащих абиратерона ацетат, включает в себя частицы аналогичного размера и/или меньшего размера, чем частицы, содержащие абиратерона ацетат, методы разделения на основе распределения по размеру неприменимы. В этих обстоятельствах, способ по настоящему раскрытию может включать в себя отделение, по меньшей мере, части измельченной размольной матрицы от абиратерона ацетата методами, включающими электростатическое разделение, магнитное разделение, центрифугирование (разделение по плотности), гидродинамическое разделение, и пенную флотацию, но не ограниченными этим. Преимущественно, стадия удаления, по меньшей мере, части измельченной размольной матрицы из абиратерона ацетата может быть осуществлена с помощью такого средства, как селективное растворение, промывание, или сублимация.

Преимущественным аспектом раскрытия будет применение размольной матрицы, которая имеет два или более компонентов, где, по меньшей мере, один компонент является водорастворимым, и, по меньшей мере, один компонент имеет низкую растворимость в воде. В этом случае для удаления матричного компонента, растворимого в воде, может быть использовано промывание, позволяющее вывести его из абиратерона ацетата, диспергированного в оставшихся матричных компонентах.

В высоко преимущественном аспекте раскрытия матрица с низкой растворимостью представляет собой функциональный эксципиент.

Высоко преимущественным аспектом настоящего раскрытия является то, что некоторые размольные матрицы, пригодные для применения в способе раскрытия, также являются фармацевтически приемлемыми и, соответственно, приемлемыми для применения в лекарственном препарате. В том случае, когда способ по настоящему раскрытию не включает в себя полное отделение размольной матрицы от абиратерона ацетата, настоящее раскрытие охватывает способы получения лекарственного препарата, включающего как абиратерона ацетат, так и, по меньшей мере, часть измельченной размольной матрицы, лекарственные препараты, таким образом полученные, и способы лечения животного, включая человека, с применением терапевтически эффективного количества упомянутого абиратерона ацетата в форме упомянутых лекарственных препаратов.

Абиратерона ацетат и композиции

Настоящее раскрытие охватывает фармацевтически приемлемые материалы, получаемые в соответствии со способами по настоящему раскрытию, композиции, включающие такие материалы, в том числе композиции, содержащие такие материалы наряду с размольной матрицей с вспомогательными измельчающими материалами или без таковых, агенты-интенсификаторы помола, где, по меньшей мере, часть размольной матрицы отделяют от размольной матрицы.

Фармацевтически приемлемые материалы в композициях по раскрытию присутствуют в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 99,0% по массе. В некоторых вариантах осуществления, концентрация фармацевтически приемлемых материалов в композициях будет составлять приблизительно 5% - приблизительно 80% по массе, например, приблизительно 10% - приблизительно 50% по массе. Желательно, концентрация будет находиться в диапазоне от приблизительно 10 до 15% по массе, от 15 до 20% по массе, от 20 до 25% по массе, от 25 до 30% по массе, от 30 до 35% по массе, от 35 до 40% по массе, от 40 до 45% по массе, от 45 до 50% по массе, от 50 до 55% по массе, от 55 до 60% по массе, от 60 до 65% по массе, от 65 до 70% по массе, от 70 до 75% по массе или от 75 до 80% по массе для композиции до любого последующего удаления (если желательно) любой части размольной матрицы. В том случае, когда удалена часть размольной матрицы или вся размольная матрица, относительная концентрация фармацевтически приемлемых материалов в композиции может быть значительно выше, в зависимости от количества размольной матрицы, которое удалено. Например, если удалена вся размольная матрица, то концентрация частиц в препарате может достигнуть 100% по массе (с учетом присутствия агентов-интенсификаторов помола).

Лекарственные препараты

Лекарственные препараты по настоящему раскрытию могут включать фармацевтически приемлемый материал, необязательно вместе с размольной матрицей или, по меньшей мере, с частью размольной матрицы, с измельчающими вспомогательными материалами или без таковых, агенты-интенсификаторы помола, скомбинированные с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, а также другие средства, обычно используемые в приготовлении фармацевтически приемлемых комозиций.

Используемый в данном документе "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, диспергирующие среды, покрытия-оболочки, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты, и тому подобное, которые являются физиологически совместимыми. В некоторых вариантах осуществления, носитель подходит для парентерального введения, внутривенного, интраперитонеального, внутримышечного, сублингвального, ингаляционного, трансдермального или перорального введения. Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Применение таких сред и агентов для изготовления лекарственных препаратов хорошо известно в данной области. За исключением тех случаев, когда какие-либо обычно применяемые среды или агент являются несовместимыми с фармацевтически приемлемым материалом, их применение в изготовлении фармацевтической композиции согласно раскрытию предусматривается.

Фармацевтически приемлемые носители согласно раскрытию могут включать одно или более веществ, выбираемых из следующих примеров:

(1) поверхностно-активные вещества и полимеры, включающие полиэтиленгликоль (PEG), поливинилпирролидон (PVP), поливиниловый спирт, кросповидон, сополимер поливинилпирролидон-поливинилакрилат, производные целлюлозы, гидроксипропилметил-целлюлозу, гидроксипропил-целлюлозу, карбоксиметилэтил-целлюлозу, гидроксипропилметил-целлюлозы фталат, полиакрилаты и полиметакрилаты, мочевину, сахара, полиолы, и их полимеры, эмульгаторы, камедь сахара, крахмал, органические кислоты и их соли, винилпирролидон и винилацетат, но не ограниченных этим.

(2) связующие агенты, такие как различные целлюлозы и сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза; и/или

(3) наполнители, такие как моногидрат лактозы, лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза и различные крахмалы; и/или

(4) скользящие вещества, такие как агенты, которые воздействуют на текучесть (сыпучесть) порошка, который подлежит сжатию, включая коллоидальную двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, силикагель; и/или

(5) подсластители, такие как любой природный или искусственный подсластитель, включающий сахарозу, ксилит, натрий-сахарин, цикламат, аспартат, и ацесульфам К; и/или

(6) ароматизирующие агенты; и/или

(7) консерванты, такие как сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, как например, бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные химические соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалконий-хлорид; и/или

(8) буферные растворы; и/или

(9) разбавители, такие как фармацевтически приемлемые инертные наполнители, как например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, дикальциортофосфат, сахариды, и/или смеси любых из вышеприведенных веществ; и/или

(10) смачивающие агенты, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал, и модифицированные крахмалы, и их смеси; и/или

(11) разрыхлители, такие как кроскармеллоза-натрий, сросповидон, натрий-крахмалгликолят, и/или

(12) шипучие агенты, такие как шипучие пары, как например, органическая кислота (например, лимонная, винная, яблочная, фумаровая, адипиновая, янтарная, и альгиновая кислоты) и ангидриды и соли кислот, или карбонат (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат магния, глицин-карбонат натрия, L-лизин-карбонат, и аргинин-карбонат) или бикарбонат (например, бикарбонат натрия или бикарбонат калия); и/или

(13) другие фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Фактические уровни дозировок абиратерона ацетата по раскрытию могут варьироваться в соответствии с природой абиратерона ацетата, а также с возможным повышением эффективности благодаря премуществам обеспечения и введения абиратерона ацетата (например, повышенной растворимости, более быстрого растворения, увеличенной площади поверхности абиратерона ацетата, и прочего). Таким образом, используемое в данном документе, "терапевтически эффективное количество" будет относиться к количеству абиратерона ацетата, необходимому для получения терапевтического ответа у животного. Количества, эффективные в таком применении, будут зависеть от: желаемого терапевтического эффекта; пути введения; активности абиратерона ацетата; желательной длительности лечения; стадии и тяжести заболевания, подлежащего вылечиванию; массы и общего состояния здоровья пациента; и мнения лечащего врача.

Фармакокинетические Свойства Композиций на основе Абиратерона Ацетата

Быстрое Начало Действия

В некоторых вариантах осуществления, композиции на основе абиратерона ацетата по раскрытию быстро всасываются. В одном примере, после введения композиций на основе абиратерона ацетата по раскрытию, содержащих абиратерона ацетат, имеют T_max, составляющую менее приблизительно 2 часов, менее приблизительно 1,75 часов, менее приблизительно 1,5 часов, менее приблизительно 1,25 часов, менее приблизительно 1,0 часа, менее приблизительно 50 минут, менее приблизительно 40 минут, или менее приблизительно 30 минут.

Повышенная Биодоступность

Композиции на основе абиратерона ацетата по раскрытию проявляют повышенную биодоступность (AUC) и требуют меньших доз в сравнении с известными обычно применяемыми композициями, вводимыми в такой же дозе (например, с Zytiga®). Любая лекарственная композиция может давать нежелательные побочные действия. Таким образом, желательны более низкие дозы лекарственных средств, которые могут обеспечить аналогичные или лучшие терапевтические эффекты в сравнении с терапевтическими эффектами, отмечаемыми для больших доз обычно применяемых композиций. Такие более низкие дозы могут быть использованы для композиций по раскрытию, так как большая биодоступность, отмечаемая для композиций в сравнении с обычно применяемыми лекарственными составами, означает, что для получения желаемого терапевтического эффекта требуются меньшие дозы лекарственного средства.

Фармакокинетические Профили Композиций по Раскрытию менее существенно подвержены влиянию состояния: после еды или натощак, Субъекта, принимающего внутрь Композиции

Раскрытие охватывает композиции на основе абиратерона ацетата, где фармакокинетический профиль композиции менее существенно подвержен влиянию состояния: после еды или натощак, субъекта, принимающего внутрь композицию, в сравнении с Zytiga®. Это означает, что имеется менее значительная разница в количестве композиции или в скорости всасывания композиции при введении композиций в состоянии после еды относительно состояния натощак. Таким образом, композиции раскрытия существенно снижают влияние пищи на фармакокинетику композиции в сравнении с Zytiga®.

Любой стандартный фармакокинетический протокол может быть использован для определения профиля концентрации в плазме крови у людей после введения композиции, и, соответственно, для установления, отвечает ли та композиция фармакокинетическим критериям, изложенным в данном документе. Например, может быть проведено рандомизированное перекрестное исследование с однократным введением препарата при рассмотрении группы здоровых взрослых человеческих субъектов. Число субъектов должно быть достаточным для обеспечения надлежащего контролирования вариации (изменения) в статистическом анализе, и обычно составляет приблизительно 10 или более, хотя для некоторых целей может подойти меньшая группа. Каждый субъект получает при пероральном введении в нулевой момент времени однократную дозу (например, 100 мг) испытуемого состава композиции, обычно в момент времени 8 часов утра после ночного голодания. Субъекты продолжают голодать и оставаться в положении стоя в течение приблизительно 4 часов после введения композиции. Пробы крови забирают у каждого субъекта до введения (например, за 15 минут) и через несколько промежутков времени после введения. В данном случае следует взять несколько проб в пределах первого часа, и после этого забирать пробы менее часто. Для иллюстрации, пробы крови могут быть взяты через 15, 30, 45, 60, и 90 минут после введения, затем каждый час, начиная с момента времени через 2 часа - 10 часов после введения. Дополнительные пробы крови также могут быть взяты позднее, например, через 12 и через 24 часа после введения. Если те же самые субъекты должны принимать участие в исследовании второго испытуемого состава, то до введения второго состава должен пройти период времени, по меньшей мере, 7 дней. Из проб крови отделяют плазму с применением центрифугирования, и отделенную плазму анализируют на предмет композиции с помощью валидированных методик высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) или жидкостной хроматомасс-спектрометрии (LCMS). Концентрации композиции в плазме, упоминаемые в данном документе, как предполагается, означают общие концентрации, включающие как свободную, так и связанную композицию.

Любой состав, дающий желательный фармакокинетический профиль, подходит для введения согласно настоящим способам. Приводимые в качестве примера типы составов, дающие такие профили, представляют собой жидкие дисперсии и твердые дозировочные формы композиции. Если жидкая диспергирующая среда является средой, в которой композиция имеет очень низкую растворимость, то частицы присутствуют в форме суспендированных частиц.

Способы/порядок введения лекарственных препаратов, содержащих абиратерона ацетат

Лекарственные препараты по раскрытию могут быть введены животным, включая человека, любым фармацевтически приемлемым способом, как например, перорально, ректально, ингаляционно, интравагинально, местно (порошки, мази или капли), трансдермально, парентерально, внутривенно, интраперитонеально, внутримышечно, сублингвально или в форме буккального или назального спрея.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки, пеллеты, и гранулы. Кроме того, включение любых обычно применяемых эксципиентов, таких как эксципиенты, приведенные ранее, и, как правило, 5-95% биологически активного агента, и, более предпочтительно, в концентрации 10%-75% будет позволять получать фармацевтически приемлемую нетоксичную пероральную композицию.

Однако, если абиратерона ацетат должен быть использован в жидкой суспензии, то частицы, содержащие абиратерона ацетат, могут требовать дополнительной стабилизации сразу после существенного удаления твердого носителя с тем, чтобы надежно обеспечить исключение, или, по меньшей мере, минимизирование образования агломератов частиц.

Пример 1. Получение абиратерона ацетата в форме тонкодисперсных частиц

Лекарственное вещество абиратерона ацетат получают из компании Hangzhao Dayangchem Co., Ltd.; Hangzhao City, P.R. China. Смесь (3,0 г) абиратерона ацетата (10% масса/масса), моногидрата лактозы (89%; DMV Fonterra), и натрий-лаурилсульфата (1%; Sigma-Aldrich) измельчают в вибрационной мельнице Spex с измельчающими телами в течение 10 минут, что в результате дает 2,7 грамм абиратерона ацетата в форме наночастиц. Распределения частиц по размеру для неизмельченного абиратерона ацетата и для абиратерона ацетата в форме наночастиц определяют методами светорассеяния (Malvern Mastersizer 2000); средний размер частиц для неизмельченного материала составляет приблизительно 40 мкм (статистика по объему; D₁₀=16 мкм, D₅₀=37 мкм; D₉₀=70 мкм), тогда как средний размер частиц лекарственного средства абиратерона ацетата в форме наночастиц составляет приблизительно 1000 нм (D₁₀=75 нм; D₅₀=177 нм; D₉₀=2,5 мкм). Результаты отражены графически на Фигуре 1.

Приме 2: Сравнительные Исследования Растворения

Приблизительно 250 мг состава на основе абиратерона ацетата в форме наночастиц, получаемого так, как показано в Примере 1 (что соответствует 25 мг активного ингредиента) загружают вручную в твердые желатиновые капсулы размером 1. Также, 250 мг неизмельченного абиратерона ацетата вручную загружают в аналогичные капсулы. Профили растворения измеряют трижды с помощью прибора для измерения растворения Varian VK7025, оборудованного (6) 1000-миллилитровыми сосудами, где детектирование осуществляют на спектрофотометре Varian UV-Vis на 270 нм. Каждый сосуд вмещает 900 мл среды для растворения, составляющей 10 ммоль фосфатного буферного раствора с рН 6, где добавлен 0,1% додецилсульфата натрия (SDS). Эксперименты проводят при 37°С. Твердые желатиновые капсулы снабжают изнутри спиральными утяжелителями перед тем, как начинать эксперименты по растворению.

Результаты показывают, что в рассматриваемых условиях, только приблизительно 10% неизмельченного абиратерона ацетата (25 мг) растворяется через один час, тогда как растворение 100% абиратерона ацетата в форме наночастиц (25 мг) происходит в педелах приблизительно 10 минут (Фигура 2).

Пример 3: Получение абиратерона ацетата в форме тонкодисперсных частиц

Абиратерона ацетат получают из компании Chongquing Pharmaceutical Research Institute (China). Моногидрат лактозы NF получают в компании Meggle Pharma (CapsuLac^® 60). Натрий-лаурилсульфат NF получают в компании Cognis (Texapon^® K12 P PH). Для приготовления абиратерона ацетата в форме наночастиц используют мельницу-смеситель SPEX Sample Prep 5100 (Metuchen, NY) с 2,5-миллилитровым стаканом для помола из нержавеющей стали и с двумя ¼''-дюймовыми помольными шарами из нержавеющей стали. В каждом эксперименте, добавляют 100 мг предварительно смешанного порошка, стакан для помола закрывают крышкой, и мельницу-смеситель включают на 20 минут. Измельченный порошок, используемый для анализа размера частиц, состоит из абиратерона ацетата (30 мг), моногидрата лактозы (68,5 мг) и натрий-лаурилсльфата (1,5 мг). Измельченный порошок, используемый для изучения растворения, состоит из абиратерона ацетата (20 мг), моногидрата лактозы (78,5 мг) и натрий-лаурилсльфата (1,5 мг). Для того, чтобы иметь достаточное количество материала для проведения испытания на растворимость, объединяют измельченный порошок из нескольких экспериментов.

Пример 4: Анализ размера частиц для измельченного и неизмельченного абиратерона ацетата

Образцы измельченного порошка из Примера 3 анализируют путем добавления 26 мг измельченного материала (6 мг абиратерона ацетата) к 5 мл 0,1%-ного (масса/масса) водного раствора поливинилпирролидона (PVP; BASF Kollidon^® 30), затем путем диспергирования ультразвуком с помощью отдельно установленного ультразвукового рупора (Branson Digital Sonifier^®) в течение 5 секунд с 20%-ной амплитудой с последующей 15-секундной паузой. Такой цикл продолжают выполнять до тех пор, пока общая длительность воздействия ультразвука не достигнет одной минуты. Эту суспензию затем добавляют по каплям в кювету для образца анализатора размера частиц Malvern Mastersizer 3000 (насосный блок Malvern Hydro MV), вмещающую 125 мл 0,1%-ного раствора PVP. Затем перед тем, как проводить измерения, образец оставляют перемешиваться в течение 5 минут. Данные конечных измерений представлены в Таблице 1 и отображены графически на Фигуре 3.

Для сравнения, также определяют распределение частиц по размеру для неизмельченного абиратерона ацетата (сырое лекарственное вещество). Условия проведения измерений сходны с описываемыми выше за исключением того, что неизмельченный абиратерона ацетат добавляют непосредственно в насосный блок Malvern Hydro MV, вмещающий 130 мл 0,1%-ного раствора PVP. 26 мг неизмельченного абиратерона ацетата приходится добавлять непосредственно в насосный блок Malvern для того, чтобы получать значения степени затемнения, аналогичные значениям степени затемнения для измельченного материала. Затем абиратерона ацетат подвергают воздействию в ультразвуковой ванне со 100%-ной амплитудой в течение 1 минуты. Затем прежде, чем проводить измерения, образец оставляют перемешиваться в течение 5 минут. Данные этих измерений представлены в Таблице 1 и отображены графически на Фигуре 3. Результаты показывают, что измельченный материал абиратерона ацетата содержит лекарственное вещество в форме тонкодисперсных частиц, и, что размер частиц лекарственного средства в измельченном материале абиратерона ацетата значительно меньше (более, чем в 10 раз), чем в случае неизмельченного материала. Абиратерона ацетат в форме тонкодисперсных частиц в неизмельченном образце лекарственного средства не обнаружен.

Установочные параметры настройки прибора Malvern Mastersizer 3000:

Оптические свойства для абиратерона ацетата:	Показатель преломления: 1,583
	Поглощение: 0,01
Оптические свойства для диспергирующего агента:	Показатель преломления: 1,33
Продолжительность измерения образца:	10 секунд
Продолжительность измерения фона:	10 секунд
Число циклов измерения:	3 (Представленные результаты означают среднее значение)
Задержка между циклами:	0
Установочный параметр для мешалки:	2000 оборотов в минуту (rpm)

Таблица 1 Сравнительные данные по распределению частиц по размеру для измельченного и неизмельченного абиратерона ацетата (статистика по объему)
	D10 (мкм)	D50 (мкм)	D90 (мкм)	D4,3 (мкм)
Измельченный препарат	0,0858	0,215	0,657	0,490
Неизмельченный препарат	8,18	21,8	47,3	28,1

Пример 5: Растворение порошковых смесей на основе измельченного и неизмельченного абиратерона ацетата

Характер протекания растворения порошковой смеси на основе измельченного абиратерона ацетата, приготовленной в Примере 3, определяют с помощью автоматизированного прибора для проведения тестов растворения, оснащенного спектрометром в УФ- и видимой области, Thermo Fisher Scientific (Модель № EV0300 PC). Среда для растворения представляет собой 0,01 N-ный раствор HCl (pH=2). Сосуды для растворения USP (американской фармакопеи) заполняют средой объемом 1000 мл и приводят до 37°С. Установочные параметры соответствуют прибору II типа USP, имеющему скорость вращения мешалки 100 rpm. Два встроенных фильтра с размерами пор 0,7 мкм и 2,7 мкм применяют при последовательном расположении. Поглощение измеряют на длине волны λ=236 нм. Исследования растворения проводят путем добавления аналогичных образцов порошковых смесей на основе измельченного и неизмельченного абиратерона ацетата непосредственно в среды для растворения. Неизмельченная порошковая смесь идентична по композиции измельченной порошковой смеси, но не подвергнута переработке в мельнице. Для измельченных и неизмельченных образцов используют дозу абиратерона ацетата 100 мг, которая соответствует общей массе порошка 500,0 мг. В случае исследований растворения порошков, измерения занимают 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 110 и 120 минут. Результаты по растворению наносят на график в виде процента растворенного абиратерона ацетата. Результаты сравнительного исследования представлены в Таблице 2 и проиллюстрированы графически на Фигуре 4. Результаты показывают, что измельченный абиратерона ацетат в форме наночастиц растворяется более быстро и в большей процентной доле, чем неизмельченный материал.

Таблица 2 Сравнительные скорости растворения измельченного абиратерона ацетата в форме тонкодисперсных частиц и неизмельченного абиратерона ацетата (n=2)
Время (мин)	Измельченный абиратерона ацетат (%)	Неизмельченный абиратерона ацетат (%)
Средний % растворенного вещества	Стандартное отклонение	Средний % растворенного вещества	Стандартное отклонение
0	0,0	0,0	0,0	0,0
2	8,0	0,0	3,8	0,3
4	11,9	0,7	6,2	0,5
6	14,3	1,0	7,7	0,6
8	16,1	0,9	9,2	0,6
10	17,6	1,1	9,9	0,0
15	19,9	0,7	12,3	1,0
20	21,5	0,5	13,3	0,6
25	22,8	0,3	14,7	0,9
30	23,8	0,2	15,8	0,8
35	24,6	0,1	16,7	0,7
40	25,2	0,2	17,3	0,4
45	25,7	0,3	18,0	0,3
50	26,2	0,4	18,6	0,2
55	26,6	0,6	19,2	0,1
60	26,9	0,7	19,5	0,1
70	27,6	0,8	20,3	0,2
80	28,0	0,9	21,0	0,2
90	28,4	1,0	21,4	0,3
100	28,7	1,0	21,8	0,3
110	29,0	1,1	22,2	0,3

120

29,3

1,2

22,5

0,3

Пример 6: Стабильность Порошковых Смесей на основе абиратерона ацетата

В том случае, когда частицы абиратерона ацетата, имеющие размер в диаметре более нескольких микрометров, подвергают сухому измельчению с моногидратом лактозы и натрий-лаурилсульфатом, затем испытывают на наличие примесей, обнаруживают 0,4-0,6% совокупных примесей (% AUC). В том случае, когда измельченный промежуточный продукт лекарственного препарата (DPI) дополнительно перерабатывают с получением таблеток, обнаружено, что уровень примесей является выше, приблизительно 0,5-1,1%. Испытание на стабильность показывает, что уровень примесей растет при 25°С/60%RH (относительная влажность) и при 40°С/75%RH, но не растет при 2-8°С. Кроме того, рост примесей в таблетках происходит быстрее, чем рост примесей в измельченном DPI. Фигура 5А (ромбы, 5°С; треугольники, 25°С/60% RH; и крестики, 40°С/75% RH) и Фигура 5B (ромбы, 5°С; квадраты, 25°С/60% RH; и треугольники, 40°С/75% RH) предоставляют общую картину изменения уровней примесей во многих измельченных DPI и таблетках, соответственно, в ходе испытания с ускоренным исследованием стабильности. Таблетки, упакованные при продувке азотом и сохраняемые в холодном месте, имеют допустимо низкий уровень примесей, но желательно иметь состав, который может храниться в условиях окружающей среды.

Наблюдаемое увеличение примесей сравнивают с изменением примесей в Zytiga®, и обнаруживают, что увеличение примесей, отмечаемое для DPI и таблеток, содержащих абиратерона ацетат в форме тонкодисперсного порошка, является большим, чем увеличение примесей, наблюдаемое для Zytiga®.

Более высокий уровень примесей в таблетках, содержащих абиратерона ацетат в форме тонкодисперсных частиц, в сравнении с Zytiga®, может быть обусловлен рядом источников, включая большую площадь поверхности для API (активный фармацевтический ингредиент), более высокую долю эксципиентов, и различие эксципиентов, но не ограничиваясь этим.

В рамках проведения анализа роста примесей, изучают ударное воздействие на уровень примесей различных эксципиентов, полезных для приготовления таблеток, путем смешения DPI с различными эксципиентами и нагревания в течение 4 часов при 80°С. Микрокристаллическая целлюлоза (MCC), натрий-лаурилсульфат (SLS), кроскармеллоза-натрий (CCS), натрий-стерилфумарат (SSF), стеарат магния и гидрированное растительное масло, как обнаружено, соотносятся с более низким уровнем роста примесей, чем крахмал прежелатинизированный, лиофилизированная лактоза, полоксамер 188, кросповидон, натрий-крахмалгликолят. Однако, смесь MCC, SLS, CCS и SSF, как оказалось, имеет более негативное влияние на стабильность, чем можно было бы предположить на основании индивидуального ударного воздействия компонентов.

Дополнительные исследования показывают, что наблюдаемые примеси, по-видимому, являются продуктами разложения абиратерона ацетата. Анализ для API до снижения размера показывает по существу отсутствие разложения через 4 часа при 80°С, и минимальный рост примесей при смешении неизмельченного API с эксципиентами и нагревании. Проводят дополнительные исследования и приходят к выводу, что разложение происходит не просто в результате взаимодействия с эксципиентами или измельчения как такового, а благодаря комбинированному эффекту.

Пример 7: Измельчение с Антиоксидантом или Связывающим Агентом

Сухое измельчение абиратерона ацетата выполняют в присутствии моногидрата лактозы и натрий-лаурилсульфата и различных антиоксидантов и/или связывающих агентов. Так, в одном исследовании состав для сухого измельчения также включает комбинацию аскорбиновой кислоты и фумаровой кислоты или комбинацию бутилированного гидроксианизола (BHA) и бутилированного гидрокситолуола (BHT). Такое исследование позволяет получить Состав DPI с Аскорбиновой/Фумаровой кислотами и Состав DPI с BHA/BHT, которые показаны в Таблице 3. Оба Состава DPI содержат абиратерона ацетат, имеющий значение [D90] меньше 1000 нм, и, таким образом, содержат абиратерона ацетат в форме тонкодисперсных частиц.

Таблица 3 Состав DPI, Содержащий Антиоксидант или Связывающий Агент
Ингредиент	Функция	Состав DPI с Аскорбиновой/ Фумаровой кислотами % (масса/масса)	Состав DPI с BHA/BHT % (масса/масса)
Абиратерона ацетат	Активное вещество	30,00	30,00
Моногидрат лактозы	Размольный материал	67,35	67,65
Натрий-лаурилсульфат	Агент-интенсификатор помола	2,25	2,25
Аскорбиновая кислота	Антиоксидант	0,20
Фумаровая кислота	Связывающий агент	0,20
Бутилированный гидроксианизол (BHA)	Антиоксидант		0,05
бутилированный гидрокситолуол (BHT)	Антиоксидант		0,05
В целом:		100,00	100,00

Стабильность двух Составов DPI, указанных в Таблице 3, испытывают в условиях ускоренного исследования (4 часа при 80°С). Для Состава DPI с Аскорбиновой/Фумаровой кислотами, общий уровень примесей растет с 0,23 до лишь 0,80. Для Состава DPI с BHA/BHT, общий уровень примесей не растет (0,38 и до и после 4 часов при 80°С). В противоположность тому, Состав DPI, в котором абиратерона ацетат подвергают сухому измельчению только с моногидратом лактозы и натрий-лаурилсульфатом (без антиоксиданта и связывающего агента), уровень примесей растет от 1,63 в исходный момент до 3,86 через 4 часа при 80°С.

Два различных Состава DPI используют для изготовления двух различных соответственных Составов для таблеток, которые подробно отражены в Таблице 4, путем добавления указанных эксципиентов в Состав DPI, сухого гранулирования и таблетирования.

Таблица 4 Таблетка на основе DPI, содержащая Антиоксидант или Связывающий Агент
		Состав таблетки с Аскорбиновой/ Фумаровой кислотами	Состав таблетки с BHA/BHT
	Функция	% (масса/масса)	% (масса/масса)
Состав DPI c Аскорбиновой/Фумаровой кислотами (абиратерона ацетат, моногидрат лактозы, SLS, аскорбиновая кислота, фумаровая кислота)		47,62
Состав DPI с BHA/BHT (абиратерона ацетат, моногидрат лактозы, SLS, BHA, BHT)			47,62
Микрокристаллическая целлюлоза	Разбавитель, разрыхлитель, вспомогательный уплотняющий агент	44,53	44,53
Натрий-лаурилсульфат	Смачивающий агент	0,35	0,35
Кроскармеллоза-натрий	Разрыхлитель	7,0	7,0

Натрий-стеарилфумарат	Скользящее вещество	0,5	0,5
В целом:		100	100

Стабильность двух Составов в форме таблеток испытывают в условиях ускоренного исследования (4 часа при 80°С). В случае Состава в форме таблетки с Аскорбиновой/Фумаровой кислотами общий уровень примесей растет от 0,31 до только 0,38. В случае Состава в форме таблетки с BHA/BHT общий уровень примесей растет от 0,41 до только 0,44. Это демонстрирует то, что добавление антиоксидантов и/или связывающего агента в ходе измельчения может резко улучшить стабильность.

Скорость растворения абиратерона ацетата, находящегося в Составе Таблетки с Аскорбиновой/Фумаровой кислотами и в Составе Таблетки с BHA/BHT, оценивают с помощью прибора II типа USP при скорости вращения мешалки 75 rpm (900 мл фосфатного буферного раствора с рН 4,5 (0,1%-ного раствора SLS)). Также испытывают аналогичный состав, в котором не присутствует ни комбинация BHT/BHA, ни комбинация фумаровая кислота/аскорбиновая кислота во время измельчения (Состав Таблетки 3). Как показано на Фигуре 6 (треугольники, Состав Таблетки 3; квадраты, Состав Таблетки с BHA/BHT; ромбы, Состав Таблетки с аскорбиновой/фумаровой кислотами), для всех трех типов таблеток, 80%-90% абиратерона ацетата растворяется в пределах 10 минут.

Для проведения сравнения скорости растворения с обычно применяемым составом абиратерона ацетата, 250-миллиграммовую таблетку Zytiga, обрезанную до эквивалентной массы 100 мг, испытывают в описываемых выше условиях растворения, параллельно с Составом Таблетки без антиоксидантов и связывающего агента. Как можно увидеть на Фигуре 7 (ромбы, 100-миллиграммовый фрагмент таблетки Zytiga; квадраты, Состав Таблетки 3), Состав Таблетки без антиоксидантов и связывающего агента, содержащий абиратерона ацетат в форме тонкодисперсных частиц, растворяется намного более быстро, чем 100-миллиграммовая часть таблетки Zytiga.

1. Способ получения композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, где способ включает в себя:

сухое измельчение композиции, содержащей абиратерона ацетат; измельчаемый размольный материал; один или более агентов-интенсификаторов помола, выбранных из коллоидного диоксида кремния, поверхностно-активного вещества, полимера, стеариновой кислоты и их производных; один или два из антиоксидантов, выбранных из аскорбиновой кислоты, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола; и связывающий агент, выбранный из фумаровой кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты, в мельнице, содержащей множество измельчающих тел, в течение периода времени, достаточного для получения композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата,

где размер частиц размольной матрицы и размер частиц абиратерона ацетата уменьшается в ходе сухого измельчения и,

где [D₉₀], определенный на основании объема частиц абиратерона ацетата в композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, превышает 100 нм и менее 1000 нм.

2. Способ по п.1, где [D₉₀] абиратерона ацетата в композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, имеет значение более 100 нм и менее одной из величин: 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм и 200 нм.

3. Способ по п.1 или 2, где измельчение происходит в присутствии обоих антиоксиданта и связывающего агента.

4. Способ по п.1, 2 или 3, где [D₅₀], определенный на основании объема частиц наночастиц абиратерона ацетата в композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, имеет значение менее 600 нм, менее 500 нм, менее 400 нм, менее 300 нм и/или, где [D_4,3] наночастиц абиратерона ацетата в композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, более 100 нм и менее чем одно из: 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм и 300 нм.

5. Способ получения твердой пероральной композиции, включающий получение композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, согласно способу по пп.1, 2, 3 или 4, комбинирование композиции, содержащей наночастицы абиратерона ацетата, с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, разрыхлителями, скользящими веществами, регуляторами сыпучести или диспергирующими веществами, где скорость растворения абиратерона ацетата, содержащегося в твердой пероральной композиции, является такой, что в ходе испытания образца, содержащего 100 мг абиратерона ацетата, в 900 мл фосфатного буферного раствора с рН 4,5, содержащего 0,1%-ный раствор натрий-лаурилсульфата (SLS), с помощью прибора II типа USP при скорости вращения мешалки 75 rpm, по меньшей мере, 80% абиратерона ацетата растворяется за 15 минут или менее, либо за 10 минут или менее.

6. Твердая пероральная фармацевтическая композиция, содержащая абиратерона ацетат; измельчаемый размольный материал; агент-интенсификатор помола, выбранный из коллоидного диоксида кремния, поверхностно-активного вещества, полимера, стеариновой кислоты и их производных; один или два из антиоксидантов, выбранных из аскорбиновой кислоты, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола; и связывающий агент, выбранный из фумаровой кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты, где [D₉₀], определенный на основании объема частиц абиратерона ацетата в композиции, имеет значение более 100 нм и менее одной из величин: 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм и 200 нм.

7. Твердая пероральная фармацевтическая композиция по п.6, где [D₅₀] частиц абиратерона ацетата имеет значение более 100 нм и менее 700 нм, менее 600 нм, менее 500 нм, или менее 400 нм и/или, где [D_4,3] абаратерона ацетата в композиции превышает 100 нм и менее одного из: 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм и 300 нм.

8. Твердая пероральная композиция по п.6 или 7, где скорость растворения абиратерона ацетата, содержащегося в композиции, является такой, что в ходе испытания образца, содержащего 100 мг абиратерона ацетата, в 900 мл фосфатного буферного раствора с рН 4,5, содержащего 0,1%-ный раствор натрий-лаурилсульфата (SLS), с помощью прибора II типа USP при скорости вращения мешалки 75 rpm, по меньшей мере, 80% абиратерона ацетата растворяется за 15 минут или менее, либо за 10 минут или менее.

9. Способ лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающий в себя введение суточной дозы, содержащей 200-500 мг абиратерона ацетата; измельчаемый размольный материал; агент-интенсификатор помола, выбранный из коллоидного диоксида кремния, поверхностно-активного вещества, полимера, стеариновой кислоты и их производных; один или два из антиоксидантов, выбранных из аскорбиновой кислоты, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола; и связывающий агент, выбранный из фумаровой кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты, где абиратерона ацетат имеет значение [D₉₀], определенное на основании объема частиц, более 100 нм и менее одной из величин: 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм и 200 нм.

10. Способ лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы, включающий в себя введение суточной дозы 250-500 мг абиратерона ацетата в виде твердой пероральной композиции по любому из пп.6-8.

11. Способ по любому из пп.9 или 10, где способ дополнительно включает в себя введение глюкокортикоида, выбранного из преднизона, преднизолона или метилпреднизолона.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая абиратерона ацетат; измельчаемый размольный материал; агент-интенсификатор помола, выбранный из коллоидного диоксида кремния, поверхностно-активного вещества, полимера, стеариновой кислоты и их производных; один или два из антиоксидантов, выбранных из аскорбиновой кислоты, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола; и связывающий агент, выбранный из фумаровой кислоты, винной кислоты и лимонной кислоты, где [D₉₀], определенный на основании объема частиц абиратерона ацетата в композиции, имеет значение более 100 нм и менее одной из величин: 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм и 200 нм.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где [D₅₀] частиц абиратерона ацетата имеет значение более 100 нм и менее 700 нм, менее 600 нм, менее 500 нм, или менее 400 нм и/или, где [D_4,3] абаратерона ацетата в композиции более 100 нм и менее, чем одно из: 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм и 300 нм.